معلومة

21.4: التخليق الحيوي للكوليسترول والمنشطات والأيزوبرينويدات - علم الأحياء

21.4: التخليق الحيوي للكوليسترول والمنشطات والأيزوبرينويدات - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

21.4: التخليق الحيوي للكوليسترول والستيرويدات والأيزوبرينويدات

تعديل مسار Isoprenoid / Cholesterol Biosynthetic أثناء التمايز العصبي في المختبر

المراسلة مع: فالنتينا بالوتيني ، قسم العلوم ، قسم العلوم الطبية الحيوية والتكنولوجيا ، جامعة روما تري ، فيالي ماركوني ، 446 ، 00146 ، روما ، إيطاليا. البريد الإلكتروني: [email protected]

قسم العلوم والطب الحيوي وعلوم التكنولوجيا ، جامعة روما تري ، فيالي ماركوني ، 446 ، 00146 ، روما ، إيطاليا

قسم العلوم البيولوجية ، جامعة ميلانو ، فيا جيوفاني سيلوريا ، 26 ، 20133 ، ميلانو ، إيطاليا

قسم العلوم والطب الحيوي وعلوم التكنولوجيا ، جامعة روما تري ، فيالي ماركوني ، 446 ، 00146 ، روما ، إيطاليا

قسم العلوم والطب الحيوي وعلوم التكنولوجيا ، جامعة روما تري ، فيالي ماركوني ، 446 ، 00146 ، روما ، إيطاليا

معهد علوم الأعصاب الخلوية والتكاملية (INCI) CNRS UPR 3212 ، جامعة ستراسبورغ ، 5 شارع بليز باسكال ، 67084 ، ستراسبورغ ، فرنسا

قسم العلوم والطب الحيوي وعلوم التكنولوجيا ، جامعة روما تري ، فيالي ماركوني ، 446 ، 00146 ، روما ، إيطاليا

المراسلة مع: فالنتينا بالوتيني ، قسم العلوم ، قسم العلوم الطبية الحيوية والتكنولوجيا ، جامعة روما تري ، فيالي ماركوني ، 446 ، 00146 ، روما ، إيطاليا. البريد الإلكتروني: [email protected]

نبذة مختصرة

أثناء التمايز ، تكتسب الخلايا العصبية شكلها النموذجي وخصائصها الوظيفية. في الوقت الحاضر ، من غير الواضح ما إذا كانت هذه الخطوة التنموية المهمة تتضمن تغييرات أيضية. هنا ، درسنا مساهمة مسار الميفالونات (MVA) في تمايز الخلايا العصبية باستخدام خط خلية الورم الأرومي العصبي للماوس N1E-115 كنموذج تجريبي. تظهر نتائجنا أنه أثناء التمايز ، ينخفض ​​نشاط 3-hydroxy 3-methylglutaryl Coenzyme A reductase (HMGR) ، وهو إنزيم رئيسي لمسار MVA ، ومستوى مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLr) ، في حين أن مستوى LDLr المرتبط البروتين -1 (LRP1) وتضخم مستقبلات Scavanger Receptor B1 (SRB-1). تثبيط دوائي لـ HMGR بواسطة سيمفاستاتين تسريع تمايز الخلايا العصبية عن طريق تعديل بروتينات الجيرانلات. بشكل جماعي ، تشير بياناتنا إلى أنه أثناء التمايز العصبي ، ينخفض ​​نشاط مسار MVA ونفترض أن أي تدخل في هذه العملية يؤثر على مورفولوجيا الخلايا العصبية ووظيفتها. لذلك ، يظهر مسار MVA كهدف دوائي جذاب لتعديل الأعراض العصبية والتمثيل الغذائي لأمراض الأعصاب التنموية. J. الخلية. بيوتشيم. 117: 2036-2044 ، 2016. © 2016 Wiley Periodicals، Inc.


الاعتماد الأيضي على الأيزوبرينويدات المضيفة في العامل الممرض داخل الخلايا الملزم Rickettsia parkeri يكمن وراء الحساسية لفئة Statin من العلاجات التي يستهدفها المضيف

