معلومة

لماذا لا يتم استئصال الورم جراحيًا قبل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟ ألن يكون ذلك أكثر كفاءة؟

لماذا لا يتم استئصال الورم جراحيًا قبل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟ ألن يكون ذلك أكثر كفاءة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

إذا كانت علاجات الخلايا التائية CAR-T تعاني من هروب مستضد الورم ، فلماذا لا يتم استئصال الورم فقط عن طريق الجراحة ، تاركًا وراءه عددًا صغيرًا من الخلايا السرطانية ، ثم القضاء عليها بخلايا CAR-T؟ قد يقلل العدد القليل من الخلايا السرطانية من فرصة هروب عدد كبير جدًا من الخلايا السرطانية من القتل السام للخلايا CAR-T والذي قد يتسبب في إعادة نمو الورم.


يعتبر العلاج بالخلايا التائية CAR-T (العلاج بالخلايا التائية المستضدية الوهمية) أكثر فاعلية في علاج الأورام الخبيثة في الدم. الأورام الدموية الخبيثة (المعروفة باسم سرطانات الدم في اللغة الشائعة) تعني السرطانات التي تنتج بسبب الانتشار المفرط للخلايا الجذعية المكونة للدم وتحرير الخلايا غير الناضجة في الدورة الدموية. حتى الآن ، شهدت جميع التجارب السريرية للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية المزيد والمزيد من النجاح. مع تطور الجيل الثاني والثالث والرابع (وتسمى أيضًا خلايا TRUCK T) ، تزداد النسبة المئوية للمغفرة. لكن كل هذه التطورات تقريبًا في أورام الدم الخبيثة.

أظهرت التجارب السريرية على الأورام الصلبة أن "الفعالية ليست ملحوظة كما في حالة الأورام الدموية الخبيثة".

كان السؤال المطروح حول استئصال الورم قبل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. هذا السؤال صالح فقط في حالة الأورام الصلبة (لا يمكنك استئصال الدم لأنه سائل). كما قلت من قبل ، هذا العلاج يستخدم فقط لسرطان الدم حتى الآن ، لذلك ليس هناك شك في الجراحة قبل العلاج.

أعتقد أنه يمكنني الإجابة على استفسارك أعلاه. إذا كنت ترغب في اكتساب المزيد من المعرفة ، فاقرأ أدناه -

  1. أفضل استخدام لهذا العلاج في سرطانات الدم هو بعد زرع الخلايا الجذعية الدموية (لاحظ أنه ليس استئصال جراحي)
  2. إذا سألت ، لماذا لم ينجح هذا العلاج في الأورام الصلبة ، فإنني أوصي بقراءة المراجعة المنشورة في Springer بعنوان "حواجز العلاج المناعي للسرطان المستند إلى الخلايا التائية CAR-T الموجهة ضد الأورام الصلبة".

في الآونة الأخيرة ، هناك تطورات جديدة تساعد في تطبيق هذا الإجراء العلاجي المناعي في حالة الأورام الصلبة أيضًا ، وفي هذه الحالة يتم إعطاؤه عادةً بعد الاستئصال الجراحي.


لماذا لا يتم استئصال الورم جراحيًا قبل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟ ألن يكون ذلك أكثر كفاءة؟ - مادة الاحياء

استمع إلى Talk Audio

رحلة الدكتور كارل جون & # 8217s CAR-T Cell وثورة علاج السرطان

إن موافقة إدارة الغذاء والدواء على العلاج الخارق للخلايا التائية CAR-T للسرطان يجلب أول علاج جيني معتمد إلى الولايات المتحدة. يعيد برمجة الجسم & # 8217s جهاز المناعة الخاص للتعرف على الخلايا السرطانية وقتلها. تمت الموافقة على العلاج المسمى في البداية العلاج المناعي للخلايا التائية CAR-T والذي يُطلق عليه الآن Kymriah من قبل شركة Novartis ، لعلاج الأطفال والشباب المصابين بنوع متكرر من سرطان الدم يسمى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL). يعد الدكتور كارل جون من جامعة بنسلفانيا أحد رواد أبحاث الخلايا التائية CAR-T ويقود الفريق المسؤول عن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية التاريخية. نحن نناقش رحلة خلايا د. Junes CAR-T لفهم الفروق الدقيقة في العلاج الجديد. ستجلب المناقشة أيضًا إلى التركيز على الفرصة التي توفرها هذه الخلايا المناعية المهندسة لعلاج السرطان والاستخدام المحتمل في علاج أنواع السرطان الأخرى.

المتحدثون

/> بريا مينون

بريا مينون: مساء الخير ومرحبًا بكم في CureTalks. هذه بريا مينون ، مضيفتك ، تنضم إليك من الهند واليوم نناقش علاج الخلايا التائية CAR-T للسرطان. كما نعلم جميعًا ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول علاج جيني في الولايات المتحدة ، وضيفنا اليوم هو الرجل الذي قاد الفريق وراء كل ذلك ، الدكتور كارل جون ، الرائد والمتخصص في بيولوجيا الخلايا التائية وتفعيل الخلايا الليمفاوية في الجامعة. بنسلفانيا. يستخدم العلاج الجديد نظام المناعة المعدّل وراثيًا في الجسم للعثور على الخلايا السرطانية وقتلها. في الساعة القادمة سنناقش الفروق الدقيقة لهذا العلاج. في لوحة اليوم لدينا دعاة صبور جاري بيترسن وجاك أيلو ومايك سكوت من مجتمع CureTalks الخاص بنا.

سأطلعكم فقط على الشكل الذي سنتبعه اليوم. سأبدأ ببعض الأسئلة وبعد ذلك سيبدأ غاري حلقة نقاش المريض مع جاك ومايك. في نهاية الحديث ، سنتلقى أسئلة من الجمهور. رقم الاتصال لطرح سؤالك LIVE هو 718-664-6574. أكرر 6574-664-718. تم نشر هذا الرقم على صفحة الويب الخاصة بشركة Curetalks.com أيضًا ، وسنكرر هذا الرقم قبل أن نبدأ تأكيد الجودة. يمكنك أيضًا نشر سؤالك في قسم التعليقات في صفحة curetalks أو مراسلتي عبر البريد الإلكتروني [email protected] بالمثل. أرحب مرة أخرى بالجميع في حلقة اليوم من CureTalks.

بالانتقال إلى المناقشة ، دكتور جون إنه لمن دواعي سروري أن تكون هنا. أهلا بك. للبدء ، هل يمكنك التحدث عن كيفية بدء بحثك مع الخلايا التائية CAR-T؟ وما إذا كانت خلفيتك كطبيب في البحرية لها أي علاقة بها؟

دكتور كارل جون: حسنا شكرا جزيلا لك بريا. لذلك بدأت الدراسة ، كطبيب في علم الأورام ، في أوائل الثمانينيات ، وفي تلك المرحلة ، كان العلاج الجديد الناشئ هو زراعة نخاع العظم. وفي الأيام الأولى من الزرع ، اعتقدوا أنها ستنجح لأنهم يستطيعون إعطاء ، ما يسمى بجرعات مميتة للغاية من العلاج الكيميائي ، شديد لدرجة أنه يمكن أن يقتلك ما لم يتم إنقاذك بنخاع عظم من متبرع عادة ، أخ أو اخت. وفي الواقع ، كانت هذه هي المرة الأولى التي يمكن فيها في بعض الأحيان الشفاء من سرطان الدم ، ولم يحدث ذلك إلا في وقت لاحق عندما قاموا بتوأم متماثل ، وأعطوهم نفس العلاج الكيميائي ، كما قاموا بإجراء عمليات زرع من متبرع كأخ. أو أخت. ما اكتشفوه هو أنه يعمل فقط مع زيادة البقاء على قيد الحياة ، إذا لم يكن لديك توأم متطابق كمتبرع ، لذلك ما يعنيه ذلك الآن في وقت لاحق هو أن الاختلافات في جهاز المناعة بين الأخ أو الأخت الذي كان المتبرع ، تؤدي إلى هجوع طويل الأمد في ابيضاض الدم. وإذا لم يكن لديك اختلافات تعني توأمًا متطابقًا ، فلن يكون الأمر جيدًا على الإطلاق. كانت الفائدة الوحيدة التي حصلت عليها هي العلاج الكيميائي بجرعة عالية.

لذلك ، كانت المشكلة في أوائل الثمانينيات هي أن الإجراء غالبًا ما كان له آثار جانبية شديدة تسمى مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف ، حيث يهاجم الجهاز المناعي للأخ أو الأخت المريض المتلقي. لذلك بدأت العمل على كيفية الالتفاف على ذلك وانتهى بي الأمر .. كما تعلمون .. هل يمكننا أن نفعل نفس الفوائد من زراعة نخاع العظم ، ولكن لا يتعين علينا إجراء عملية الزرع ، وفي الواقع استخدام نظام المناعة الخاص بك باعتباره سلاح. وعلى مدار 25 أو 30 عامًا تقريبًا ، بلغت الآن ذروتها في العلاج الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والذي يُسمى خلايا CAR-T.

لذلك بدأت بسبب ذلك ، كان تعلم كيفية زراعة الخلايا التائية هو المفتاح ، من المريض. وبعد ذلك كنت في البحرية بسبب السبب ، أردنا إجراء عمليات زرع نخاع العظم ، ما تم توضيحه مؤخرًا ، كان لدينا ضحايا إشعاعي يمكن أن يحدث على سبيل المثال ، في تشيرنوبيل أو حوادث مفاعل فوكوشيما في اليابان. ما تموت من هذا التعرض للإشعاع هو فشل نخاع العظم ويمكن علاجه بزراعة نخاع العظم. لذا في عام 1980 ، دفعت البحرية تكاليف تعليمي حتى أتمكن من تعلم كيفية إجراء عمليات زرع نخاع العظم ، وبعد ذلك إذا كانت لدينا مشكلة ، على سبيل المثال ، مع مفاعل بحري في غواصة ، سيكون لدينا طريقة محتملة لعلاج البحارة. وهكذا بدأت في البحث الأولي ، ولكن بعد ذلك عندما بدأت ، لاحقًا في وقت لاحق ... في أوائل التسعينيات تقريبًا ، ما حدث هو أنه كان لدينا انهيار الحرب الباردة ، وأصبحت المفاعلات وما إلى ذلك حقًا قضية ذات أولوية منخفضة. البحث الوحيد الذي كان بإمكاني القيام به في البحرية هو فيروس نقص المناعة البشرية والملاريا ، وهما من الأمراض المعدية.

لذلك كان أول استخدام لدينا لإيصال الخلايا التائية للمرضى هم في الواقع مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والإيدز. لذلك ، أظهرنا أنه يمكننا إخراج الخلايا التائية من مريض مصاب بالإيدز ، وتنميتها في مختبر باستخدام التكنولوجيا التي طورناها ، ومن ثم إعادتها إلى نفس المريض ، وتحسن عدد الخلايا التائية لديهم. لذلك بدأ جهاز المناعة في العمل حيث كان يفشل. كان ذلك خلال التسعينيات وبعد ذلك ، تركت البحرية متقاعدًا وذهبت إلى جامعة بنسلفانيا في عام 1999 ، وبدأنا باستخدام نفس النهج ، في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم. ولذا استخدمنا جميع التقنيات التي استخدمناها في فيروس نقص المناعة البشرية ثم نقلنا ذلك إلى مرضى السرطان وهذا يقودنا إلى الآن ... تم علاج أول مريض لدينا في عام 2010 ، والآن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس من عام 2017. لذا باختصار ، هذه هي الطريقة لقد حدث.

بريا مينون: نعم ، لقد ذكرت للتو أنك تحدثت ... بعد أن عملت مع فيروس نقص المناعة البشرية وهندسة الخلايا التائية. هل يمكنك التحدث عن عملك مع فيروس نقص المناعة البشرية ولماذا كان فيروس نقص المناعة البشرية مثاليًا لهذه الهندسة ... الجينات؟

دكتور كارل جون: نعم ، كما تعلمون ، شيء واحد حول هذا هو أنه يظهر أنه إذا كان بإمكانك العمل في مجالات مختلفة ، مجالات تبدو متباينة على ما يبدو ، مثل العدوى والسرطان. يمكنك أحيانًا الحصول على دروس أو فواكه معلقة ، والتي تنطبق في مجال واحد للمساعدة في حل المشكلة في مجال آخر. لذا ، في مجال السرطان ، كانت المشكلة هي كيفية جعل الخلايا التائية تهاجم السرطان الخاص بك ، ولكن لا تهاجم جسمك. ولم تكن لدينا طريقة فعالة لتغيير تلك الخلايا التائية وراثيًا. واتضح أن فيروس نقص المناعة البشرية قد تطور للقيام بذلك بالضبط. أعني أنه يصيب الناس ، ينتقل إلى جهاز المناعة لديهم ، إلى الخلايا التائية. لكن فيروس HIV الطبيعي ، كما يعلم الناس ، يدمر الخلايا التائية في النهاية ، وبالتالي فإن عدد الباحثين على مر السنين طوروا فيروس نقص المناعة البشرية وعدّلوه بحيث يكون أداة لإدخال الجينات في الخلايا التائية بدلاً من قتلها.

إذن ما فعلوه هو في الأساس ، الحصول على فيروس الجينات ، والمواد التي من شأنها أن تسمح للفيروس بقتل الخلايا التائية ، لكن مع الاحتفاظ بالقدرة على إدخال جينات جديدة في الخلايا التائية. وهكذا كنا المجموعة التي اختبرت ذلك لأول مرة على البشر. في عام 2006 ، عالجنا المرضى الذين أصيبوا في مرحلة متأخرة من فيروس نقص المناعة البشرية بخلاياهم التائية - ولكن بعد ذلك ، باستخدام هذا الشكل المعدل من فيروس نقص المناعة البشرية الذي أطلقنا عليه اسم الفيروس البطيء - لإدخال جين جديد في خلاياهم التائية وهذا ما انتهى بنا المطاف باستخدامه في مرضى السرطان لأنه يعمل بكفاءة عالية جدًا وكان آمنًا جدًا لدى مئات المرضى. لم يكن لدينا أي آثار جانبية من هذا الفيروس.