البكتيريا سالبة الجرام بالترتيب ريكتسياليس لديها متطلبات نمو داخل الخلايا إلزامية ، وبعض الأنواع تسبب أمراضًا للإنسان مثل التيفوس والحمى المرقطة. طورت البكتيريا اعتمادًا على العناصر الغذائية الأساسية والمستقلبات من الخلية المضيفة نتيجة لتقليل الجينوم على نطاق واسع. ومع ذلك ، لا يزال من غير المعروف إلى حد كبير العناصر الغذائية التي يكتسبونها وما إذا كان يمكن استغلال اعتمادهم الأيضي علاجيًا. هنا ، نصف إعادة التوصيلات الوراثية لمسارات التخليق الحيوي البكتيرية في ريكتسياليس التي نتجت عن تطور الجينوم الاختزالي. علاوة على ذلك ، قمنا بالتحقق مما إذا كانت مجموعة الحمى المبقعة ريكتسيا محيط ريكتسيا باركري يقوم بكسح سلائف isoprenoid مباشرة من المضيف. باستخدام مقياس الطيف الكتلي المستهدف ، وجدنا أن العدوى تسببت في انخفاض في منتجات الأيزوبرينويد المضيفة والزيادات المصاحبة في نواتج الأيزوبرينويد البكتيرية. بالإضافة إلى ذلك ، أبلغنا أن علاج الخلايا المصابة بالستاتينات ، التي تثبط تخليق الأيزوبرينويد للمضيف ، يحظر نمو البكتيريا. لقد أظهرنا أن تثبيط النمو يرتبط بالتغيرات في حجم وشكل البكتيريا التي تحاكي تلك التي تسببها المضادات الحيوية التي تثبط التخليق الحيوي للببتيدوغليكان ، مما يشير إلى أن الستاتينات تؤدي إلى تثبيط تخليق جدار الخلية. إجمالاً ، تصف نتائجنا كعب أخيل محتمل من مسببات الأمراض داخل الخلايا التي يمكن استغلالها مع العلاجات التي تستهدف المضيف والتي تتداخل مع المسارات الأيضية المطلوبة لنمو البكتيريا.أهمية مُسببات الأمراض داخل الخلايا المُلزمة ، والتي تشمل فيروسات بالإضافة إلى بعض البكتيريا وحقيقيات النوى ، هي مجموعة فرعية من الميكروبات المعدية التي تعتمد في التمثيل الغذائي على الخلية المضيفة المصابة وغير قادرة على النمو خارجها لأنها فقدت أو تفتقر إلى مسارات التخليق الحيوي الأساسية. في هذه الدراسة ، نصف الاعتماد الأيضي لمسببات الأمراض البكتيرية ريكتسيا باركري على جزيئات isoprenoid المضيف التي تستخدم في التخليق الحيوي للمنتجات النهائية ، بما في ذلك الكوليسترول وهرمونات الستيرويد والهيم. تصنع البكتيريا منتجات من الأيزوبرينويدات ، مثل مادة حاملة للدهون الأساسية لصنع جدار الخلية البكتيرية. لقد أظهرنا أن الاعتماد الأيضي البكتيري يمكن أن يمثل كعب أخيل محتمل وأن تثبيط تخليق الأيزوبرينويد للمضيف مع فئة أدوية الستاتين المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء يثبط نمو البكتيريا عن طريق التدخل في سلامة جدار الخلية. يدعم هذا العمل إمكانية علاج العدوى عن طريق إلزام مسببات الأمراض داخل الخلايا من خلال تثبيط مسارات التخليق الحيوي للمضيف المعرضة للتطفل.

الكلمات الدالة: الريكتسيا isoprenoids التطفل الأيضي.

حقوق النشر © 2019 Ahyong et al.

الأرقام

مسارات MEV و MEP المعممة ...

مسارات MEV و MEP المعممة التي تؤدي إلى منتجات isoprenoid النهائية. الأسهم الخضراء ...

تطور الجينوم في ريكيتسياليس ...

تطور الجينوم في ريكتسياليس مسار isoprenoid. (أ) تخطيطي cladogram للترتيب ...

مطياف الكتلة المستهدفة للبكتيريا ...

مطياف الكتلة المستهدفة للأيزوبرينويدات البكتيرية والمضيف. يظهر رسم بياني لـ ...

التثبيط الكيميائي وإنقاذ ...

تثبيط كيميائي وإنقاذ لنمو R. parkeri. (أ) رسم بياني لـ R. parkeri ...

قياسات شكل وحجم ...

قياسات الشكل والحجم لبكتيريا R. parkeri تحت ضغط من أدوية مختلفة ...


مقدمة

الستاتينات هي مثبطات تنافسية لأنزيم 3-هيدروكسي -3 ميثيل جلوتاريل (HMG CoA) اختزال (HMGCR) ، وهو إنزيم يحد من المعدل في مسار الميفالونات (Goldstein and Brown ، 1990). تم وصف العقاقير المخفضة للكوليسترول على نطاق واسع بأنها عوامل نقص الكولسترول ، وقد ثبت أنها تمنع تكاثر الخلايا وتحفز موت الخلايا المبرمج في الدراسات قبل السريرية (Clendening and Penn ، 2012). تشير البيانات السريرية إلى وجود ارتباط عكسي بين استخدام الستاتين ومخاطر الإصابة ببعض أنواع السرطان وليس كلها. إن السمية التي تحد من جرعات الستاتينات التي تُعزى إلى التنظيم التعويضي الناجم عن الستاتين من HMGCR والتثبيط العشوائي لـ HMGCR في الخلايا الطبيعية والورمية تفرض قيودًا على تطبيق الستاتينات في السرطان وتدعو إلى اتباع نهج جديدة في الحد من آثارها الجانبية.

في هذه المراجعة ، قمنا أولاً بتلخيص دور مسار الميفالونات في تكاثر الخلايا والسرطان من خلال تسليط الضوء على العلاقات المتشابكة بين مسار الميفالونات والعديد من جزيئات الإشارة الرئيسية في تنظيم النمو (Mullen et al. ، 2016). التنظيم متعدد التكافؤ لـ HMGCR ، بما في ذلك تقليل تنظيم النسخ بوساطة الستيرول وتعزيز التحلل الناجم عن الستيرول ، في الخلايا الطبيعية يتناقض مع الورم HMGCR المقاوم للستيرول ، والذي يظل حساسًا بشكل فريد لتقليل التنظيم بوساطة الأيزوبرينويد (Mo and Elson ، 2004). تم توضيح الآليات الكامنة وراء تثبيط الورم بوساطة الأيزوبرينويد ، تليها دراسات تظهر التأثير التآزري للستاتينات والأيزوبرينويدات وتقترح إمكانات الأيزوبرينويدات في العلاج المساعد لتقليل سمية الستاتينات.


مناقشة

لقد أظهرنا أن ygbP جين بكتريا قولونية يمكن التعبير عنها بمستويات عالية في سلالة فرط تعبير متماثل. تتم إزالة بقايا ميثيونين N-terminal للبروتين عن طريق المعالجة اللاحقة للترجمة. كتلة البولي ببتيد الناتجة 26 كيلو دالتون. تشير تجارب كروماتوغرافيا نفاذية الهلام مبدئيًا إلى أن البروتين الأصلي هو جهاز homodimer.

تظهر بياناتنا أن بروتين YgbP يحفز تكوين 4-diphosphocytidyl-2-ميثيليريثريتول من 2-ميثيليريثريتول 4-فوسفات و CTP. والجدير بالذكر أن البروتين المؤتلف النقي له خصوصية أعلى فيما يتعلق بالركيزة النوكليوتيدية ثلاثية الفوسفات مقارنة بالإنزيم المنقى جزئيًا من بكتريا قولونية مستخلص السلالة البرية (الجدول 1). قد يحدث هذا بسبب وجود بروتينات ملوثة و / أو مركبات ذات وزن جزيئي منخفض في جزء البروتين البري المنقى جزئيًا. الإنزيم محدد للغاية فيما يتعلق بالسلسلة المتفرعة 2-ميثيل اريثريتول 4-فوسفات كركيزة. لم يكن إريثريتول 4-فوسفات وريبتول 5-فوسفات قادرين على العمل كركائز.

منتج الإنزيم ، 4-diphosphocytidyl-2-methylerythritol ، يمكن أن يكون بمثابة مقدمة للتخليق الحيوي للكاروتينات بواسطة الكروموبلاستس من C. annuum. وبشكل أكثر تحديدًا ، تم دمج 40 ٪ من النشاط الإشعاعي المقدم في جزء المركبات المحبة للدهون. النشاط النوعي المنخفض للبيتا كاروتين المعزول (2٪ مقارنةً بالنشاط النوعي المنخفض للبيتا كاروتين المعزول) 4-diphosphocytidyl-2-methylerythritol) ليس مفاجئًا لأن المادة تكونت من جديد تم تخفيفه من خلال الكمية الكبيرة من الكاروتين غير المشكل مسبقًا الموجود في البلاستيدات الملونة.

يمكن القول أن النشاط الإشعاعي من 4-diphosphocytidyl 2- ربما تم تحويل ميثيل إريثريتول إلى جزء تيربينويد من الصانعات الملونة بعد الانقسام المائي الذي يوفر 2-methylerythritol 4-phosphate ، والذي تم عرضه سابقًا ليكون بمثابة مقدمة للتيربينويدات في البلاستيدات الملونة (20). لا يمكن استبعاد هذه الحجة بشكل قاطع على أساس البيانات الحالية. ومع ذلك ، فإن مشاركة بروتينات YgbP و YgbB في مسار deoxyxylulose للتخليق الحيوي terpenoid مدعوم من خلال تحليل الجينوم الكامل المقارن. في قواعد بيانات الجينوم الميكروبي الموجودة حاليًا في المجال العام ، يتم توزيع الجينات المتشابهة dxs (تحديد 1-deoxyxylulose 5-phosphate synthase) ، dxr (تحديد 1-deoxyxylulose 5-phosphate reductoisomerase) ، ygbP، و ygbB اتبع نفس النمط (الجدول 3) مع استثناء واحد محتمل (انظر أدناه). علاوة على ذلك ، فإن حدوث هذه الجينات متعامد مع جينات مسار الميفالونات للتخليق الحيوي للتربينويد ، باستثناء ذلك المفطورة التناسلية, الريكتسيا prowazekii، و بوريليا برغدورفيرية ليس لديهم جينات مسار ميفالونويد ولا ديوكسيلولوز. بيروكوكوس هوريكوشي (الجدول 3) لديه افتراض ygbP متماثل ، ولكن لا يوجد متماثلون dxs, dxr، أو ygbB. على وجه الخصوص ، هوريكوشي بي يحتوي على نوع eubacterial (على عكس archaeal) من نوع riboflavin synthase (22) ، على الرغم من أن الكائنات الحية الدقيقة قد تم تصنيفها على أنها بكتيريا أثرية.

ال أرابيدوبسيس متجانسة من ygbP الجين و المتصورة homolog (انضمام GenBank رقم AE001394) من ygbB يحدد الجين تسلسل الزعيم المفترض بما يتماشى مع الموقع المفترض لإنزيمات مسار deoxyxylulose في العضيات.

تشير هذه البيانات إلى أن منتج ygbP الجين ، 4-diphosphocytidyl-2-methylerythritol ، بمثابة وسيط في مسار deoxyxylulose للتخليق الحيوي isoprenoid. لا يزال يتعين تحديد الدور الأيضي المحدد لبروتين YgbB في هذا المسار.


الهيكل والخصائص

الستيرولات هي مكونات رئيسية للأغشية البيولوجية في حقيقيات النوى (الكائنات الحية التي تحتوي خلاياها على نواة) ولكنها نادرة في بدائيات النوى (الخلايا التي لا تحتوي على نواة ، مثل البكتيريا). الكوليسترول هو الستيرول الرئيسي للحيوانات ، في حين أن الستيرول الرئيسي في الفطريات هو إرغوستيرول وهذا في النباتات هو سيتوستيرول. السمة المميزة لكل من هذه الجزيئات المهمة الثلاثة هي أربع حلقات كربون مدمجة بشكل صارم تشكل نواة الستيرويد ومجموعة الهيدروكسيل (OH) المرتبطة بالحلقة الأولى. يتميز جزيء واحد عن الآخر بمواضع الروابط المزدوجة بين الكربون والكربون وبنية السلسلة الجانبية الهيدروكربونية على الحلقة الرابعة.

الكوليسترول وأقاربه عبارة عن جزيئات كارهة للماء ذات قابلية منخفضة للذوبان في الماء. تتأثر الكراهية الكلية للماء بشكل إهمال بمجموعة OH المحبة للماء. إن بنية الكوليسترول لا تشكل تكتلات في الماء ، على الرغم من أنها تنحرف بين جزيئات الأغشية البيولوجية ، مع مجموعة OH الموجودة في واجهة غشاء الماء. يضيف الهيكل الدائري المتصلب للكوليسترول صلابة لطبقات ثنائية الفسفوليبيد السائل المتبلور ويقويها ضد التمزق الميكانيكي. وبالتالي فإن الكوليسترول هو مكون مهم للغشاء المحيط بالخلية ، حيث قد يرتفع تركيزه بنسبة تصل إلى 50 بالمائة من الوزن.