بريا مينون: هذا جيد. إذن هذا سؤال شائع جدًا واجهناه حول كيفية اختلاف هذا العلاج الجديد عن العلاج الكيميائي القياسي؟

دكتور كارل جون: نعم. الأمر مختلف جذريًا ، كما تعلم. شيء واحد ، أعني العلاجات التي كانت لدينا حتى وقت قريب ، أعني أخرى تلك الجراحة ، ويمكننا استبعادها ، عادةً ما تكون إما الجراحة أو الإشعاع أو مزيجًا. وكلاهما علاجات غير نوعية ، ويعملان على قتل الخلايا ولكنهما يقتلان أيضًا الخلايا الطبيعية ، مما يؤدي إلى آثار جانبية. ومع العلاج المناعي يستهدف بدقة الخلايا السرطانية فقط ، ولا توجد تلك التأثيرات غير المستهدفة. التأثيرات غير المستهدفة هي عندما يقتل العلاج الخلايا ولكنه لا يساعدك على التحسن. لذلك فإن العلاج الكيميائي له العديد من الآثار الجانبية والأعراض مثل الغثيان والقيء والمشاكل الشديدة للغاية التي يمكن أن تشمل فشل الكبد وفشل القلب والإسهال الدموي وما إلى ذلك. هذه التأثيرات بعيدة عن الهدف وهي في الواقع لا تساعدك على التحسن من الورم.

التأثير المستهدف هو - الآثار الجانبية المرتبطة في الواقع عندما تقتل الورم. لذلك يحدث هذا ، كما تعلم ، عندما يستفيد المريض بالفعل من العلاج. وأول ما وجدناه مع خلايا CAR-T الخاصة بنا ، و CAR- بالمناسبة ترمز إلى - مستقبل مستضد خيمري - وهذا يعني أساسًا ، إنها خلية تائية تم تعديلها. تم استخدام كلمة chimera لأنها من الكلمة اليونانية - "Chimeric Beast" - وهي عبارة عن اندماج بين حيوانين مختلفين في الأساطير اليونانية. إذن ما لدينا هو خلية تائية خيمرية. الخلية التائية عبارة عن اندماج خليتين في جهاز المناعة الطبيعي - وهو الخلية البائية. عادة ما تصنع الخلايا البائية الأجسام المضادة ، والتي نستخدمها في دفاعنا ضد الفيروسات والالتهابات. عادة ما تقتل الخلايا التائية الخلايا فقط ، لكنها لا تصنع الأجسام المضادة. لذا فإن الخلية CAR-T تأخذ أفضل عالم حقًا ، من الخلية التائية والخلية البائية. يمكن أن تكون الخلية التائية خلية قاتلة للخلايا السرطانية ، ولكنها تحتوي الآن أيضًا على أجسام مضادة. ثم هذه هي الطريقة التي يمكننا بها توجيهها لقتل الخلايا السرطانية.

أول ما وجدناه من تأثير الخلايا CAR-T على الهدف هو الحمى الشديدة. في أول البالغين لدينا حمى تصل إلى 106 درجة ، والتي قد تستمر لعدة أيام ، ولا توجد عدوى. نسمي الآن متلازمة إطلاق السيتوكين أو CRS. يحدث فقط في المرضى الذين يتحسنون. تحدث الحمى عندما يقتل الورم ، أعني عندما تقتل خلايا CAR-T الخلايا السرطانية. إنه رد فعل عنيف. يمكن أن تستمر لمدة تصل إلى أسبوع. لدينا الآن طرق لإدارتها. لقد تعلمنا الكثير عن CRS. كما ذكرت ، فإنه يعاني من ارتفاع في درجة الحرارة ، وعادة ما يكون أعلى عند الأطفال منه لدى البالغين ، ربما لأن جهاز المناعة لدى الأطفال أكثر قوة. لقد تعلمنا أيضًا أنه إذا عالجنا المرضى في وقت مبكر ، عندما لا يكون لديهم نفس القدر من الورم ، فهناك عدد أقل من CRS.

لذلك كان أول مريض لدينا ، أول ثلاثة تم الإبلاغ عنها ، تم علاجهم في عام 2010 من البالغين. من خلال الفحص الذي تم إجراؤه ، كان لديهم ما بين 5-7 أرطال من الورم لكل منهم. عندما تم استئصال الورم بواسطة خلايا CAR-T ، كان عنيفًا. كان لديهم حمى استمرت - في حالة واحدة - أسبوعين ، حتى اختفى الورم بالكامل. تعافى المرضى وهم بخير تمامًا. لم يكن هناك آثار جانبية طويلة المدى من ذلك. لذلك فإن التأثير الجانبي المستهدف هو متلازمة إطلاق السيتوكين. يمكن أن تكون شديدة في المرضى الذين يعانون من حمولة الورم العالية. يذهب ما يصل إلى ثلث المرضى إلى وحدة العناية المركزة ، لكن معدل الوفيات من هذا أقل من 1٪. في التجربة التي أجرتها شركة Novartis للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء على استخدام خلايا CAR-T لعلاج سرطان الدم للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و 25 عامًا ، كان 48 ٪ من المرضى يعانون من متلازمة إطلاق السيتوكين ، ولكن لم تكن هناك وفيات.

بريا مينون: شكرا لك دكتور جون. قبل أن أسلمها إلى غاري لبدء مناقشة المريض ، هل يمكنك مشاركة بعض لحظات اليوريكا التي كانت جزءًا من هذه الرحلة ... رحلة العلاج بالخلايا التائية هذه.

دكتور كارل جون: نعم. أنت تعلم أننا بدأنا أولاً ، فقط ، كما تعلمون ، هل يمكننا ، كما تعلمون ، ما كنا نفعله حقًا هو نوع من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية - إنه شكل جديد من طب نقل الدم. لذلك ، كانت أول عمليات نقل الدم الناجحة في الحيوانات هي خلايا الدم. ولكي يحدث ذلك ، كان عليهم تطوير نوع نظام الدم - ما يسمى مستضدات ABO - لمعرفة من يمكن أن يكون متبرعًا بالدم وما إلى ذلك. الآن ما نقوم به هو الخلايا التائية - كما تعلمون ، لأن خلايا CAR-T هي خلايا دم رسمية. نحن نقوم بتسريب الخلايا التائية. لذلك ، كانت أول "eureka" لدينا عندما عالجنا بالفعل مرضى الإيدز ، صنعنا خلايا CAR-T لفيروس نقص المناعة البشرية وأعطيناهم جرعة واحدة من خلايا CAR-T. رأينا على الفور أن عدد الخلايا التائية لديهم ارتفع ، وفي كثير من الحالات تضاعفوا وذهبوا إلى المستويات الطبيعية. كان هذا دليلًا على أن الخلايا CAR-T يمكن أن تدخل المرضى وتبقى ، وتعيش بالفعل ، وتبدأ في الانقسام. لذلك ، كان هذا ما كنا نأمله ، وعمل بشكل أفضل مما كنا نظن.

ولكن ، في تطور مثير للفضول حقًا ، فإن إدارة الغذاء والدواء لديها قاعدة ، في الولايات المتحدة ، أن المرضى يعالجون بتقنيات نقل الجينات ... لذلك هذا شكل من أشكال العلاج الجيني ، لأن الخلايا معدلة وراثيًا وفي هذه الحالة ، حصل المرضى على CAR - الخلايا التائية لفيروس نقص المناعة البشرية. ابتداءً من عام 1997 ، وضعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA قاعدة تقضي بضرورة متابعة كل مريض لمدة تصل إلى 15 عامًا واختباره كل عام للتأكد من أنه آمن ، ولم تكن هناك آثار سامة من الهندسة الوراثية. تم تحليله في عام 2012 ، من بين جميع المرضى الذين عالجناهم في عامي 1997 و 2000 ، وكان هناك 40 مريضًا ، وقمنا بتحليلهم ، لأن إدارة الغذاء والدواء لديها قاعدة مفادها أنه إذا تمكنا من إثبات أن نقل الجينات قد اختفى من المريض ، فلن نضطر بعد الآن إلى تحمل نفقات متابعة المريض كل عام.

لذلك ، قمنا بتحليل جميع مرضانا ، من العينات الموجودة في الفريزر ، وقد اندهشنا عندما اكتشفنا أنه في الواقع ، بعد أكثر من عقد من الزمان ، ما زالوا مطعونين ولديهم خلايا CAR-T بمستويات ثابتة للغاية. لا أحد يتوقع ذلك. في التجارب السابقة ، تلك الخلايا التائية المنقولة ، لم تستمر أكثر من أسبوع. وجدنا أن نصف عمر هذه الخلايا التائية هو 10 سنوات في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. لذلك اقترح لأول مرة أنه يمكنك صنع دواء حي ، يمكنك تعديل الخلايا التائية لشخص ما وراثيًا وإعادتها مرة أخرى ، وبعد ذلك سيكون هناك في دورية لبقية حياة المريض ، حتى يتمكنوا من التصرف في بطريقة مثل اللقاح. لذلك كان هذا أول مدهش….

بريا مينون: عقار حي ... هذا مثير للغاية.

دكتور كارل جون: نعم .. ثم كانت الخطوة الرئيسية الثانية حقًا في عام 2010 ، عندما عالجنا المرضى الأوائل بهذه الخلايا CAR-T ، كان هذا يسمى CTL019 أو CART19 لأنه يستهدف ... خلية CAR-T ضد جزيء يسمى CD19 على خلايا سرطان الدم. عندما عالجنا هؤلاء المرضى لم نكن نعرف ماذا سيحدث. فشلت جميع تجارب الخلايا CAR السابقة على مرضى السرطان ولم تظهر أي آثار. كان لدينا جميع المرضى الثلاثة أظهروا هدوءًا ملحوظًا. لقد كان غير متوقع للغاية أن المريض 1 ، الذي أبلغنا عنه في New England Journal of Medicine في عام 2011 ، المريض 1 عندما عادت خزعة نخاع العظم بدون سرطان الدم - لم أصدق ذلك - قلت ، إنه في الأساس يجب أن يكونوا قد فاتتهم. سرطان الدم في نخاع العظام ، وعادة ما يتم أخذ خزعة من جزء من الحوض ، لذلك قلت للتو "خزعة من الجانب الآخر" - وهكذا قمنا بأول خزعة في اليوم 28 ، وكانت سلبية. ثم عادت الخزعة في اليوم 31 من الجانب الآخر إلى طبيعتها أيضًا ، مع عدم وجود سرطان الدم. لذلك كان ذلك مذهلاً وقد تكرر ذلك مرات عديدة أخرى.

بريا مينون: نتائج مثيرة للغاية ، ورائعة ، ورائعة. وبهذا ، سأسلمه إلى غاري الآن ليبدأ بلوحة المريض. نعم ، غاري أنت على الهواء؟

جاري بيترسن: نعم فعلا. هل تسمعني ، لقد غيرت هاتفي الخلوي.

دكتور كارل جون: نعم جيد جدا.

جاري بيترسن: نعم. رائع. دكتور جون أود فقط أن أخبرك كم كنت متحمسًا ، وأعتقد أن معظم الأشخاص الموجودين في هذه المكالمة ، وأي شخص تحدثت معه ، حول اشتراكك في هذا البرنامج ، وذلك لأن الكثير منا ، خاصة الأشخاص المصابين بالورم النخاعي ، مثلي - في النهاية سننتهي بلا خيارات جديدة. لقد وفرت لنا أفضل فرصة تالية ، بعد انتهاء جميع خياراتنا ، وربما أفضل من ذلك ، إذا حدث في وقت مبكر من مسار المرض. لكنني أردت أن أقول ، في وقت سابق عندما أجرينا مناقشة لفترة وجيزة فقط ، ذكرت شيئًا صدم قلبي وهو أنه كان لديك مؤخرًا لقاء مع 40 طفلاً. 40 من الأطفال الذين تجاوزوا أي مساعدة ، وأولئك 40 طفلًا وأولياء أمورهم معك جميعًا على قيد الحياة وبصحة جيدة - وإذا كان هناك أي شيء أنا متأكد من أن هؤلاء الآباء يعتبرونك "مسيحة طبية" ... وعلى الأقل دوائك "أينشتاين". لذا أشكرك كثيرًا على كل ما تفعله.

دكتور كارل جون: شكرا لك.كان ذلك الحدث .... لا أستطيع أن أخبركم كم أنا ممتن لأنني قادرة على رؤية ذلك يحدث. معظم الأشخاص الذين يعملون بجد على مشكلة علمية أو مشكلة طبية لفترة طويلة ، غالبًا لا يرون الفوائد التي قد تحدث بعد سنوات ، ولكن لرؤية هؤلاء الأطفال والشباب ، كان الأمر لا يصدق. والخبر السار هو أنهم في الواقع يبدون من خلال ما يمكننا قوله ، ربما تم علاج معظمهم. لأن لدينا الآن فحوصات حساسة لسرطان الدم ولا يمكننا العثور على أي سرطان دم في هؤلاء المرضى بعد خلايا CAR-T. الآن هذا لا يعني أنهم لن يصابوا بسرطان الدم مرة أخرى ، ولكن على الأقل ، مما يمكننا قوله الآن ، سيكون حدثًا نادرًا. لقد ذهب معظمهم الآن ولديهم حياة طبيعية فقط. لذلك فهو رائع جدا. هناك تأثير جانبي واحد ، إنه مستمر ، يجب أن أصفه ، وهو في هذه الحالة ذكرت جزيء CD19 - الموجود على خلايا سرطان الدم هذه. وهي أيضًا خلايا ب طبيعية. وطالما أن هؤلاء المرضى لديهم خلايا CAR-T هذه في دورية ، فإن خلاياهم التائية الطبيعية تقتل أيضًا. واتضح أنه لا يسبب أي آثار جانبية طالما أن الشخص يصاب بجلوبيولين جاما - وهو شيء غالبًا ما يصيب الأشخاص الذين يذهبون إلى منطقة يوجد بها الكثير من الأمراض المعدية. غاما غلوبولين هي أجسام مضادة مجمعة يصنعها الصليب الأحمر ، وهذا يدل على أن خلايا CAR-T لا تزال تعمل. لأننا إذا قتلنا خلايا CAR-T عمدًا ، فإنها تبدأ في تكوين الخلايا البائية مرة أخرى. ولذا إذا كانت الأجيال القادمة من الخلايا التائية CAR-T نريد أن نجعلها قابلة للتحكم من قبل أطبائها ومرضاها ، حتى نتمكن من تشغيلها أو إيقاف تشغيلها ، ومن ثم عودة الخلايا البائية.