5 الفئة 4: دورة تيربينويد

5.1 الهياكل والآليات الكامنة وراء التدهور

يحفز Terpene cyclase ، وهو نوع من prenyltransferase ، تحلل بيروفوسفات الأيزوبرينيل الخطي ، مثل GPP و FPP و GGPP ، إلى العديد من مركبات الأيزوبرينويد الحلقية. تشمل الحلقات Terpene cyclase ، pentalenene synthase ، 5-برنامج epi- سينثاس أاريستولوشين ، وتريكودين سينثيز ، المسؤولان عن تخليق الكوليسترول ، وهو مقدمة لمضاد حيوي من نوع السيسكيتيربينويد ، ومضاد فيتوالكسين كابسيدول ، والمضادات الحيوية والسموم الفطرية ، على التوالي (المخطط 1). تنقسم هذه الإنزيمات عمومًا إلى مجموعتين ، تتميز بشكل أساسي بطيات α-helical المميزة وآليات التحفيز الكيميائي. تعتمد المجموعة الأولى من أعاصير التربينويد على المعدن (Mg 2+ أو Mn 2+) وتحتوي عادةً على اثنين من الأسبارتات الغنيتين بالأسبارتات DDXX [D / E] و NSE [N / D] DXX [S / T] XX [K / R] أشكال E (NSE / DTE) لربط أيونات المعادن. يشكل هذان الشكلان مجموعة معدنية ثلاثية النواة لبدء تأين ركيزة ثنائي فوسفات إيزوبرينويد إلى كاتيون حليف ، والذي يعمل ككهربائي للتفاعل مع إحدى روابط في الركيزة من أجل التدوير. على النقيض من ذلك ، تحتوي إنزيمات المجموعة II على نموذج DXDD واحد حيث يعمل حمض الأسبارتيك المركزي كحمض عام محفز لبدء بروتون رابطة كربون-كربون مزدوجة في ركيزة ثنائي فوسفات متماثل لتشكيل كربونات ثلاثية للدوران. 1 ، 92 تظهر الهياكل البلورية ثلاثية الأبعاد لأعاصير التربينويد طيات حلزونية ألفا مختلفة إلى حد كبير. يشتمل الهيكل البلوري عادةً على ثلاثة مجالات ، وهي α و و ، في مجموعات مختلفة. على سبيل المثال، تاكسوس بريفيفوليا يتكون سينثاز التاكساديين (المجموعة الأولى) ، الذي يصنع تاكسول من أجل العلاج الكيميائي للسرطان ، من مجالات α و و γ. 93 5-برنامج epi- سينثاز الأريستولوشين (المجموعة الأولى) في التبغ ، نيكوتيانا تاباكوم، تشمل المجالات α و. 94 سينثاز البنتالين (المجموعة الأولى) في البكتيريا العقدية القشرية يحتوي على مجال α واحد فقط. 95 Squalene-hopene cyclase (المجموعة الثانية) في البكتيريا Alicyclobacillus acidocaldarius يشمل المجالات β و γ. 96 في المجموعة الأولى cyclases ، يقع الموقع الحفاز في منتصف المجال α ، بينما في المجموعة الثانية cyclases مثل squalene-hopene cyclase ، يقع الموقع التحفيزي في واجهة المجال β.

قدمت العديد من الدراسات الأنيقة حول التحليلات البلورية والوظيفية لبعض الحلقات التيربين المتميزة آليات تفصيلية لكيفية خضوع جزيء ثنائي فوسفات برينيل الخطي لتغييرات في الترابط من خلال التأين والدوران أثناء تفاعل الدوران متعدد الخطوات لتوليد مركبات أيضية مختلفة تحتوي على حلقة واحدة أو أكثر من حلقات الانصهار (الشكل). 8 أ-د). في عام 2016 ، قام Chen et al. حل التركيب البلوري لـ fusicoccadiene synthase ، والذي يمكن أن يحلّل GGPP لتشكيل جزيئي fusicoccadiene (الشكل 8 أ) ، السلائف الهيدروكربونية لـ fusicoccin-A المطبق في العلاج الكيميائي للسرطان. 98 ضمن إطار زمني مماثل ، Kries et al. حدد التركيب البلوري لنبات إنزيم إيريدويد للنبات (كاثارانثوس روزوس) ، والتي يمكن أن تحفز ركيزة مختلفة ، 8-oxogeranial ، في القزحية و nepetalactol (الشكل 8 ب). 99 مورهاوس وآخرون. أبلغت لاحقًا عن التركيب البلوري لمركب الليمونين البرتقالي ، والذي يحفز GPP عن طريق تفاعل حلقي بسيط لتكوين ليمونين جزيئي ، والذي يستخدم كعطر زيت فاكهة (الشكل 8 ج). 100 وأخيراً ، بلانك وآخرون. كما قام مؤخرًا بحل التركيب البلوري لمركب كوكومين سينثيز ، والذي يمكن أن يولد مادة ترايكوينان سيسكيتيربين الخطية من FPP الجزيئي ، وهو مفيد لخصائصه المضادة للسرطان والمضادات الحيوية والمضادة للالتهابات (الشكل 8 د). 101

5.2 فئة فرعية جديدة: Sesquarterpene cyclase

على الرغم من التقدم السريع في فهم الوظيفة البيولوجية والآلية الاصطناعية لمجموعة كبيرة ومتنوعة من المنتجات الطبيعية terpenoid ، لا يُعرف سوى القليل عن 35-carbon terpene. تم تحديد 19 تربينًا دوريًا و 8 تربين خطيًا مكونًا من 35 كربونًا حتى الآن. ساتو وآخرون. اقترح مسارًا جديدًا للتخليق الحيوي للتربين أحادي وخماسي الحلقات C35 بواسطة حلقتين فريدتين من terpene ، وهما سينسيز رباعي الأرجل (YtpB) و tetraprenyl-β-curcumene cyclase (SqhC) ، في B. الرقيقة و المتفطرة محيط. 97 مشتق من مركبات التربين أحادية وخماسية الحلقات من 35-carbon heptaprenyl diphosphate ، والذي تم تصنيعه بواسطة FPP واحد وأربعة جزيئات IPP من خلال التكثيف من الرأس إلى الذيل بواسطة الإنزيمات غير المتجانسة HepS و HepT (الشكل 8 هـ). 45 YtpB يمكن أن يحفز تأين و cyclization من heptaprenyl diphosphate لتشكيل حلقة في أحد طرفي سلسلة 35-carbon ، ولكن بدون تجانس تسلسل الأحماض الأمينية مع أي سينسيز تيربينويد معروف. علاوة على ذلك ، لا يحتوي YtpB على أشكال ربط المعادن DDXX (D ، E) أو NSE / DTE المتعارف عليها والتي توجد عادةً في تركيبات التربينويد من المجموعة الأولى. 97 على الرغم من أن المعلومات الهيكلية لـ YtpB في cyclization terpene غير معروفة حاليًا ، Fujihashi et al. اقترح مؤخرًا التركيب البلوري لـ BalTS ، وهو أخصائي تقويم لـ YtpB من ب. الكالوفيلوس. ومن المثير للاهتمام ، أن الهيكل العام لـ BalTS مشابه لهيكل المجموعة I terpene synthas ، ولكنه يتكون من اثنين من الأشكال الجديدة الغنية بالأسبارتات ، DYLDNLxD و DY (F ، L ، W) IDxxED ، والتي تشكل الهيكل العظمي الدوري. 102 مؤخرًا ، Stepanova et al. حدد أيضًا التركيب البلوري لـ BalTS في مجمع مع مادة بديلة وشرح الآليات التحفيزية في تخليق terpene الكبير غير العادي وفي تطبيقات تصميم الأدوية. على أساس هذه النتائج ، حدد المؤلفون 35-carbon terpene كعائلة جديدة تسمى sesquarterpenes. 103


تربين: التصنيف والتركيب الحيوي (مع رسم بياني)

تشكل هذه المواد أكبر مجموعة من المنتجات النباتية الثانوية وتظهر بعض خصائص الدهون. إنها غير قابلة للذوبان في الماء وهي مشتقة من اتحاد وحدة مشتركة مكونة من 5 كربون تسمى إيزوبرين والتي لها هيكل عظمي كربوني متفرع. مشتق الأيزوبرين بدوره من وحدة 5-C الأساسية تسمى أيزوبنتان.

باستثناء الأيزوبرين نفسه ، فإن الأيزوبرينويدات أو التربينويدات عبارة عن ثنائيات أو أدوات تقليم أو رباعي أو بوليمرات يتم فيها عادةً ربط وحدات الأيزوبرين بطريقة الرأس إلى الذيل:

ومع ذلك ، في بعض الأحيان بسبب التعديلات الأيضية واسعة النطاق ، ليس من السهل تحديد وحدات 5-C الأصلية في isoprenoids.

تصنيف تربين:

يتم تصنيف Terpenes إلى العديد من الفئات بناءً على رقم. من ذرات الكربون وبقايا الأيزو والشيبرين الموجودة في هيكلها:

(ط) Monoterpenes. وهي تتكون من ذرات 10-C أو اثنتين من بقايا الأيزوبرين.

(2) سيسكيتيربينيس. تحتوي هذه الذرات على 15 درجة مئوية أو ثلاث بقايا أيزوبرين.

(ثالثا) ديتربينيس. تحتوي هذه الذرات على 20-C أو أربع بقايا أيزوبرين.

(رابعا) تريتيربينيس. تتكون هذه الذرات من 30-C أو ست وحدات إيزوبرين.

(ت) تيتراتربينات. تتكون هذه الذرات من 40-C أو ثماني بقايا أيزوبرين.

(السادس) بولي تربين. تتكون هذه من عدد كبير من بقايا الايزوبرين.

التخليق الحيوي للتربين:

يمكن دراسة التخليق الحيوي للتربينات في جزأين:

(أ) توليف وحدات 5-C المنشط:

يتم تصنيع وحدة الأيزوبرين بالكامل تقريبًا من acetyl-CoA من خلال مسار حمض الميفالونيك كما هو موضح في الشكل 24.2 ، يتم ربط ثلاثة جزيئات من الأسيتيل CoA معًا بطريقة تدريجية إلى من حمض الميفالونيك المكون من ستة كربون. يتم بعد ذلك معالجة حمض الميفالونيك بالبيروفوسفور باستخدام جزيئين من ATP لتكوين بيروفوسفات حمض الميفالونيك (MVA- PP).

يؤدي نزع الكربوكسيل وتجفيف MVA-PP إلى تكوين وحدة 5-C نشطة تسمى بيروفوسفات إيزوبنتنيل (IPP). يمكن إيزومرة الأخير إلى وحدة 5C نشطة أخرى تسمى ثنائي ميثيل أليل بيروفوسفات (DPP). كلتا الوحدتين 5-C المنشطتين عبارة عن كتل بناء وخجولة من التربين في النباتات.