جاري بيترسن: رائعة. حسنًا ، يمكنني أن أتخيل أنك جعلت بعض الآباء شاكرين جدًا ، وبالتأكيد جعلتك مدركًا تمامًا لما قمت به. على أي حال ، دكتور جون أشكرك مرة أخرى ، وأشكرك فقط لمنح المرضى في مراحله النهائية فرصة أخيرة جديدة. سؤالي هو أن CD19 هو مستضد يمكنك مهاجمته من أجل سرطان الدم الليمفاوي. سؤالي هو ، في اعتقادك ، أن هناك هدفًا لكل أنواع السرطان ، الأمر يتعلق فقط بإيجاده. أطرح هذا السؤال لأنه إذا كان الأمر يتعلق بالبحث ، فهذه مسألة وقت فقط. إذا لم يكن موجودا ، ثم الرتق!

دكتور كارل جون: نعم. لدي ... أعتقد أنني أستطيع أن أشرح بمصطلحات يمكن أن يفهمها الناس ، لأنها بسيطة حقًا. لذلك في حالة الخلايا التائية ، تطورت لقتل الخلايا التي تحتوي على حمض نووي جديد فيها. هذا يعني أن الخلية المصابة بالفيروس على سبيل المثال ، هي سبب وجود الخلايا التائية هناك. لقد تطورت لحمايتنا من الفيروسات والفيروس هو عدوى لخلية - يمكن أن يكون واحدًا في رئتيك ، قد يكون أنفلونزا ، وأحيانًا (الفيروس) يصنع جزيء الحمض النووي الريبي. مرات أخرى حمضها النووي. في كلتا الحالتين ، يمكن أن تشعر الخلايا التائية بأنها غيرت الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي في الخلية ، ومن ثم تقتلها الخلية التائية. هذه هي الطريقة التي نتغلب بها على الأنفلونزا ، وكيف نتغلب على جدري الماء ، أو Mono على سبيل المثال هي الخلايا التائية التي تقتل تلك الخلايا المصابة.

الورم الذي نعرفه الآن هو طفرة تغير الحمض النووي في الخلية السرطانية للمريض ، ويمكن للخلايا التائية أن تشعر بذلك ويمكن أن تقتل الخلايا السرطانية. نظرًا لأنها تشبه إلى حد كبير العدوى ، فعادةً ما تكون المشكلة هي أن الخلية السرطانية تظل إلى حد كبير مثل الخلية الطبيعية من وجهة نظر الجهاز المناعي. لا تهاجمها الخلية التائية بالصرامة الكافية. هذا هو المكان الذي ظهرت فيه تقنية CAR-T. يمكننا أن نجعل تمييزًا قويًا جدًا أو ربط الخلية التائية بالخلية الورمية ومن ثم تقتل ، دون أن تفشل. هذا هو الشيء المثير حقًا. الآن ، هناك طريقتان لحل المشكلة التي طرحتها. لأن التحدي الكبير في هذا المجال الآن ، على سبيل المثال ، الأورام الصلبة ، وأورام أخرى ، بخلاف أورام نخاع العظم الإيجابية لـ CD19. ولدي عدة حجج. أنا واثق تمامًا من أن هذا سيحدث ، حيث سنكون قد نجحنا في هندسة علاجات الخلايا التائية لجميع الأورام. أحدها أن هناك العديد من المستضدات أو الجزيئات المختلفة ...

جاري بيترسن: هل أستطيع أن أقول ياي! وثم ….

دكتور كارل جون: نعم! لكن عليك أن تفهم ، ما لا أعرفه هو متى ، النطاق الزمني للخروج ، وعندما يخرج ، كما تعلم ، يمكنني القول في الفئران الآن ، أن المبدأ مثبت بالفعل ، ولكن هناك نوعان من علاجات الخلايا التائية. هناك خلايا CAR-T التي تحدثنا عنها - حيث اندمجت أجسامها المضادة في خلية T ، ثم أعطيت أيضًا الخلايا التائية ، وقد فعلنا ذلك في جامعة بنسلفانيا وهناك شركات تفعل ذلك ، حيث توجد مستقبلات الخلايا التائية الجديدة يتم إدخالها. لذا فإن مستقبلات الخلايا التائية تحدد داخل الخلايا ، أنت البروتينات الجديدة ، طفرات الحمض النووي التي أذكرها ، ويمكنهم معرفة ما تم تغييره داخل الخلية. لذا فهم يقتلون بالطريقة نفسها التي تقتلها الخلية CAR-T ، لكنهم يستخدمون نظام تمييز مختلف عن نظام الأجسام المضادة. لذلك نحن نعلم أن الخلايا التائية لا تستطيع قتل الأورام الصلبة ، فعندما ترى هذه المستضدات الطافرة من خلال مستقبلات الخلايا التائية الخاصة بها ، فإن هذا هو الأساس لما يسمى بعلاج TIL - وتقف TIL على "Tumor Infiltrating Lymphocytes" - حيث توجد الخلايا الليمفاوية اسم علمي للخلية التائية.

لذلك تم استخدام علاج TIL لفترة طويلة في الورم الميلانيني النقيلي ويعتبر الورم الميلانيني النقيلي ورمًا لم يكن العلاج الكيميائي فيه فعالًا أبدًا والآن لدينا ثورة ... حيث إنه أول ورم صلب ، حيث يوجد ما يصل إلى 50 ٪ من المرضى لديهم مغفرات طويلة الأمد للعلاج المناعي - ورم مقاوم تمامًا للعلاج الكيميائي وتم إجراؤه مع أي منهما - ما يسمى بعلاج نقطة الفحص حيث يتم إعطاء الأجسام المضادة لمنع الجهاز المناعي من إيقاف هذه الاستجابة المضادة للورم. ويتم إجراء ذلك أيضًا مع العلاج بخلايا TIL ، بحيث يتم نقلها بالتبني. لذلك يتم إخراج الخلايا التائية الخاصة بالمريض من الورم ، ويتم تربيتها في المختبر ، ومن ثم إعادتها إلى المريض. لذا ما أعتقده هو أنه في كل مريض سيكون هناك مجموعات من الأهداف التي ستكون هدف مستقبل الخلايا التائية ، أو أهداف CAR.

وهناك فارق بسيط آخر يجب فهمه. الآن لدينا خلية CAR-T تعمل دائمًا ، إذا صح التعبير ، مثل مفتاح الإضاءة ، وهي دائمًا قيد التشغيل و CAR دائمًا على السطح. إذا دخلت الخلية T في خلية بها هدف CD19 ، فإنها تطلق النار أساسًا قبل أن تطلب. من الناحية العسكرية - لا توجد أسئلة مطروحة ، إنها تقتل فقط. الآن أصبح من الممكن استخدام منطق الترانزستور ، وكان المهندسون يعرفون ما يسمى بالبوابات المنطقية ، طريقة عمل التحولات. يمكنهم القيام بالمنطق ، على سبيل المثال ، يمكنهم فقط أن يطلبوا من أجهزة الكمبيوتر ... عند طرح أسئلة منطقية أولية ، ويمكنه فعل ذلك - وألعاب AND ، OR ، NOT. لذلك ، من الممكن صنع خلية CAR-T بحيث يمكن القول ، هل يحتوي الهدف - هدفين - قل الهدف A و B. وإذا كان لديه كلا الهدفين ، فإنه يقتل ، ويمكنك العثور على هدفين على كل ورم. الخلية ، حيث لا يوجد هدفان من هذا القبيل على الخلايا الطبيعية.

ومن ثم يمكن أن تجد ، هذا هو الجانب المهم حقًا. في الخلايا الطبيعية ، قد يكون لديهم الهدف أ ، أو الهدف ب ، ولكن باستخدام التقنيات التي لدينا ، يمكنك تحديد مجموعات فريدة موجودة في خلية الورم وليس في أي خلية طبيعية موجودة في الجسم. ثم تصبح قاتلة خاصة بالورم. لذلك هذا هو منطق منطقي ، كنا نسميهم. بعض الناس يسمونها CARs الذكية ، لأنهم مضطرون إلى ... يمكن إعادة توصيلها بحيث تقتل فقط عندما يكون هناك مجموعة معينة من الأهداف على خلية الورم ، وبعد ذلك يجب صنع ذلك ، بحيث يكون محددًا وليس في الخلايا الطبيعية. لذلك ظهر هذا المبدأ بالفعل في أطباق بتري والفئران. يجب أن يتم حلها الآن في المرضى الذين يعانون من الأورام.

والجزء الأخير من هذه المعادلة الذي يجعلني متفائلاً هو - لذلك يمكنك دائمًا أن تسأل ، حسنًا ، هل تستطيع الخلايا التائية حقًا قتل الأورام الصلبة مثل سرطان البنكرياس وسرطان الدماغ ، حيث لم يكن هناك تقدم حقيقي منذ عقود وعقود. والإجابة هي إذا صنعنا خلايا CAR-T في المختبر من مريض وأخذنا خلايا الورم من الخزعة. يمكننا أن نظهر في طبق بتري أن الخلايا CAR-T يمكن أن تقتل تلك الخلايا السرطانية. لذا فإن المشكلة تكمن في صنعها بحيث لا تقتل الخلايا التائية CAR-T الخلايا الطبيعية في المريض أيضًا. وهذه هي الأساليب التي ناقشناها للتو.

جاري بيترسن: حسنًا ، يبدو الأمر مثيرًا للغاية. لقد جعلني هذا بالتأكيد أشعر بتحسن كبير ، حيث سيكون هناك المزيد من الحلول للمباراة النهائية ، فيما نواجهه الآن إذا كنت مصابًا بالورم النخاعي.

دكتور كارل جون: نعم. في حالة الورم النقوي ، يعد الورم الخبيث الأكثر شيوعًا في نخاع العظام لدى البالغين. كما قلت ، إنه في الحقيقة غير قابل للشفاء. ما حدث هو أننا حصلنا على سلسلة من العلاجات المستهدفة التي هي أفضل بكثير من العلاج الكيميائي الذي كان لدينا في الماضي. لكن المايلوما لها خاصية لا هوادة فيها حيث يبدو أنها تعود دائمًا. قد يكون هناك ما يسمى الخلايا الجذعية للورم النخاعي والتي تقاوم جميع أشكال العلاج المعروفة ، وهذا ما يؤدي إلى دور آخر - تكرار - وبالتالي قد يكون من الممكن استهداف الخلايا الجذعية للورم النخاعي مع الجهاز المناعي. بالإضافة إلى خلية الورم النقوي الشائع التي تسبب جميع مشاكل المايلوما.

جاري بيترسن: حسنًا ، هذا جزء جيد من التصوير قبل أن تسأل ، أليس كذلك؟

دكتور كارل جون: نعم. لذلك نحن بحاجة إلى استهداف الخلايا الجذعية للورم النخاعي وكذلك خلية الورم النقوي الناضج التي تسبب كل تلف العظام.

جاري بيترسن: نعم. سؤال اخير. لقد تحدثت عن الطريقة التي استخدمت بها فيروس نقص المناعة البشرية لإدخال هذا المستضد. نسمع الكثير عن تقنية CRISPR وكيف أن تقنية CRISPR أفضل من الأنظمة الحالية ، كما أنها أكثر دقة بكثير. افترض أنه يجب أن تكون هناك بعض الفوائد فيما يتعلق بالتكلفة ، وكذلك قدرتك على جعلها تفعل ما تريد القيام به ، على سبيل المثال ، ليس لديك الكثير من المشكلات غير المستهدفة. هل يمكن أن تشرح أن CRISPR شيء ستستخدمه في المستقبل ، أو لا تستخدم فيروس نقص المناعة البشرية ، أو كيف يعمل ذلك في هذا البرنامج بأكمله.

دكتور كارل جون: لذلك ، فهو مجرد مثال على كيفية قيادة البحث الأساسي. الآن بعد توقف عن الطرق حيث نعتقد أنه يمكننا بالفعل علاج الأمراض ، حتى الأمراض الموروثة ، التي لم يكن من الممكن تصورها في الماضي. ما يسمى بالتحرير الجيني هو القدرة على تغيير الكود. الحمض النووي لدينا هو حوالي 3 أضعاف 10 أس 9 ، أو 3 مليارات زوج قاعدي مختلف من هذا الحمض النووي. في بعض الأحيان ، يمكن أن تؤدي الأخطاء في واحدة فقط من هؤلاء إلى أمراض قاتلة أو تسبب السرطان. لذلك يمكن أن تكون مصابًا بأمراض خلقية يمكن أن ترثها ، أو يمكن أن تكون قد اكتسبت أمراضًا تحدث ، على سبيل المثال ، وتؤدي إلى الإصابة بالسرطان من خلال الطفرات بعد ولادتك.

لذا فإن التعديل الجيني يوفر القدرة على إصلاحها ، ويمكن إجراؤه في شكلين. بعبارات أساسية ، في المختبر يمكنك إخراج الخلايا وتحريرها جينيًا ثم إعادتها بحيث يمكن أن يكون ذلك في الخلايا المشتقة من نخاع العظم مثل الخلايا التائية. لقد حدث أن تم الإبلاغ اليوم عن أول تعديل جيني على الإطلاق في الجسم الحي بواسطة فريق بقيادة Sangamo. استخدموا تقنية تحرير الجينات تسمى نوكلياز إصبع الزنك. لقد حقنوه في مريض مصاب بمرض خلقي لمحاولة إصلاح الجين. من السابق لأوانه معرفة ما إذا كان هذا سينجح أم لا ، ولكن في المختبر ، يعمل ذلك في الفئران.

لذلك عندما تنظر إلى التقنيات المختلفة في الواقع ، فإنها تغير تسلسل الحمض النووي. نحن محظوظون لأن لدينا عددًا من الأدوات. كان أول استخدام على الإطلاق في المرضى هو نوكلياز إصبع الزنك ، وقد فعلنا ذلك في الواقع بداية عام 2009 في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. وقمنا بتحرير الخلايا التائية الخاصة بهم لجعلها حتى لا يتمكن فيروس HIV من إصابة الخلايا التائية الخاصة بهم. لذلك تم ذلك في المختبر ، مثل هندسة الخلايا التائية CAR-T. هذا سيكون مكملا لهم. لن نستبدل تقنيات مثل استخدام نواقل الفيروسة البطيئة أو فيروس نقص المناعة البشرية لإدخال الجينات. لذلك هناك تقنية يمكنها جلب جينات جديدة إلى الخلية. وهناك نوع آخر يمكن أن يغير الجينات المستهدفة لتحقيق فائدة للمريض. هم حقا مكملون جدا.