(ب) تكثيف وحدات 5-C المنشطة IPP و DPP لتشكيل التربينات:

تتشكل Terpenes في النهاية عن طريق تكثيف وحدات 5-C المنشطة IPP و DPP كما هو موضح في الشكل 24.3. ووصف بإيجاز أدناه:

(ط) يتحد IPP و DPP لتكوين 10-C جيرانيل فيروفوسفات (GPP) وهو مقدمة لمونوتربينيس.

(2) يتحد GPP مع جزيء آخر من IPP لينتج عن 15-C farnesyl pyrophosphate (FPP) وهو مقدمة لـ sesquiterpenes.

(3) تتحد FPP مع IPP لتكوين مركب geranylgeranyl pyrophosphate 20-C (GGPP) وهو مقدمة لل diterpenes.

(4) يتحول FPP إلى مركب 30-C والذي يؤدي بعد التخلص من مجموعتي بيروفوسفات (2PP) إلى تكوين سكوالين. هذا الأخير هو مقدمة لترايتيربين والمنشطات.

(5) يمكن أن يتقلص GGPP ليشكل مركب 40-C والذي يؤدي بعد التخلص من مجموعتي بيروفوسفات (2PP) إلى ظهور فيتوين. هذا الأخير هو مقدمة لرباعي اليسروع.

(6) Polyterpenes عبارة عن بوليمرات تحتوي على عدد كبير من وحدات isopentenyl.


دورة OXIDOSQUALENE CYCLASE

OSC هو بروتين غشائي أحادي الشكل مرتبط بـ ER في الخلايا حقيقية النواة (40). يحفز OSC تحويل triterpene الخطي (3S) 2،3-oxidosqualene إلى مركبات حلقة مدمجة مثل lanosterol في الثدييات والفطريات أو cycloartenol في النباتات (40). يُعتقد أن عملية التدوير تتم من خلال ثلاث خطوات منفصلة: (1) الطي الصحيح لـ 2،3-أوكسيدوسكوالين ، (2) تنشيط الإيبوكسيد ، و (3) تدوير الإيبوكسيد وإنتاج البروتوستيرول. تؤدي عمليات إعادة ترتيب الهيكل العظمي الأخرى من خلال تحولات 1،2 من الهيدريد وبدائل الميثيل إلى إنتاج لانوستيرول (41).

يحتل OSC موقعًا فريدًا في مسار التخليق الحيوي للكوليسترول (42). في الواقع ، لا يحفز فقط تحويل 2،3-monoepoxysqualene إلى lanosterol ولكن أيضًا cyclization من 2،322،23-diepoxysqualene إلى 24 (س) ، 25-epoxylanosterol الذي يتحول لاحقًا إلى 24 (س) ، 25-epoxycholesterol (43). بشكل ملحوظ ، يمكن تحويل 2،3-monoepoxysqualene إلى 2،322،23-diepoxysqualene بواسطة SQLE ، هذه هي الخطوة الأولى لمسار تخليق الأوكسيستيرول البديل (42). توليف 24 (س) ، يفضل 25-epoxycholesterol على تخليق الكوليسترول بشرط تثبيط جزئي لـ OSC ، لأن 2،322،23-diepoxysqualene يحتوي على نسبة أقل كم لـ OSC من 2،3-monoepoxysqualene. لاحظ أن تثبيط OSC الكامل يؤدي إلى انخفاض تخليق كل من الكوليسترول و 24 (س) ، 25-epoxycholesterol (44).

في الخميرة ، يؤدي تثبيط OSC أو تقليل التنظيم إلى تحلل HMGR (45). لا يؤدي تثبيط OSC إلى زيادة التعبير عن HMGR بسبب آلية تنظيم ردود الفعل السلبية غير المباشرة التي تنطوي على إنتاج 24 (س) ، 25-epoxycholesterol. تعد آلية تنظيم التغذية الراجعة السلبية ضرورية لمفهوم تثبيط OSC لأنه: (1) يقوي التأثير المثبط الأولي بشكل تآزري مع تقليل التنظيم غير المباشر لـ HMGR ، و (2) يقلل من التراكم الهائل للسلائف monoxidosqualene في الكبد (46) ).

بشكل ملحوظ ، 24 (س) ، من المعروف أن 25-epoxycholesterol هو ناهض طبيعي قوي لمستقبلات الكبد X (LXR) التي تعزز التعبير عن العديد من الجينات المهمة في تنظيم التمثيل الغذائي للدهون الخلوية. وتشمل هذه: (1) جينات الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) - جينات كاسيت (ABC) ABCA1, ABCG1, ABCG5، و ABCG8، التي تشارك في التدفق الخلوي للكوليسترول و / أو الستيرولات النباتية ، (2) البروتين الرابط لعنصر الستيرول التنظيمي SREBP-1c، (3) ، سينسيز الأحماض الدهنية فاسو (4) ليباز البروتين الدهني LPL( 44 ).

تفعيل LXR ABCG5 و ABCG8 أظهر التعبير في الفئران أنه يثبط صافي امتصاص الكوليسترول في الأمعاء الدقيقة ويزيد من نقل الستيرولات النباتية والكوليسترول من الكبد إلى الصفراء ، مما يؤدي إلى تناقص مخزون الكوليسترول في الكبد. هذا يمكن أن يعزز خفض الكوليسترول الضار من خلال انخفاض إنتاج VLDL أو زيادة تنظيم LDLr الكبد. ومع ذلك ، فإن التفاعل بين هذه الآليات التنظيمية المعقدة استجابة لتثبيط OSC في الجسم الحي غير معروف (44).