لقد ذكرت تقنية CRISPR التي تستخدم إنزيمًا مشتقًا من بكتيريا تسمى Cas9. ستقطع الحمض النووي ويمكنك استهدافه بدقة مذهلة. إنها حقًا الإبرة في كومة القش. لذلك ، من بين هذه 3 مرات 10 إلى قوة 9 أو 3 مليارات من أزواج القواعد المختلفة في حمضنا النووي ، يمكنك استهداف أي منها تريد تغييره باستخدام نظام CRISPR Cas9. ميزته الحقيقية على تقنيات تحرير الجينات السابقة مثل Zinc Finger Nucleases- هي أنه أسرع في المختبر لاختبار العديد من الأهداف المختلفة. لذلك فهو مرن للغاية. أنا متأكد تمامًا ، أننا سنرى العديد من هذه التقنيات المستخدمة في المختبر - على سبيل المثال يتم تغيير خلايا نخاع العظام ومن ثم إعادتها إلى المرضى. أو ، في أنسجة معينة ، سيتم حقنها مباشرة ، وسيتم تعديل تلك المناطق حسب الرغبة بواسطة أنظمة مثل CRISPR Cas9.

جاري بيترسن: ممتاز. رائع. الآن أنا مقتنع تمامًا أنك شخص مميز. من الآن فصاعدًا ، سأبدأ بالاتصال بك دكتور كارل أينشتاين يونيو.

دكتور كارل جون: لا لا. يجب ان تفهم. أعني أن العلاج المناعي كان فكرة لأكثر من 100 عام. أنت تعلم أنك تحاول علاج السرطانات. لذا فإن الأفكار ليست جديدة. أعني أنه كان هناك جراح في مدينة نيويورك في أواخر ثمانينيات وتسعينيات القرن التاسع عشر كان يحقن بكتيريا ومنتجات من البكتيريا في أورام المرضى ، لأنه اعتقد أنه يمكن أن ينشط جهاز المناعة وقد فعل ذلك بالفعل. تم شفاء بعض المرضى عندما أصيبوا عمدا بالبكتيريا. نحن نعلم الآن في وقت لاحق أنه كان ينشط الجهاز المناعي لكنه لم يتم الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء لأنه لم يكن قابلاً للتكاثر بما فيه الكفاية وكان أيضًا خطيرًا جدًا.

لذا فإن فكرة استخدام الجهاز المناعي كانت فكرة قديمة ، لكن لم يكن لدينا في البداية الأدوات التي كانت جيدة بما يكفي لجعله يعمل. الآن لدينا خلال جميع السنوات والسنوات من الأبحاث الأساسية حول جهاز المناعة وطرق تعديل الجينات. في الواقع ، في مجمل جهد تسلسل الجينوم البشري كان له فائدة كبيرة في هذا العلاج المناعي للسرطان. لذا ، كل هذه الأفكار الآن يمكن تنفيذها بالفعل الآن لأن لدينا أدوات أفضل لإنجاز المهمة.

جاري بيترسن: حسنا شكرا لك. جاك أيلو ، هل أنت متصل؟

جاك أيلو: انا هذا كان مناقشة عظيمة دكتور جون من الجيد حقًا مقابلتك عبر الهاتف. لقد التقيت بك بالفعل مرة واحدة قبل عامين في اجتماع جمعية سرطان الدم الليمفاوية عندما قدمت إميلي وايتهيد ووالديها.

دكتور كارل جون: نعم. شكرا لك جاك. شكرا للعمل معنا جميعا. أنت تعلم أنه عندما يكون لديك علاج خارج الصندوق ، فإن أحد الأشياء التي تعلمناها هو أن العلم القياسي لا يمول في كثير من الأحيان هذا البحث ، عندما يكون خارج الصندوق. لم أتمكن في البداية من الحصول على تمويل من المعهد الوطني للسرطان. قاموا بتمويل تطورنا مع فيروس نقص المناعة البشرية الذي وصفته سابقًا. لكن عندما نريد إجراء تجارب سريرية على مرضى سرطان الدم ، لم أتمكن من الحصول على هذا التمويل. لم نتمكن من بدء تلك التجربة إلا من خلال جمعية اللوكيميا والأورام اللمفاوية.

جاك أيلو: هذا ما أفهمه. في التجربة التي ناقشتها ، قمنا بتكوين الخلايا التائية للتعرف على CD19 ، ومع ذلك ، أعتقد أيضًا أنك أعطيت هذا العلاج لبعض مرضى المايلوما. وقد سمعت أن بعض مرضى المايلوما استجابوا ، ومع ذلك لم أفهم أبدًا السبب لأننا لا نملك حقًا CD19 كعلامة على خلية الورم النقوي ، لا أعتقد ذلك. لكنني كنت أشعر بالفضول إذا كان هذا صحيحًا ، فهل استجابوا وما هي حالتهم اليوم؟

دكتور كارل جون: سأعود وأصف ما أعتقد أنه الخلية الجذعية. توجد خلية جذعية سرطانية ، وقد تكون خلايا الورم النقوي بطريقة تشبه الحرباء ، وتغير الجزيئات الموجودة على سطحها في أوقات مختلفة خلال حياتها. لدينا بيانات وهناك عالم في جامعة جونز هوبكنز يُدعى ويليام ماتسوي ، والذي أظهر على مر السنين ، أن هناك خلايا B طبيعية تحتوي بالفعل على CD19 ، والتي يبدو أنها مقدمة لخلية المايلوما الناضجة. لذلك ، كما ذكرت ، عالجنا المرضى الأوائل في تجربتنا ، فقط اختبرنا CD19 CAR الخاص بنا ، مع مرضى المايلوما. لقد تعافت تمامًا وهي في حالة جيدة جدًا الآن بعد 4 سنوات من العلاج. كان لديها 10 أنواع مختلفة من العلاج قبل ذلك لم ينجح أبدًا. عندما نظرنا إلى المايلوما لديها ، كان حوالي 2 ٪ فقط من خلايا المايلوما تحتوي على CD19 ، ومع ذلك اختفت جميع خلايا المايلوما عندما عالجناها باستخدام CD19 CARs. لذلك ، أجرينا الآن تجربة وحوالي 2 من كل 10 مرضى لديهم استجابات قوية جدًا لـ CD19 CAR ، لكن 80 ٪ من المرضى لم يفعلوا ذلك.

هناك جزيء آخر نقوم باختباره ، وتقوم شركات أخرى الآن باختبار المايلوما يسمى BCMA - يرمز إلى مستضد نضج الخلايا البائية. لدينا استجابات بشكل روتيني في المرضى الذين يستخدمون CAR كهدف BCMA. لذا ، ما سأصفه الآن لم يُنشر بعد ، لكننا أخذنا 10 مرضى متتاليين مصابين بالورم النخاعي واختبرنا خلاياهم في طبق بتري ثم وضعناهم في حمض ، وبدا أننا نقضي على جميع خلايا المايلوما. حتى على المدى الطويل ما يسمى بالخلايا الجذعية. وعندما تعاملنا مع CD19 CAR ، قضى على حوالي 20٪ من مرضى المايلوما - حيث قُتلت جميع الخلايا ، والتي كانت لها قدرة طويلة الأمد على التسبب في الورم النقوي. مع BCMA كانت 70٪. وبعد ذلك ، عندما قدمنا ​​مجموعة من CARs التي تستهدف CD19 و BCMA ، كان لدينا 10 من 10 عمليات استئصال في المختبر. لذلك نحن متحمسون حقًا بشأن ذلك ، وقد بدأنا للتو التجربة مع عدم علاج أي شخص بعد ، لكننا سنحصل على مزيج من CD19 و BCMA CARs. لذا ، إذا صح التعبير ، فسيكون مزيجًا من CARs ، وقد يصبح ذلك شائعًا ، على ما أعتقد ، حيث سيتم علاج العديد من الأورام بمجموعة من أجل القضاء على كل خلية ورم واحدة.

جاك أيلو: كان هذا في الواقع سؤالي التالي ، وهو ، هل من الممكن بناء CAR-T للتعرف على أكثر من مستضد واحد ، ربما من خلال التناظرية أو ربما فقط من خلال تطوير CAR-T منفصل سيفعل ذلك؟

دكتور كارل جون: نعم. إنه مجال بحث مثير للغاية. هناك عدد من الطرق من الناحية الفنية للقيام بذلك. كنت أذكر هذا المنطق المنطقي ، حيث يمكن أن يكون لديك هدف CAR A أو B أو C ، قد يكون 3 CARs مختلفة في نفس الخلية T. لذلك ، لدينا الآن التكنولوجيا للقيام بذلك ، وهناك تجربة افتتحت للتو في ستانفورد ، تستهدف جزيئين من سرطان الدم. إنه يستهدف CD19 وفي نفس الوقت CD22. أعتقد أنه سيكون لدينا نفس الشيء مثل المايلوما ، كما وصفت للتو ، باستخدام BCMA و CD19 ، وأعتقد أننا فقط على السطح. نحن فقط نخدش سطح علاجات الجيل التالي ، والتي ستكون أكثر فاعلية ومعدلات علاج أعلى ومن ثم أقل سمية.

جاك أيلو: وسمعت أيضًا في المستقبل أن تقنية CAR-T هذه قد تكون جاهزة وقد يتم استبدالها بشيء يسمى تقنية BITE. هل يمكنك مشاركة القليل عن ذلك؟

دكتور كارل جون: نعم فعلا. إذن ، هذان مفهومان مختلفان. على الرف ، ذكرت أن العلاج بالخلايا CAR هو حقًا شكل من أشكال طب نقل الدم ، وبدلاً من الخلايا الحمراء أو الصفائح الدموية التي يتم نقلها بشكل روتيني ، هذه هي الخلايا التائية. على الرف ، فإن الخلية التائية CAR قد تكون عندما لا تكون الخلايا التائية الخاصة بالمريض. وإذا حدث ذلك ، فسوف يجعل العملية أكثر بساطة.لأنه في الوقت الحالي ، هو جهد مكثف من الناحية اللوجستية ، حيث لا تشبه عملية التصنيع أي شيء في صناعة الأدوية حقًا ، حيث تبدأ بالمريض. يتبرعون بالخلايا التائية في عملية تسمى ، حيث يتم سحب الدم إما عن طريق التبرع بالدم أو جهاز فصادة الدم فقط. ثم يتم شحن الخلايا إلى المصنع. بعد حوالي أسبوعين عادوا مرة أخرى ، وهم الآن مجمدون. ثم يتم حقن الخلايا CAR T للمريض بحوالي 5 دقائق. لذلك ، يتم إذابة الخلايا للتو في حمام مائي ، وهي نفس درجة حرارة الجسم - 98.6 درجة فهرنهايت. عندما يتم إذابة جميع الخلايا ، يتم ضخ خلايا CAR T خلال فترة حوالي 5 دقائق. وبهذه الطريقة ، يتم إعطاء الخلايا التائية CAR T المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للمرضى.

وسيكون شكل الرفوف أشبه بمنتج صيدلاني قياسي حيث يمكن تصنيعه على دفعات كبيرة. ما يتطلبه الأمر هو أن لدينا شيئًا مثل ما نفعله في نقل خلايا الدم حيث يمكن أن يكون لدينا متبرعون عالميون. لذلك يحدث أن أكون متبرعًا سلبيًا ، ويمكنني التبرع بالدم لأي شخص. وبسبب ذلك ، فإن حوالي 15٪ من المرضى لديهم فصيلة الدم O سالبة. ليس لدينا ذلك بالنسبة للخلايا التائية ، إلا إذا كان لديك توأم متطابق. لذا ، إذا كنت توأمًا متطابقًا ، فأنت محظوظ ، فلديك شخص آخر يمكن أن يكون متبرعًا جاهزًا لك ، لكن هذا غير صحيح بالنسبة لمعظم الناس. نحتاج إلى أن نكون قادرين على تعديل الخلايا التائية المانحة وراثيًا حتى لا تقوم بأمرين. أحدها - لقد ذكرت أنه في عمليات زرع نخاع العظم ، تحصل على مرض الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف. هذا هو المكان الذي يهاجم فيه النخاع العظمي المريض ، وستقوم الخلية التائية بذلك ، لذلك كنت أقوم بإخراج شخص ما من الشارع ، وصنع خلايا CAR T ، ثم نقلها إلى المريض ، وسيصاب المريض لاحقًا بمرض الطعم مقابل المضيف من الخلايا التائية CAR المبروعة.

لذلك علينا إزالة ذلك من خلال التعديل الجيني. قدرة الخلايا الموجودة على الرف على إحداث مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف. وبعد ذلك ، تحدث المشكلة الأخرى وهي أن المريض نفسه سيرفض الخلية CAR T الواردة ، وهذا ما يسمى المضيف مقابل الكسب غير المشروع. لذلك فإن الأمر الآخر يتعلق بجهاز المناعة لدى المريض. ومن ثم ، فإن هذه الخلايا التائية الموجودة على الرفوف تحتاج أيضًا إلى عدم حدوث ذلك. هناك تجارب الآن تختبر هذه الخلايا الموجودة على الرفوف. تُجرى تجارب في مراحل مبكرة جدًا في لندن في مستشفى جريت أورموند ستريت للأطفال المصابين بسرطان الدم. وفي مدينة نيويورك ، هناك تعاون بين شركتين من التقنيات الحيوية والأدوية - تعمل شركة Cellectis و Servier و Pfizer على تصنيع خلايا T في الرفوف لمرضى سرطان الدم.

لذلك أعتقد ، في النهاية ، سيكون لدينا طب الأورام القياسي - ما نسميه العلاج الكيميائي التعريفي ثم العلاج الوقائي في كثير من الأحيان. أعتقد أنه قد يكون لدينا نوعان من خلايا CAR T في المستقبل. واحد من النوع الذي يمكن أن يستمر لبقية حياتك في جسمك ، والذي سيكون خلاياك المصنعة. ومن المحتمل أن يكون هناك شكل جاهز لخلية CAR T ، يمكن أن يكون في أي مستشفى مجتمعي ويتم إعطاؤه على الفور. وبعد ذلك ربما لفترة طويلة. لا أعتقد أن الخلايا التائية الموجودة في الرف من المحتمل أن تستمر مدى الحياة لدى المريض ، على عكس عندما تستخدم الخلايا التائية الخاصة بك. لذلك أعتقد أنه سيكون لدينا كلا الشكلين من الاستقراء والاندماج مع هذه الأنواع من الخلايا التائية المهندسة.

بريا مينون: شكرا لك جاك. نحن فقط ندير بعض الوقت الإضافي هنا. لذا ، مايك أنت على الهواء ، يرجى طرح أسئلتك وبعد ذلك يمكننا فتحها للجمهور.

مايك سكوت: مرحبا دكتور جون. لن أطرح عليك أي أسئلة لأنني أريد التأكد من أن لدينا وقتًا للأشخاص الموجودين على الهاتف لطرح الأسئلة عليك. لكني أردت أن أخبركم بقصة موجزة للغاية. في عام 1983 ، التقيت برجل اسمه بيري مارشال ، وفي طريقي إلى اجتماع في بلجيكا بعد أن أظهر أن البكتيريا تسبب القرحة. لقد نشرت تلك الورقة ، وقلت له في ذلك الوقت ، أنه سيحصل على جائزة نوبل. وأنا أقول لك الآن أتمنى أن تحصل أنت وفريقك على جائزة نوبل بعد هذا العمل.

دكتور كارل جون: حسنا. اشكرك. لقد لاحظت… ..

مايك سكوت: أعرف مدى ندرة حدوث شيء كهذا.

دكتور كارل جون: نعم. لقد كنت مباركا جدا لدي فريق رائع أعمل معه. أعمل مع العديد من الأشخاص الذين أعمل معهم منذ أكثر من 20 عامًا. لكني لاحظت أنك تعمل لصالح سرطان البروستاتا. وأريد فقط أن أقول إننا عالجنا للتو مريضنا الثاني للمرضى الذين أصيبوا بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للهرمون بخلايا CAR T.

مايك سكوت: ممتاز!

دكتور كارل جون: نعم. إنها تجربة برعاية مؤسسة سرطان البروستاتا. إنها في مرحلة مبكرة جدًا - تجربة تجريبية لفهم ما إذا كان لدينا هدف آمن وما إذا كان بإمكاننا إحراز أي تقدم في هؤلاء المرضى في الوقت الحالي الذين ليس لديهم خيارات.

مايك سكوت: لقد سمعت عرضًا قدمته قبل بضع سنوات في اجتماع مؤسسة سرطان البروستاتا في واشنطن. لذلك كنت متفائلا منذ ذلك الحين.

دكتور كارل جون: نعم. لذا فهو يحدث أخيرًا. لذلك نحن متحمسون لذلك ولكن كما تعلم ، لا نعرف كم من الوقت سيستغرق الطريق في المرضى الذين يعانون من ورم صلب. إنها مشكلة معقدة.

مايك سكوت: أريد حقًا أن أمنح الأشخاص على الخط فرصة لطرح الأسئلة ، لذلك سأتنازل عن حقي في سؤال أي شخص آخر.

بريا مينون: شكرا جزيلا مايك. نحن نفتح المناقشة للجمهور وأكرر الرقم المطلوب الاتصال به إذا كان لديك سؤال للدكتور يونيو ، يرجى استخدام 6574-664-718 للاتصال. اضغط 1 على لوحات مفاتيح هاتفك وسوف نوافيك على الهواء لطرح أسئلتك. لدينا بالفعل عدد غير قليل من المستمعين الذين تم الاتصال بهم في دكتور يونيو. سأقوم بإحضار أول واحد على الخط. مرحباً دانا ، اطرح سؤالك من فضلك.

دانا: شكرا بريا. مرحبا دكتور جون. أنا أتحقق من الوصول متأخرًا بعض الشيء ، لذلك لدي بعض الأسئلة التي ربما تكون قد أجبت عليها بالفعل ، لذا لا تتردد في قول ، لقد أجبت بالفعل ، وسأستمع إلى النص عندما يخرج. كنت أرغب في الإدلاء بتعليق مفاده أنني كنت متحمسًا لسماع تجربة combo CAR T حول المايلوما - CD19 و BCMA. كان هذا أحد أسئلتي. كنت سأطلب منك ، ما هو الهدف الواعد للورم النخاعي - هل كان BCMA أم CD19. وقد أربكني CD19 لأن معظم المايلوما هي CD19 سلبية. لكنني سمعتك تقول ذلك ، وسأستمع إليه مرة أخرى. لذا شكرا لكم على ذلك.

إذا استجاب المريض لـ CAR T ، لكنه بدأ يفقد الاستجابة وأظهر علامات الانتكاس ، فهل سيحصل على دفعة من الخلايا التائية CAR T على غرار ما يتم عمله باستخدام allo؟

دكتور كارل جون: نعم فعلا. باختصار ، هناك عدد من الإستراتيجيات ، سواء في المختبر ثم بدأت للتو في النظر في ذلك ، في حالة تعزيز خلايا CAR T ، إما عن طريق إعادة التسريب وربما نحتاج إلى التسريب الوقائي وقد تم استكشاف ذلك في بعض التجارب في المراحل المبكرة. هناك هذه التجربة في سياتل حيث يتم تطعيم المرضى لتعزيز خلايا CAR T. لذا فهم يقومون بالتطعيم بمستضد CD19 ، ومن ثم ستكون هذه طريقة ، دون الحاجة إلى إعادة دمج خلايا CAR T حيث يمكن للمرء أن يحافظ على التأثير في هؤلاء المرضى الذين يفقدون التطعيم الفعال لخلايا CAR T.

دانا: نعم. وهل في النهاية ، هذا لمرضى المايلوما ، لأنني مريض بالورم النخاعي المشتعل. هل تتخيل في النهاية استخدام CAR T في وقت مبكر من المرض ، مرضى المايلوما الذين تم تشخيصهم حديثًا ، وحتى المايلوما المشتعلة قبل أن يبدو أن المرض يأخذ زخمًا.

دكتور كارل جون: لذلك آمل ذلك. نود أن نكون قادرين على نقله إلى ما يسمى MGUS. سيكون ذلك أكثر فعالية من حيث التكلفة وستبدأ هذه التجربة في سرطان الدم حيث الأطفال ... الآن معيار رعاية سرطان الدم هو 2-3 سنوات من العلاج الكيميائي أو الإشعاعي. وستبدأ التجربة حيث سيكون هناك أشخاص يعانون من ضعف التشخيص ، كما تعلمون ، اللوكيميا المشخصة حديثًا سيتم اختيارهم عشوائيًا لتكرار الرعاية القياسية أو الخلايا التائية CAR. لذلك ، نحتاج أولاً إلى الحصول على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على استخدام خلايا CAR T للورم النخاعي المتقدم. وبعد ذلك أعتقد أن هذه المحادثات ستحدث في تجارب لاختبارها ، أكثر وأكثر بشكل مسبق بدلاً من الإنقاذ.

دانا: هل يحتاج المرضى إلى علاج ساذج حتى يتمكنوا من الاستفادة من شيء من هذا القبيل. أود أن أفترض أنه في مرحلة الاحتراق و MGUS نحن بالفعل. دعنا نقول لمريض المايلوما الذي تم تشخيصه حديثًا؟

دكتور كارل جون: لذا ، كما تعلم ، علينا أولاً استخدام الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء ، قبل أن نذهب إلى الإعدادات التجريبية. لكنني أعتقد أن كل ما نعرفه عن علم المناعة يقول أنه كلما تم استخدامه مبكرًا ، فإنه يعمل بشكل أفضل. لأن الورم أقل تعقيدًا ولأن الجهاز المناعي أكثر سلامة وبالتالي فإن خلايا CAR T تعمل بشكل أفضل من بعد عدة جولات من العلاج بجميع المنشطات والعلاج الكيميائي للورم النخاعي. لذا ، فإن الأمر يتعلق بمدى السرعة التي يمكننا القيام بها من الناحية السريرية والأخلاقية. نحتاج أولاً إلى إظهار أن هؤلاء عدد قليل من المرضى حتى الآن ، لكن التجارب جيدة جدًا مسبقًا في المايلوما لخلايا CAR T. ومن ثم كيف يمكننا تحريك ذلك مقدمًا. ستقوم فرق المايلوما بإجراء تلك التجارب ، وسوف يستغرق الأمر وقتًا أطول مما نتمنى. لأنه عندما تعالج الأشخاص في مرحلة مبكرة من المرض ، يستغرق الأمر وقتًا أطول لإثبات نجاحه. كان الأمر سهلاً حقًا في تجارب سرطان الدم لدينا ، لأن هؤلاء المرضى لم يكن لديهم سوى أسابيع فقط للعيش ، لذلك لم يستغرق الأمر وقتًا طويلاً لإثبات نجاحه. نظرًا لأننا نتحرك مبكرًا في المايلوما حيث ، كما تعلمون ، يمكن أن يكون هناك بقاء طويل الأمد للغاية ، وسوف يستغرق الأمر أكثر من عقد للوصول إلى هناك.

بريا مينون: شكرا لك دانا. المتصل التالي على خطنا هو ويليامز. ويليامز لم يتم كتم صوتك ، يرجى طرح أسئلتك. يرجى ويليامز طرح أسئلتك. حسنًا ، فلننتقل إلى المتصل التالي. ريتشارد ، فأنت غير صامت ، من فضلك اطرح سؤالك. ريتشارد ديفيس قمنا بإلغاء كتم صوتك ، الرجاء طرح سؤالك الآن.

ريتشارد ديفيس: نعم. مرحبا دكتور جون. هذا سؤال يعود إلى تعليقاتك على سرطان البروستاتا. من منظور الشخص العادي ، كيف تختلف تقنية CAR T هذه عن تقنية Sipuleucel T المثبتة التي تمت الموافقة عليها في سرطان البروستاتا في 2 أو 3 سنوات. أدرك أن هناك اختلافًا واحدًا هو أن جهاز Sip T يستخدم خلايا المريض الخاصة ولكن ما الذي لديك أيضًا متشابه وما هو مختلف أيضًا؟

دكتور كارل جون: لذا فهما ريتشارد مختلف تمامًا. لذا فإن Provenge أو Sipuleucel T هو لقاح وهو مصنوع من الخلايا التي تستخدم للتطعيم وهي الخلايا المتغصنة. الخلايا المتغصنة هي التي تبدأ والاستجابة المناعية ، وبالتالي في هذه الحالة ، يتم جمع خلايا المريض نفسه عن طريق الفصادة ، بنفس الطريقة التي نجمع بها الخلايا من أجل العلاج بالخلايا التائية CAR T. ثم يتم تعديلها في المختبر على مدار 4 أيام تقريبًا وإعادتها إلى المريض للحصول على لقاح Provenge. الآن تستخدم الخلايا CAR T ... لا .... كما تعلم .. بالنسبة للقاح ، يجب أن يكون لدى المريض القدرة على التطور والاستجابة المناعية ، ومن ثم يتم حمايتها فيما بعد. هذا هو السبب في أننا يجب أن نحصل الآن على لقاحات الإنفلونزا لحمايتنا في يناير إذا كنت تعيش في الولايات المتحدة ... كما تعلم .. عندما يكون لديك وباء الإنفلونزا. لذلك يستغرق وقتًا حتى تحدث الاستجابة المناعية.

يطلق عليه مع خلايا CAR T العلاج المناعي النشط. يبدأون العمل في اللحظة التي يتم غرسها فيها. وليس عليك الانتظار. تعيش الخلايا التائية لسنوات وسنوات ، وقد ذكرت أكثر من 10 سنوات نصف عمر من خلال تجاربنا الأولية للخلايا التائية CAR T. تعيش الخلايا التغصنية 3-4 أيام فقط ، وما تحتاجه بعد ذلك هو إطلاق استجابة مناعية طويلة الأمد لدى المريض. لذلك من المحتمل أن تكون علاجات تكميلية ، أعني أنها مقاربات مختلفة تمامًا - أحدهما نهج لقاح والآخر هو علاج فعال. إذن هذا هو الاختلاف الرئيسي - باستخدام خلايا مختلفة - الخلايا المتغصنة في حالة واحدة مقابل الخلايا التائية في الحالة الأخرى التي لها عمر طويل.

بريا مينون: لدينا الكثير من الأسئلة على موقعنا. أود أن أغطي شيئًا لم نناقشه بالفعل الدكتور جون. هل يُقدم هذا العلاج لمن هم 55 عامًا أو أكبر؟

دكتور كارل جون: نعم فعلا. هناك علاج مناعي يمكن أن يعمل في المرضى المسنين جدًا ، في الواقع حيث لا يتم استخدام العلاج الكيميائي. كان من بين أول 3 مرضى عالجناهم ، كان واحدًا يبلغ 77 في المرة الواحدة. ظهر في الصحافة منذ حوالي عام ونصف ، أصيب جيمي كارتر ، 90-91 ، بسرطان الجلد الذي انتشر إلى دماغه. لقد عولج بالعلاج المناعي ، ليس بخلايا CAR T ، ولكن بعلاج نقطة الفحص ، وما قيل في الصحف هو أنه تلقى استجابة رائعة. على أي حال ، سن 55 وما فوق شائع جدًا في تجاربنا.

بريا مينون: سؤالان واحد فقط ويمكننا أن نختتم. أعتقد أننا في نهاية الوقت تقريبًا. متى يصبح هذا العلاج متاحًا لـ AML؟

دكتور كارل جون: حسنًا ، هذا سؤال رائع. AML هو - لم يتغير معيار علاج AML منذ أن كنت في كلية الطب في السبعينيات. إذن ، هناك تجارب الآن ، وهناك بداية واحدة في المعهد الوطني للسرطان في بيثيسدا ، في عام 2018 ، حيث تستهدف تجربة الخلايا التائية CAR T التي تستهدف CD33. هناك برنامج آخر يستهدف CD123 لـ AML ، والذي تم افتتاحه في مدينة الأمل في لوس أنجلوس ، وسيتم افتتاحه في جامعة بنسلفانيا. لدينا أيضًا تجربة تستهدف CD33 لـ AML في جامعة بنسلفانيا في 2018.

بريا مينون: شكرا لك دكتور. السؤال الأخير - لدي سرطان القولون في المرحلة الرابعة. هل هو شيء يمكن أن يعالج هذا؟

دكتور كارل جون: لذا فإن الجواب - على المدى الطويل - نعم. يوجد حاليًا عدد قليل جدًا من التجارب لسرطان القولون الآن وهي تتطلب استخدام مستقبلات الخلايا التائية بدلاً من CARs. وقد وصفت بعضًا من ذلك سابقًا. وإذا كان من الممكن القيام بالبوابة المنطقية ، مما يجعل ما يسمى بـ CAR الذكية التي وصفتها سابقًا ، فيمكن أيضًا استخدام خلية CAR T لسرطان القولون. ولكن في هذه المرحلة ، فإن جميع أهداف الخلايا التائية CAR T التي تم اختبارها حتى الآن ، قد تسبب أيضًا التهاب القولون ، وتستهدف القولون الطبيعي.