تم الإبلاغ عن العديد من مثبطات OSC لتظهر فاعلية في المختبر وفي الجسم الحي ، مما يؤدي إلى تأثيرات عميقة لخفض الدهون (47). علاوة على ذلك ، لا يرتبط العلاج بمثبطات OSC بتطور مجموعة من الآثار الجانبية التي يتم الإبلاغ عنها بشكل شائع لمثبطات HMGR ، مثل المرارة ، وكذلك التغيرات في الخصية والعصبية. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن مشاكل سمية أخرى بما في ذلك التغيرات الجلدية والبربخية في الكلب ، وكذلك تكوين الساد الشديد في الكلاب والقوارض (47). تم تحديد AMO 1618 كمثبط محتمل لـ OSC في دراسات وضع العلامات الأيضية وفقًا لملف توزيع مركبات الستيرول الوسيطة إشعاعيًا (48).

بدءًا من مركبات مبيدات الفطريات ، تم تطوير عوامل خفض الكوليسترول مثل Ro 48-8071. Ro 48-8071 هو مثبط قوي لـ OSC يقلل من تكوين حصوات المرارة ونشاط HMGR دون التأثير على إفراز الكوليسترول ولكن يزيد من إفراز الفوسفوليبيد الصفراوي في الفئران C57L / J. تم تقييم تأثيرات Ro 48-8071 على اثنين من إنزيمات التمثيل الغذائي الرئيسية للكبد البشري ، CYP3A4 و CYP2B6. يستحث Ro 48-8071 تعبير CYP3A4 و CYP2B6 mRNA في خلايا الكبد البشرية وينشط المستقبل النووي البشري مستقبلات Pregnane X ، والتي يبدو أنها تتوسط بواسطة مستقلب سكوالين داخلي المنشأ ، والذي يتراكم في الخلايا المعالجة بـ Ro 48-8071 (16).

تم الإبلاغ عن مجموعة متنوعة من مثبطات OSC تحمل الأمينات (49) ، الكينوكليدين (21) ، الأيزوكينولين (50) ، بقايا محبة للدهون (41). من بين أمور أخرى ، مركب مثير للاهتمام هو U-18666A الذي يثبط OSC بتركيزات أعلى من 0.5 مم ، ومع ذلك ، فإنه يحفز إعتام عدسة العين في الفئران (51) ، وقد تبين أنه يقحم في غشاء نموذج شحمي للعدسة. لذلك ، فقد تم تفسير أن التأثير المسبب لمرض الساد لمثبطات OSC يمكن أن يكون مرتبطًا بالاضطراب المباشر في بنية ووظيفة غشاء العدسة (52). ومع ذلك ، فإن حقيقة أن عضوين من سلسلة aminopyrimidine لمثبطات OSC مع بنية مختلفة تمامًا عن U-18666A قد ثبت أنهما يحفزان إعتام عدسة العين الاستوائية في الفأر والكلب (53) تشير إلى أن آلية تكوين الساد قد تكون بالأحرى بسبب تثبيط تخليق الكوليسترول في العدسة بدلاً من اضطراب غشاء العدسة. والجدير بالذكر أن الدور الحاسم لعملية التمثيل الغذائي لعدسة الستيرول في الحفاظ على الشفافية العدسية قد تم إثباته. نظرًا لأن كميات كبيرة من الكوليسترول مطلوبة لاستطالة ألياف الخلايا ، فإن تثبيط مسار الكوليسترول يؤدي إلى انخفاض إنتاج الغشاء واضطراب نمو خلايا الألياف. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن النتائج النسيجية المرضية في الهامستر والكلب المرتبطة بإعطاء ثلاثة مثبطات OSC مختلفة (47). بشكل ملحوظ ، كانت الآثار الجانبية الجلدية والعينية أقل وضوحًا عندما تم تغذية الكلاب بنظام غذائي غني بالكوليسترول ، مما يشير إلى أن التغييرات الملحوظة كانت مرتبطة بالتأثير المثبط على تخليق الكوليسترول وليس بالسمية الذاتية. نظرًا لوجود علاقة قوية بين مستويات مثبطات HMGR في البلازما وإمكانية حدوث إعتام عدسة العين (54) ، يمكن أن يعتمد تأثير إعتام عدسة العين لمثبطات OSC على جرعة الدواء: وبالتالي ، فإن انخفاض التعرض الجهازي يمكن أن يقلل من الآثار الجانبية لمثبطات OSC. لسوء الحظ ، لا تتوفر أي بيانات تتعلق بالآثار الناجمة عن التعرض لمستويات مختلفة من مثبطات OSC. علاوة على ذلك ، يؤثر U-18666A أيضًا على تهريب الكوليسترول من خلال المسار الليزوزومي ، وبالتالي ، يتم استخدامه كمركب نموذجي في دراسات مرض بروتين Niemann-Pick من النوع C وبعض حالات تصلب الشرايين (55).

الضامة المحملة بالكوليسترول (الخلايا الرغوية) لها وظائف أساسية في جميع مراحل تصلب الشرايين ، من تطور الخط الدهني إلى تمزق اللويحات (56). يقلل التثبيط الجزئي لـ OSC في البلاعم THP-1 البشرية من التخليق الحيوي للكوليسترول وينشط بشكل انتقائي الجينات الخاضعة للتنظيم LXR من خلال التوليف الداخلي لمنبه LXR 24 (س) ، 25-epoxycholesterol. خاصة، ABCA1, ABCG1، و APOE يزيد التعبير بشكل ملحوظ في المقابل ، التعبير عن فاس و LPL، تخليق الأحماض الدهنية و TGs ، وكذلك نشاط LPL لم يتأثر. يعكس نقص التعبير المتزايد عن الجينات المشاركة في استقلاب الأحماض الدهنية جزئيًا تثبيط 24 (س) ، تخليق 25-epoxycholesterol بواسطة مثبطات OSC ، فهي تمنع تحويل SREBP-1c إلى شكلها النووي النشط المسؤول عن فاس و LPL التعبير. علاوة على ذلك ، فإن تثبيط معالجة SREBP-1 بمقدار 24 (س) ، 25-epoxycholesterol ، الذي يتم تحفيز تركيبه بواسطة مثبطات OSC ، يعمل من خلال آلية مشابهة لتلك الخاصة بـ 25-OH-oxysterol التي تم افتراض ارتباطها ببروتين مفترض يعزز ارتباط SCAP-INSIG ، مما يعزز الاحتفاظ بـ مجمع SCAP-SREBP داخل غشاء ER (57). وبالتالي ، تم توفير آلية جديدة للتنظيم المزدوج للجينات المستجيبة لـ LXR و SREBP. يمنع هذا النهج تكوين الخلايا الرغوية دون تأثير ضار على تخليق الدهون الثلاثية أو تراكمها داخل البلاعم (42).