بريا مينون: شكرا لك دكتور. كما سمعنا جميعًا ، فإن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية يغير قواعد اللعبة في علاج السرطان ويوفر الأمل للناس ، ولكن ربما يكون العلاج قاب قوسين أو أدنى. لذلك سمعنا كيف يعمل العلاج الجديد ونتمنى للدكتور جون وفريقه كل التوفيق في مواصلة أبحاث الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. ونأمل أن نحقق إنجازًا جديدًا قريبًا. شكراً جزيلاً لك دكتور جون على وقتك وقد كانت جلسة غنية بالمعلومات لنا جميعًا هنا. شكراً لك غاري وجاك ومايك على مشاركتك والأسئلة الرائعة. وشكرا جزيلا للجمهور الرائع.

سيكون الحديث متاحًا على موقع CureTalks الإلكتروني ، جنبًا إلى جنب مع نصه وإجابات الأسئلة والملخصات. يرجى زيارة curetalks.com للحصول على تفاصيل حول المحادثات القادمة.

شكرا لكم جميعا ، أتمنى لكم أمسية سعيدة!

/> بريا مينون

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول علاج جيني في الولايات المتحدة مؤخرًا في أغسطس من هذا العام. يستخدم العلاج الجديد نظام المناعة المعدّل وراثيًا في الجسم للعثور على الخلايا السرطانية وقتلها. في هذا الحديث ، قام الدكتور كارل جون من جامعة بنسلفانيا ، العالم الذي قاد الفريق وراء هذا الاختراق الجديد #Newincancer ، بإطلاعنا على الفروق الدقيقة في هذا العلاج المسمى العلاج بالخلايا التائية CAR.

فيما يلي أهم العناصر المستمدة من الحديث:

  • يستهدف العلاج المناعي بدقة الخلايا السرطانية فقط. لا يسبب تلك التأثيرات غير المستهدفة التي يسببها العلاج الكيميائي والإشعاعي القياسي. التأثيرات غير المستهدفة هي التأثيرات التي تظهر عندما يقتل العلاج الخلايا ولكنه لا يساعد المريض على التحسن. ومن الأمثلة على ذلك الغثيان والقيء وفشل الكبد وفشل القلب والإسهال الدموي وما إلى ذلك. في التأثير المستهدف - الآثار الجانبية المتعلقة في الواقع عندما يقتل العلاج الورم ، وعندما يستفيد المريض بالفعل منه. على سبيل المثال ، تعتبر الحمى المرتفعة من الآثار الجانبية المستهدفة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية.
  • هناك العديد من المستضدات أو الجزيئات المختلفة على الخلايا السرطانية. الورم هو طفرة تغير الحمض النووي في خلية الورم لدى المريض. يمكن للخلايا التائية الشعور بذلك ويمكن أن تقتل الخلايا السرطانية. ولكن نظرًا لأن الخلية الورمية تظل إلى حد كبير مثل الخلية الطبيعية من وجهة نظر الجهاز المناعي ، فإن الخلية التائية لا تهاجمها بشكل صارم بما فيه الكفاية. تساعد تقنية الخلايا التائية CAR T في إجراء تمييز قوي جدًا أو ربط الخلية التائية بالخلية السرطانية ، بحيث يمكن أن تقتل الخلايا التائية دون أن تفشل.
  • من الممكن صنع الخلايا التائية التي تسأل قبل القتل. الخلايا CAR T الموجودة لدينا الآن دائمًا في حالة "تشغيل" وتقتل جميع الخلايا التي تعبر عن المستضد المستهدف ، على سبيل المثال CD19 ، عليها. من الممكن صنع الخلايا التائية باستخدام منطق الترانزستور ، أو منطق البوابات المنطقية بحيث تعمل هذه الخلايا على - ألعاب AND ، OR ، NOT. لذا فإن هذه الخلايا التائية ستكون قادرة فقط على مهاجمة تلك الخلايا التي ، على سبيل المثال ، تعبر عن توليفات فريدة من المستضدات على سطحها. يمكن لهذه التقنية أن تجعل الخلايا التائية قاتلة محددة للورم.
  • سيُنظر إلى استخدام تكنولوجيا HIV و CRISPR على أنهما تقنيات تكميلية. يمكن أن يؤدي استخدام ناقلات الفيروس Lenti أو فيروس نقص المناعة البشرية إلى إدخال جينات جديدة إلى الخلية. كريسبر هي تقنية أخرى يمكنها تغيير الجينات المستهدفة ، عن طريق قطع تسلسلات الحمض النووي المرغوبة بدقة ، لتحقيق فائدة للمريض.
  • مرضى المايلوما لا يعبرون عن CD19 على خلايا الورم النقوي. لكن قد تكون خلايا المايلوما مثل "الحرباء" ، وتغير الجزيئات الموجودة على سطحها في أوقات مختلفة خلال حياتها. قد يكون هذا هو السبب في أن خلايا CAR T المستهدفة CD19 قد تكون فعالة في بعض مرضى المايلوما.
  • معزز الخلايا التائية CAR؟ تختبر بعض التجارب في المراحل المبكرة ما إذا كان تعزيز خلايا CAR T ، إما عن طريق إعادة الحقن وربما عن طريق إعطاء دفعات الصيانة قد يفيد المرضى. تجري تجربة جارية في سياتل لتلقيح المرضى بمستضد CD19 لتعزيز خلايا CAR T. ستكون هذه طريقة يمكن من خلالها ، دون الحاجة إلى إعادة ضخ خلايا CAR T ، الحفاظ على التأثير لدى هؤلاء المرضى الذين يفقدون التطعيم الفعال لخلايا CAR T.
  • احتمال وجود خلايا CAR T الجاهزة؟ العلاج بالخلايا CAR هو شكل من أشكال طب نقل الدم ، حيث يتم نقل الخلايا التائية بدلاً من الخلايا الحمراء أو الصفائح الدموية. على الرفوف ، يمكن أن تحدث خلية CAR T عندما لا تكون الخلايا التائية الخاصة بالمريض. تقوم بعض المستشفيات الآن باختبار هذه الخلايا الجاهزة في تجارب المراحل المبكرة للغاية ، ويعمل عدد قليل من الشركات على تصنيع الخلايا التائية للمرضى المصابين بسرطان الدم.
  • تختلف تقنية CAR T كثيرًا عن تقنية Sipuleucel T المعتمدة لعلاج سرطان البروستاتا. Sipuleucel T هو لقاح مصنوع من الخلايا المتغصنة ، حيث يستغرق وقتًا لحدوث الاستجابة المناعية. يُطلق على العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية العلاج المناعي النشط الذي يبدأ مفعوله في اللحظة التي يتم فيها حقنه. علاوة على ذلك ، تعيش الخلايا التائية لسنوات وسنوات ، حيث تعيش الخلايا التغصنية 3-4 أيام فقط ، وتحتاج إلى تحفيز استجابة مناعية طويلة الأمد لدى المريض. لذا فهي علاجات تكميلية ، وهي مقاربات مختلفة تمامًا - أحدها نهج لقاح يستخدم الخلايا المتغصنة ، والآخر هو العلاج الفعال باستخدام الخلايا التائية التي تتمتع بعمر طويل.
  • هناك تجارب جارية للعلاج بالخلايا التائية CAR T في AML. هناك بداية واحدة في المعهد الوطني للسرطان في بيثيسدا ، في عام 2018 ، حيث تستهدف تجربة الخلايا التائية CAR T CD33. تم افتتاح واحد آخر يستهدف CD123 لـ AML ، في مدينة الأمل في لوس أنجلوس ، وسيتم افتتاحه في جامعة بنسلفانيا. وسيبدأ هدف آخر يستهدف CD33 لـ AML في 2018 في جامعة بنسلفانيا.
/> بريا مينون

س: هل يمكنك التحدث عن كيفية بدء بحثك مع الخلايا التائية CAR-T؟ وما إذا كانت خلفيتك كطبيب في البحرية لها أي علاقة بها؟

ج: الدكتور كارل جون: لذلك بدأت الدراسة ، كطبيب في علم الأورام ، في أوائل الثمانينيات ، وفي تلك المرحلة ، كان العلاج الجديد الناشئ هو زراعة نخاع العظم. وفي الأيام الأولى من الزرع ، اعتقدوا أنها ستنجح لأنهم يستطيعون إعطاء ، ما يسمى بجرعات مميتة للغاية من العلاج الكيميائي ، شديد لدرجة أنه يمكن أن يقتلك ما لم يتم إنقاذك بنخاع عظم من متبرع عادة ، أخ أو اخت. وفي الواقع ، كانت هذه هي المرة الأولى التي يمكن فيها في بعض الأحيان الشفاء من سرطان الدم ، ولم يحدث ذلك إلا في وقت لاحق عندما قاموا بتوأم متماثل ، وأعطوهم نفس العلاج الكيميائي ، كما قاموا بإجراء عمليات زرع من متبرع كأخ. أو أخت. ما اكتشفوه هو أنه يعمل فقط مع زيادة البقاء على قيد الحياة ، إذا لم يكن لديك توأم متطابق كمتبرع ، لذلك ما يعنيه ذلك الآن في وقت لاحق هو أن الاختلافات في جهاز المناعة بين الأخ أو الأخت الذي كان المتبرع ، تؤدي إلى هجوع طويل الأمد في ابيضاض الدم. وإذا لم يكن لديك اختلافات تعني توأمًا متطابقًا ، فلن يكون الأمر جيدًا على الإطلاق. كانت الفائدة الوحيدة التي حصلت عليها هي العلاج الكيميائي بجرعة عالية.

لذلك ، كانت المشكلة في أوائل الثمانينيات هي أن الإجراء غالبًا ما كان له آثار جانبية شديدة تسمى مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف ، حيث يهاجم الجهاز المناعي للأخ أو الأخت المريض المتلقي. لذلك بدأت العمل على كيفية الالتفاف على ذلك وانتهى بي الأمر .. كما تعلمون .. هل يمكننا أن نفعل نفس الفوائد من زراعة نخاع العظم ، ولكن لا يتعين علينا إجراء عملية الزرع ، وفي الواقع استخدام نظام المناعة الخاص بك باعتباره سلاح. وعلى مدار 25 أو 30 عامًا تقريبًا ، بلغت الآن ذروتها في العلاج الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والذي يُسمى خلايا CAR-T.

لذلك بدأت بسبب ذلك ، كان تعلم كيفية زراعة الخلايا التائية هو المفتاح ، من المريض. وبعد ذلك كنت في البحرية بسبب السبب ، أردنا إجراء عمليات زرع نخاع العظم ، ما تم توضيحه مؤخرًا ، كان لدينا ضحايا إشعاعي يمكن أن يحدث على سبيل المثال ، في تشيرنوبيل أو حوادث مفاعل فوكوشيما في اليابان. ما تموت من هذا التعرض للإشعاع هو فشل نخاع العظم ويمكن علاجه بزراعة نخاع العظم. لذا في عام 1980 ، دفعت البحرية تكاليف تعليمي حتى أتمكن من تعلم كيفية إجراء عمليات زرع نخاع العظم ، وبعد ذلك إذا كانت لدينا مشكلة ، على سبيل المثال ، مع مفاعل بحري في غواصة ، سيكون لدينا طريقة محتملة لعلاج البحارة. وهكذا بدأت في البحث الأولي ، ولكن بعد ذلك عندما بدأت ، لاحقًا في وقت لاحق ... في أوائل التسعينيات تقريبًا ، ما حدث هو أنه كان لدينا انهيار الحرب الباردة ، وأصبحت المفاعلات وما إلى ذلك حقًا قضية ذات أولوية منخفضة. البحث الوحيد الذي كان بإمكاني القيام به في البحرية هو فيروس نقص المناعة البشرية والملاريا ، وهما من الأمراض المعدية.

لذلك كان أول استخدام لدينا لإيصال الخلايا التائية للمرضى هم في الواقع مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والإيدز. لذلك ، أظهرنا أنه يمكننا إخراج الخلايا التائية من مريض مصاب بالإيدز ، وتنميتها في مختبر باستخدام التكنولوجيا التي طورناها ، ومن ثم إعادتها إلى نفس المريض ، وتحسن عدد الخلايا التائية لديهم. لذلك بدأ جهاز المناعة في العمل حيث كان يفشل. كان ذلك خلال التسعينيات وبعد ذلك ، تركت البحرية متقاعدًا وذهبت إلى جامعة بنسلفانيا في عام 1999 ، وبدأنا باستخدام نفس النهج ، في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم. ولذا استخدمنا جميع التقنيات التي استخدمناها في فيروس نقص المناعة البشرية ثم نقلنا ذلك إلى مرضى السرطان وهذا يقودنا إلى الآن ... تم علاج أول مريض لدينا في عام 2010 ، والآن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس من عام 2017. لذا باختصار ، هذه هي الطريقة لقد حدث.

س: لقد ذكرت للتو أنك عملت مع فيروس نقص المناعة البشرية وهندسة الخلايا التائية. هل يمكنك التحدث عن عملك مع فيروس نقص المناعة البشرية ولماذا كان فيروس نقص المناعة البشرية مثاليًا لهذه الهندسة الجينية؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم ، كما تعلمون ، شيء واحد حول هذا هو أنه يظهر أنه إذا كان بإمكانك العمل في مجالات مختلفة ، مجالات تبدو متباينة على ما يبدو ، مثل العدوى والسرطان. يمكنك أحيانًا الحصول على دروس أو فواكه معلقة ، والتي تنطبق في مجال واحد للمساعدة في حل المشكلة في مجال آخر. لذا ، في مجال السرطان ، كانت المشكلة هي كيفية جعل الخلايا التائية تهاجم السرطان الخاص بك ، ولكن لا تهاجم جسمك. ولم تكن لدينا طريقة فعالة لتغيير تلك الخلايا التائية وراثيًا. واتضح أن فيروس نقص المناعة البشرية قد تطور للقيام بذلك بالضبط. أعني أنه يصيب الناس ، ينتقل إلى جهاز المناعة لديهم ، إلى الخلايا التائية. لكن فيروس HIV الطبيعي ، كما يعلم الناس ، يدمر الخلايا التائية في النهاية ، وبالتالي فإن عدد الباحثين على مر السنين طوروا فيروس نقص المناعة البشرية وعدّلوه بحيث يكون أداة لإدخال الجينات في الخلايا التائية بدلاً من قتلها.

إذن ما فعلوه هو في الأساس ، الحصول على فيروس الجينات ، والمواد التي من شأنها أن تسمح للفيروس بقتل الخلايا التائية ، لكن مع الاحتفاظ بالقدرة على إدخال جينات جديدة في الخلايا التائية. وهكذا كنا المجموعة التي اختبرت ذلك لأول مرة على البشر. في عام 2006 ، عالجنا المرضى الذين أصيبوا في مرحلة متأخرة من فيروس نقص المناعة البشرية بخلاياهم التائية - ولكن بعد ذلك ، باستخدام هذا الشكل المعدل من فيروس نقص المناعة البشرية الذي أطلقنا عليه اسم الفيروس البطيء - لإدخال جين جديد في خلاياهم التائية وهذا ما انتهى بنا المطاف باستخدامه في مرضى السرطان لأنه يعمل بكفاءة عالية جدًا وكان آمنًا جدًا لدى مئات المرضى. لم يكن لدينا أي آثار جانبية من هذا الفيروس.

س: كيف يختلف هذا العلاج الجديد عن العلاج الكيميائي القياسي؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم. الأمر مختلف جذريًا ، كما تعلم. شيء واحد ، أعني العلاجات التي كانت لدينا حتى وقت قريب ، أعني أخرى تلك الجراحة ، ويمكننا استبعادها ، عادةً ما تكون إما الجراحة أو الإشعاع أو مزيجًا. وكلاهما علاجات غير نوعية ، ويعملان على قتل الخلايا ولكنهما يقتلان أيضًا الخلايا الطبيعية ، مما يؤدي إلى آثار جانبية. ومع العلاج المناعي يستهدف بدقة الخلايا السرطانية فقط ، ولا توجد تلك التأثيرات غير المستهدفة. التأثيرات غير المستهدفة هي عندما يقتل العلاج الخلايا ولكنه لا يساعدك على التحسن. لذلك فإن العلاج الكيميائي له العديد من الآثار الجانبية والأعراض مثل الغثيان والقيء والمشاكل الشديدة للغاية التي يمكن أن تشمل فشل الكبد وفشل القلب والإسهال الدموي وما إلى ذلك. هذه التأثيرات بعيدة عن الهدف وهي في الواقع لا تساعدك على التحسن من الورم.

التأثير المستهدف هو - الآثار الجانبية المرتبطة في الواقع عندما تقتل الورم. لذلك يحدث هذا ، كما تعلم ، عندما يستفيد المريض بالفعل من العلاج. وأول ما وجدناه مع خلايا CAR-T الخاصة بنا ، و CAR- بالمناسبة ترمز إلى - مستقبل مستضد خيمري - وهذا يعني أساسًا ، إنها خلية تائية تم تعديلها. تم استخدام كلمة chimera لأنها من الكلمة اليونانية - "Chimeric Beast" - وهي عبارة عن اندماج بين حيوانين مختلفين في الأساطير اليونانية. إذن ما لدينا هو خلية تائية خيمرية. الخلية التائية عبارة عن اندماج خليتين في جهاز المناعة الطبيعي - وهو الخلية البائية. عادة ما تصنع الخلايا البائية الأجسام المضادة ، والتي نستخدمها في دفاعنا ضد الفيروسات والالتهابات. عادة ما تقتل الخلايا التائية الخلايا فقط ، لكنها لا تصنع الأجسام المضادة. لذا فإن الخلية CAR-T تأخذ أفضل عالم حقًا ، من الخلية التائية والخلية البائية. يمكن أن تكون الخلية التائية خلية قاتلة للخلايا السرطانية ، ولكنها تحتوي الآن أيضًا على أجسام مضادة. ثم هذه هي الطريقة التي يمكننا بها توجيهها لقتل الخلايا السرطانية.

أول ما وجدناه من تأثير الخلايا CAR-T على الهدف هو الحمى الشديدة. في أول البالغين لدينا حمى تصل إلى 106 درجة ، والتي قد تستمر لعدة أيام ، ولا توجد عدوى. نسمي الآن متلازمة إطلاق السيتوكين أو CRS. يحدث فقط في المرضى الذين يتحسنون. تحدث الحمى عندما يقتل الورم ، أعني عندما تقتل خلايا CAR-T الخلايا السرطانية. إنه رد فعل عنيف. يمكن أن تستمر لمدة تصل إلى أسبوع. لدينا الآن طرق لإدارتها. لقد تعلمنا الكثير عن CRS. كما ذكرت ، فإنه يعاني من ارتفاع في درجة الحرارة ، وعادة ما يكون أعلى عند الأطفال منه لدى البالغين ، ربما لأن جهاز المناعة لدى الأطفال أكثر قوة. لقد تعلمنا أيضًا أنه إذا عالجنا المرضى في وقت مبكر ، عندما لا يكون لديهم نفس القدر من الورم ، فهناك عدد أقل من CRS.

لذلك كان أول مريض لدينا ، أول ثلاثة تم الإبلاغ عنها ، تم علاجهم في عام 2010 من البالغين. من خلال الفحص الذي تم إجراؤه ، كان لديهم ما بين 5-7 أرطال من الورم لكل منهم. عندما تم استئصال الورم بواسطة خلايا CAR-T ، كان عنيفًا. كان لديهم حمى استمرت - في حالة واحدة - أسبوعين ، حتى اختفى الورم بالكامل. تعافى المرضى وهم بخير تمامًا. لم يكن هناك آثار جانبية طويلة المدى من ذلك. لذلك فإن التأثير الجانبي المستهدف هو متلازمة إطلاق السيتوكين. يمكن أن تكون شديدة في المرضى الذين يعانون من حمولة الورم العالية. يذهب ما يصل إلى ثلث المرضى إلى وحدة العناية المركزة ، لكن معدل الوفيات من هذا أقل من 1٪. في التجربة التي أجرتها شركة Novartis للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء على استخدام خلايا CAR-T لعلاج سرطان الدم للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و 25 عامًا ، كان 48 ٪ من المرضى يعانون من متلازمة إطلاق السيتوكين ، ولكن لم تكن هناك وفيات.

س: هل يمكنك مشاركة بعض لحظات اليوريكا التي كانت جزءًا من رحلة العلاج بالخلايا التائية؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم. أنت تعلم أننا بدأنا أولاً ، فقط ، كما تعلمون ، هل يمكننا ، كما تعلمون ، ما كنا نفعله حقًا هو نوع من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية - إنه شكل جديد من طب نقل الدم. لذلك ، كانت أول عمليات نقل الدم الناجحة في الحيوانات هي خلايا الدم. ولكي يحدث ذلك ، كان عليهم تطوير نوع نظام الدم - ما يسمى مستضدات ABO - لمعرفة من يمكن أن يكون متبرعًا بالدم وما إلى ذلك. الآن ما نقوم به هو الخلايا التائية - كما تعلمون ، لأن خلايا CAR-T هي خلايا دم رسمية. نحن نقوم بتسريب الخلايا التائية. لذلك ، كانت أول "eureka" لدينا عندما عالجنا بالفعل مرضى الإيدز ، صنعنا خلايا CAR-T لفيروس نقص المناعة البشرية وأعطيناهم جرعة واحدة من خلايا CAR-T. رأينا على الفور أن عدد الخلايا التائية لديهم ارتفع ، وفي كثير من الحالات تضاعفوا وذهبوا إلى المستويات الطبيعية. كان هذا دليلًا على أن الخلايا CAR-T يمكن أن تدخل المرضى وتبقى ، وتعيش بالفعل ، وتبدأ في الانقسام. لذلك ، كان هذا ما كنا نأمله ، وعمل بشكل أفضل مما كنا نظن.

ولكن ، في تطور مثير للفضول حقًا ، فإن إدارة الغذاء والدواء لديها قاعدة ، في الولايات المتحدة ، أن المرضى يعالجون بتقنيات نقل الجينات ... لذلك هذا شكل من أشكال العلاج الجيني ، لأن الخلايا معدلة وراثيًا وفي هذه الحالة ، حصل المرضى على CAR - الخلايا التائية لفيروس نقص المناعة البشرية. ابتداءً من عام 1997 ، وضعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA قاعدة تقضي بضرورة متابعة كل مريض لمدة تصل إلى 15 عامًا واختباره كل عام للتأكد من أنه آمن ، ولم تكن هناك آثار سامة من الهندسة الوراثية. تم تحليله في عام 2012 ، من بين جميع المرضى الذين عالجناهم في عامي 1997 و 2000 ، وكان هناك 40 مريضًا ، وقمنا بتحليلهم ، لأن إدارة الغذاء والدواء لديها قاعدة مفادها أنه إذا تمكنا من إثبات أن نقل الجينات قد اختفى من المريض ، فلن نضطر بعد الآن إلى تحمل نفقات متابعة المريض كل عام.

لذلك ، قمنا بتحليل جميع مرضانا ، من العينات الموجودة في الفريزر ، وقد اندهشنا عندما اكتشفنا أنه في الواقع ، بعد أكثر من عقد من الزمان ، ما زالوا مطعونين ولديهم خلايا CAR-T بمستويات ثابتة للغاية. لا أحد يتوقع ذلك. في التجارب السابقة ، تلك الخلايا التائية المنقولة ، لم تستمر أكثر من أسبوع. وجدنا أن نصف عمر هذه الخلايا التائية هو 10 سنوات في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. لذلك اقترح لأول مرة أنه يمكنك صنع دواء حي ، يمكنك تعديل الخلايا التائية لشخص ما وراثيًا وإعادتها مرة أخرى ، وبعد ذلك سيكون هناك في دورية لبقية حياة المريض ، حتى يتمكنوا من التصرف في بطريقة مثل اللقاح. لذلك كان هذا أول شيء مذهل.

ثم كان الثاني الرئيسي حقًا في عام 2010 ، عندما عالجنا المرضى الأوائل بالخلايا CAR-T هذه ، كان هذا يسمى CTL019 أو CART19 لأنه يستهدف ... خلية CAR-T ضد جزيء يسمى CD19 على خلايا سرطان الدم . عندما عالجنا هؤلاء المرضى لم نكن نعرف ماذا سيحدث. فشلت جميع تجارب الخلايا CAR السابقة على مرضى السرطان ولم تظهر أي آثار. كان لدينا جميع المرضى الثلاثة أظهروا هدوءًا ملحوظًا. لقد كان غير متوقع للغاية أن المريض 1 ، الذي أبلغنا عنه في New England Journal of Medicine في عام 2011 ، المريض 1 عندما عادت خزعة نخاع العظم بدون سرطان الدم - لم أصدق ذلك - قلت ، إنه في الأساس يجب أن يكونوا قد فاتتهم. سرطان الدم في نخاع العظام ، وعادة ما يتم أخذ خزعة من جزء من الحوض ، لذلك قلت للتو "خزعة من الجانب الآخر" - وهكذا قمنا بأول خزعة في اليوم 28 ، وكانت سلبية. ثم عادت الخزعة في اليوم 31 من الجانب الآخر إلى طبيعتها أيضًا ، مع عدم وجود سرطان الدم. لذلك كان ذلك مذهلاً وقد تكرر ذلك مرات عديدة أخرى.

س: سينتهي الأمر بالكثير منا بلا خيارات جديدة. لقد وفرت لنا أفضل فرصة تالية ، بعد انتهاء جميع خياراتنا ، وربما أفضل من ذلك ، إذا حدث في وقت مبكر من مسار المرض. وقد اجتمعت مؤخرًا مع 40 طفلاً كانوا يفوقون أي مساعدة. هل تعلق قليلا على ذلك؟

ج: الدكتور كارل جون: شكرا لك. كان ذلك الحدث .... لا أستطيع أن أخبركم كم أنا ممتن لأنني قادرة على رؤية ذلك يحدث. معظم الأشخاص الذين يعملون بجد على مشكلة علمية أو مشكلة طبية لفترة طويلة ، غالبًا لا يرون الفوائد التي قد تحدث بعد سنوات ، ولكن لرؤية هؤلاء الأطفال والشباب ، كان الأمر لا يصدق. والخبر السار هو أنهم في الواقع يبدون من خلال ما يمكننا قوله ، ربما تم علاج معظمهم. لأن لدينا الآن فحوصات حساسة لسرطان الدم ولا يمكننا العثور على أي سرطان دم في هؤلاء المرضى بعد خلايا CAR-T. الآن هذا لا يعني أنهم لن يصابوا بسرطان الدم مرة أخرى ، ولكن على الأقل ، مما يمكننا قوله الآن ، سيكون حدثًا نادرًا. لقد ذهب معظمهم الآن ولديهم حياة طبيعية فقط.

لذلك فهو رائع جدا. هناك تأثير جانبي واحد ، إنه مستمر ، يجب أن أصفه ، وهو في هذه الحالة ذكرت جزيء CD19 - الموجود على خلايا سرطان الدم هذه. وهي أيضًا خلايا ب طبيعية. وطالما أن هؤلاء المرضى لديهم خلايا CAR-T هذه في دورية ، فإن خلاياهم التائية الطبيعية تقتل أيضًا. واتضح أنه لا يسبب أي آثار جانبية طالما أن الشخص يصاب بجلوبيولين جاما - وهو شيء غالبًا ما يصيب الأشخاص الذين يذهبون إلى منطقة يوجد بها الكثير من الأمراض المعدية. غاما غلوبولين هي أجسام مضادة مجمعة يصنعها الصليب الأحمر ، وهذا يدل على أن خلايا CAR-T لا تزال تعمل. لأننا إذا قتلنا خلايا CAR-T عمدًا ، فإنها تبدأ في تكوين الخلايا البائية مرة أخرى. ولذا إذا كانت الأجيال القادمة من الخلايا التائية CAR-T نريد أن نجعلها قابلة للتحكم من قبل أطبائها ومرضاها ، حتى نتمكن من تشغيلها أو إيقاف تشغيلها ، ومن ثم عودة الخلايا البائية.

س: يحدث أن يكون CD19 مستضدًا يمكنك مهاجمته لسرطان الدم الليمفاوي. هل تصدق أن هناك هدفًا لكل أنواع السرطان والأمر مجرد مسألة إيجاده؟ أطرح هذا السؤال لأنه إذا كان الأمر يتعلق بالبحث ، فهذه مسألة وقت فقط. إذا لم يكن موجودا ، ثم الرتق!