على العكس من ذلك ، تم الإبلاغ عن أن العقاقير المخفضة للكوليسترول تقلل من التعبير عن العديد من الجينات المستهدفة الرئيسية LXR التي تشارك في إزالة الكوليسترول من البلاعم ، وبالتالي التشكيك في دورها المضاد للتولد (56).

في خط الخلايا THP-1 وفي الضامة البشرية الأولية ، ينتج عن التخفيض بوساطة الستاتين لمستويات ABCA1 mRNA تغييرًا جذريًا في الوظيفة ، أي انخفاض ملحوظ في مستويات بروتين ABCA1 واستئصال تدفق الكوليسترول إلى apoAI (56) . علاوة على ذلك ، تم تقديم الدليل القاطع على أن الستاتين يثبط هذه العملية في الواقع ، وهو أن العقاقير المخفضة للكوليسترول تتداخل مع توليد 24 (س) ، 25-epoxycholesterol وهو ، كما ذكر أعلاه ، يجند oxysterol لـ LXR (56). على الرغم من أنه لا يوجد شك في أن العقاقير المخفضة للكوليسترول تمارس فائدة صافية ، إلا أن فعاليتها يمكن إبطالها إلى حد ما عن طريق تقليل تكوين روابط LXR وبالتالي إعاقة نقل الكوليسترول العكسي (56).

باختصار ، يوفر التثبيط الجزئي لـ OSC الحفاظ على توازن الكوليسترول من خلال: (1) تقليل امتصاص الكوليسترول الصافي ومخازن الكوليسترول الكبدي ، (2) إضعاف عملية التخليق الحيوي للكوليسترول من خلال التنظيم النازل لـ HMGR ، و (3) مما يؤدي إلى تخليق 24 (س) ، 25-epoxycholesterol الذي ينشط بشكل انتقائي الجينات المنظمة LXR المشاركة في تدفق الكوليسترول دون زيادة مصاحبة في الأحماض الدهنية أو تخليق الدهون الثلاثية. على الرغم من الفعالية الواضحة لبعض مثبطات OSC ، لم تدخل أي مركبات في التجارب السريرية.


(ص. 203) الكوليسترول ، والستيرولات ، والأيزوبرينويدات

تمت طباعته من OXFORD MEDICINE عبر الإنترنت (www.oxfordmedicine.com). مطبعة جامعة أكسفورد ، 2021. جميع الحقوق محفوظة. بموجب شروط اتفاقية الترخيص ، يجوز للمستخدم الفردي طباعة ملف PDF من فصل واحد من العنوان في Oxford Medicine Online للاستخدام الشخصي (للحصول على التفاصيل ، راجع سياسة الخصوصية والإشعار القانوني).

يركز هذا الفصل ، الكوليسترول ، والستيرول ، والأيزوبرينويدات ، على نهج المسار للحالة الرئيسية مع التركيز على كيفية ترجمة الطفرات في مسارات معينة إلى أنماط ظاهرية معقدة وعلى الأبحاث والأسئلة الحالية. الهدف هو تجميع ما هو معروف في النماذج الرئيسية الحالية ومعالجة الخلافات. Cholesterol is a steroid lipid synthesized de novo primarily by the liver, intestine, and adrenal glands from mevalonic acid and is also obtained from dietary sources. Cholesterol is the major lipid component of mammalian cellular membranes. It maintains plasma membrane fluidity and concentrates in plasma membrane microdomains (caveolae), thereby having an effect on several essential cellular functions such as ion transport and G-protein coupled receptor mediated signaling. Cholesterol is also implicated in embryomorphogenesis via the Hedgehog protein signal transduction pathways and as the precursor for bile acid and steroid hormone synthesis. A cholesterol precursor, 7-dehydrocholesterol, is also the precursor of vitamin D and thus contributes to bone and mineral homeostasis.

يتطلب الوصول إلى المحتوى الكامل على موقع Oxford Medicine Online اشتراكًا أو شراءًا. يمكن للمستخدمين العموميين البحث في الموقع وعرض ملخصات كل كتاب وفصل بدون اشتراك.

يرجى الاشتراك أو تسجيل الدخول للوصول إلى محتوى النص الكامل.

إذا كنت قد اشتريت عنوانًا مطبوعًا يحتوي على رمز وصول ، فيرجى الاطلاع على الرمز المميز للحصول على معلومات حول كيفية تسجيل الرمز الخاص بك.

للأسئلة حول الوصول أو استكشاف الأخطاء وإصلاحها ، يرجى مراجعة الأسئلة الشائعة ، وإذا لم تتمكن من العثور على الإجابة هناك ، فيرجى الاتصال بنا.


شاهد الفيديو: Lipids Decoded: HDL, LDL, Cholesterol and 2 Secret Markers You Need To Track Immediately (أغسطس 2022).