ج: الدكتور كارل جون: أعتقد أنني أستطيع أن أشرح بعبارات يمكن أن يفهمها الناس ، لأنها بسيطة حقًا. لذلك في حالة الخلايا التائية ، تطورت لقتل الخلايا التي تحتوي على حمض نووي جديد فيها. هذا يعني أن الخلية المصابة بالفيروس على سبيل المثال ، هي سبب وجود الخلايا التائية هناك. لقد تطورت لحمايتنا من الفيروسات والفيروس هو عدوى لخلية - يمكن أن يكون واحدًا في رئتيك ، قد يكون أنفلونزا ، وأحيانًا (الفيروس) يصنع جزيء الحمض النووي الريبي. مرات أخرى حمضها النووي. في كلتا الحالتين ، يمكن أن تشعر الخلايا التائية بأنها غيرت الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي في الخلية ، ومن ثم تقتلها الخلية التائية. هذه هي الطريقة التي نتغلب بها على الإنفلونزا ، وكيف نتغلب على جدري الماء ، أو الأحادي على سبيل المثال ، هو أن الخلايا التائية تقتل تلك الخلايا المصابة.

الورم الذي نعرفه الآن هو طفرة تغير الحمض النووي في الخلية السرطانية للمريض ، ويمكن للخلايا التائية أن تشعر بذلك ويمكن أن تقتل الخلايا السرطانية. لأنها تشبه إلى حد بعيد العدوى. تكمن المشكلة عادة في أن الخلية السرطانية تظل إلى حد كبير مثل الخلية الطبيعية من وجهة نظر الجهاز المناعي. لا تهاجمها الخلية التائية بالصرامة الكافية. هذا هو المكان الذي ظهرت فيه تقنية CAR-T. يمكننا أن نجعل تمييزًا قويًا جدًا أو ربط الخلية التائية بالخلية الورمية ومن ثم تقتل ، دون أن تفشل. هذا هو الشيء المثير حقًا. الآن ، هناك طريقتان لحل المشكلة التي طرحتها. لأن التحدي الكبير في هذا المجال الآن ، على سبيل المثال ، الأورام الصلبة ، وأورام أخرى ، بخلاف أورام نخاع العظم الإيجابية لـ CD19. ولدي عدة حجج. أنا واثق تمامًا من أن هذا سيحدث ، حيث سنكون قد نجحنا في هندسة علاجات الخلايا التائية لجميع الأورام. أحدها أن هناك العديد من المستضدات أو الجزيئات المختلفة ...

لكن عليك أن تفهم ، ما لا أعرفه هو متى ، والمقياس الزمني للخروج ، ومتى يخرج. كما تعلم ، يمكنني القول الآن في الفئران ، المبدأ مثبت بالفعل ، ولكن هناك نوعان من علاجات الخلايا التائية. هناك خلايا CAR-T التي تحدثنا عنها - حيث اندمجت أجسامها المضادة في خلية T ، ثم أعطيت أيضًا الخلايا التائية ، وقد فعلنا ذلك في جامعة بنسلفانيا وهناك شركات تفعل ذلك ، حيث توجد مستقبلات الخلايا التائية الجديدة يتم إدخالها. لذا فإن مستقبلات الخلايا التائية تحدد داخل الخلايا ، كما تعلمون ، البروتينات الجديدة ، طفرات الحمض النووي التي أشرت إليها ، ويمكنهم معرفة ما تم تغييره داخل الخلية. لذا فهم يقتلون بالطريقة نفسها التي تقتلها الخلية CAR-T ، لكنهم يستخدمون نظام تمييز مختلف عن نظام الأجسام المضادة. لذلك نحن نعلم أن الخلايا التائية لا تستطيع قتل الأورام الصلبة ، فعندما ترى هذه المستضدات الطافرة من خلال مستقبلات الخلايا التائية الخاصة بها ، فإن هذا هو الأساس لما يسمى بعلاج TIL - وتقف TIL على "Tumor Infiltrating Lymphocytes" - حيث توجد الخلايا الليمفاوية اسم علمي للخلية التائية.

لذلك تم استخدام علاج TIL لفترة طويلة في الورم الميلانيني النقيلي ويعتبر الورم الميلانيني النقيلي ورمًا لم يكن العلاج الكيميائي فيه فعالًا أبدًا والآن لدينا ثورة ... حيث إنه أول ورم صلب ، حيث يوجد ما يصل إلى 50 ٪ من المرضى لديهم مغفرات طويلة الأمد للعلاج المناعي - ورم مقاوم تمامًا للعلاج الكيميائي وتم إجراؤه مع أي منهما - ما يسمى بعلاج نقطة الفحص حيث يتم إعطاء الأجسام المضادة لمنع الجهاز المناعي من إيقاف هذه الاستجابة المضادة للورم. ويتم إجراء ذلك أيضًا مع العلاج بخلايا TIL ، بحيث يتم نقلها بالتبني. لذلك يتم إخراج الخلايا التائية الخاصة بالمريض من الورم ، ويتم تربيتها في المختبر ، ومن ثم إعادتها إلى المريض. لذا ما أعتقده هو أنه في كل مريض سيكون هناك مجموعات من الأهداف التي ستكون هدف مستقبل الخلايا التائية ، أو أهداف CAR.

وهناك فارق بسيط آخر يجب فهمه. الآن لدينا خلية CAR-T تعمل دائمًا ، إذا صح التعبير ، مثل مفتاح الإضاءة ، وهي دائمًا قيد التشغيل و CAR دائمًا على السطح. إذا دخلت الخلية T في خلية بها هدف CD19 ، فإنها تطلق النار أساسًا قبل أن تطلب. من الناحية العسكرية - لا توجد أسئلة مطروحة ، إنها تقتل فقط. الآن أصبح من الممكن استخدام منطق الترانزستور ، وكان المهندسون يعرفون ما يسمى بالبوابات المنطقية ، طريقة عمل التحولات. يمكنهم القيام بالمنطق ، على سبيل المثال ، يمكنهم فقط أن يطلبوا من أجهزة الكمبيوتر ... عند طرح أسئلة منطقية أولية ، ويمكنه فعل ذلك - وألعاب AND ، OR ، NOT. لذا ، من الممكن صنع خلية CAR-T بحيث يمكن القول ، هل يحتوي الهدف - هدفين؟ - قل الهدف A و B.وإذا كانت تحتوي على هذين الهدفين ، فإنها تقتل ، ويمكنك العثور على هدفين في كل خلية ورمية ، حيث لا يوجد هدفان من هذا القبيل على الخلايا الطبيعية.

ومن ثم يمكن أن تجد ، هذا هو الجانب المهم حقًا. في الخلايا الطبيعية ، قد يكون لديهم الهدف أ ، أو الهدف ب ، ولكن باستخدام التقنيات التي لدينا ، يمكنك تحديد مجموعات فريدة موجودة في خلية الورم وليس في أي خلية طبيعية موجودة في الجسم. ثم تصبح قاتلة خاصة بالورم. لذلك هذا هو منطق منطقي ، كنا نسميهم. بعض الناس يسمونها CARs الذكية ، لأنهم مضطرون إلى ... يمكن إعادة توصيلها بحيث تقتل فقط عندما يكون هناك مجموعة معينة من الأهداف على خلية الورم ، وبعد ذلك يجب صنع ذلك ، بحيث يكون محددًا وليس في الخلايا الطبيعية. لذلك ظهر هذا المبدأ بالفعل في أطباق بتري والفئران. يجب أن يتم حلها الآن في المرضى الذين يعانون من الأورام.

والجزء الأخير من هذه المعادلة الذي يجعلني متفائلاً هو - لذلك يمكنك دائمًا أن تسأل ، حسنًا ، هل تستطيع الخلايا التائية حقًا قتل الأورام الصلبة مثل سرطان البنكرياس وسرطان الدماغ ، حيث لم يكن هناك تقدم حقيقي منذ عقود وعقود. والإجابة هي إذا صنعنا خلايا CAR-T في المختبر من مريض وأخذنا خلايا الورم من الخزعة. يمكننا أن نظهر في طبق بتري أن الخلايا CAR-T يمكن أن تقتل تلك الخلايا السرطانية. لذا فإن المشكلة تكمن في صنعها بحيث لا تقتل الخلايا التائية CAR-T الخلايا الطبيعية في المريض أيضًا. وهذه هي الأساليب التي ناقشناها للتو.

في حالة الورم النقوي ، يعد الورم الخبيث الأكثر شيوعًا في نخاع العظام لدى البالغين. كما قلت ، إنه في الحقيقة غير قابل للشفاء. ما حدث هو أننا حصلنا على سلسلة من العلاجات المستهدفة التي هي أفضل بكثير من العلاج الكيميائي الذي كان لدينا في الماضي. لكن المايلوما لها خاصية لا هوادة فيها حيث يبدو أنها تعود دائمًا. قد يكون هناك ما يسمى الخلايا الجذعية للورم النخاعي والتي تقاوم جميع أشكال العلاج المعروفة ، وهذا ما يؤدي إلى دور آخر - تكرار - وبالتالي قد يكون من الممكن استهداف الخلايا الجذعية للورم النخاعي مع الجهاز المناعي. بالإضافة إلى خلية الورم النقوي الشائع التي تسبب جميع مشاكل المايلوما. لذلك نحن بحاجة إلى استهداف الخلايا الجذعية للورم النخاعي وكذلك خلية الورم النقوي الناضج التي تسبب كل تلف العظام.

س: لقد استخدمت فيروس نقص المناعة البشرية لإدخال هذا المستضد. نسمع الكثير عن تقنية كريسبر وكيف أنها أفضل وأكثر دقة من الأنظمة الحالية. افترض أنه يجب أن تكون هناك بعض الفوائد فيما يتعلق بالتكلفة ، وكذلك قدرتك على جعلها تفعل ما تريد القيام به ، على سبيل المثال ، ليس لديك الكثير من المشكلات غير المستهدفة. هل يمكن أن تشرح ما إذا كان CRISPR شيئًا ستستخدمه في المستقبل ، أو لا تستخدم فيروس نقص المناعة البشرية ، أو كيف يعمل ذلك في هذا البرنامج بأكمله؟

ج: الدكتور كارل جون: لذلك ، فهو مجرد مثال على كيفية قيادة البحث الأساسي. الآن بعد توقف عن الطرق حيث نعتقد أنه يمكننا بالفعل علاج الأمراض ، حتى الأمراض الموروثة ، التي لم يكن من الممكن تصورها في الماضي. ما يسمى بالتحرير الجيني هو القدرة على تغيير الكود. الحمض النووي لدينا هو حوالي 3 أضعاف 10 أس 9 ، أو 3 مليارات زوج قاعدي مختلف من هذا الحمض النووي. في بعض الأحيان ، يمكن أن تؤدي الأخطاء في واحدة فقط من هؤلاء إلى أمراض قاتلة أو تسبب السرطان. لذلك يمكن أن تكون مصابًا بأمراض خلقية يمكن أن ترثها ، أو يمكن أن تكون قد اكتسبت أمراضًا تحدث ، على سبيل المثال ، وتؤدي إلى الإصابة بالسرطان من خلال الطفرات بعد ولادتك.

لذا فإن التعديل الجيني يوفر القدرة على إصلاحها ، ويمكن إجراؤه في شكلين. بعبارات أساسية ، في المختبر يمكنك إخراج الخلايا وتحريرها جينيًا ثم إعادتها بحيث يمكن أن يكون ذلك في الخلايا المشتقة من نخاع العظم مثل الخلايا التائية. لقد حدث أن تم الإبلاغ اليوم عن أول تعديل جيني على الإطلاق في الجسم الحي بواسطة فريق بقيادة Sangamo. استخدموا تقنية تحرير الجينات تسمى نوكلياز إصبع الزنك. لقد حقنوه في مريض مصاب بمرض خلقي لمحاولة إصلاح الجين. من السابق لأوانه معرفة ما إذا كان هذا سينجح أم لا ، ولكن في المختبر ، يعمل ذلك في الفئران.

لذلك عندما تنظر إلى التقنيات المختلفة في الواقع ، فإنها تغير تسلسل الحمض النووي. نحن محظوظون لأن لدينا عددًا من الأدوات. كان أول استخدام على الإطلاق في المرضى هو نوكلياز إصبع الزنك ، وقد فعلنا ذلك في الواقع بداية عام 2009 في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. وقمنا بتحرير الخلايا التائية الخاصة بهم لجعلها حتى لا يتمكن فيروس HIV من إصابة الخلايا التائية الخاصة بهم. لذلك تم ذلك في المختبر ، مثل هندسة الخلايا التائية CAR-T. هذا سيكون مكملا لهم. لن نستبدل تقنيات مثل استخدام نواقل الفيروسة البطيئة أو فيروس نقص المناعة البشرية لإدخال الجينات. لذلك هناك تقنية واحدة يمكنها جلب جينات جديدة إلى الخلية. وهناك نوع آخر يمكن أن يغير الجينات المستهدفة لتحقيق فائدة للمريض. هم حقا مكملون جدا.

لقد ذكرت تقنية CRISPR التي تستخدم إنزيمًا مشتقًا من بكتيريا تسمى Cas9. ستقطع الحمض النووي ويمكنك استهدافه بدقة مذهلة. إنها حقًا الإبرة في كومة القش. لذلك ، من بين هذه 3 مرات 10 إلى قوة 9 أو 3 مليارات زوج قاعدي مختلف في حمضنا النووي ، يمكنك استهداف أي واحد تريد تغييره باستخدام نظام CRISPR Cas9. ميزته الحقيقية على تقنيات تحرير الجينات السابقة مثل Zinc Finger Nucleases- هي أنه أسرع في المختبر لاختبار العديد من الأهداف المختلفة. لذلك فهو مرن للغاية. أنا متأكد تمامًا ، أننا سنرى العديد من هذه التقنيات المستخدمة في المختبر - على سبيل المثال يتم تغيير خلايا نخاع العظام ومن ثم إعادتها إلى المرضى. أو ، في أنسجة معينة ، سيتم حقنها مباشرة ، وسيتم تعديل تلك المناطق حسب الرغبة بواسطة أنظمة مثل CRISPR Cas9.

س: الآن أنا مقتنع تمامًا أنك شخص مميز. من الآن فصاعدًا ، سأبدأ بالاتصال بك دكتور كارل أينشتاين يونيو.

ج: الدكتور كارل جون: لا لا. يجب ان تفهم. أعني أن العلاج المناعي كان فكرة لأكثر من 100 عام ، كما تعلمون لمحاولة علاج السرطان. لذا فإن الأفكار ليست جديدة. أعني أنه كان هناك جراح في مدينة نيويورك في أواخر ثمانينيات وتسعينيات القرن التاسع عشر كان يحقن بكتيريا ومنتجات من البكتيريا في أورام المرضى ، لأنه اعتقد أنه يمكن أن ينشط جهاز المناعة وقد فعل ذلك بالفعل. تم شفاء بعض المرضى عندما أصيبوا عمدا بالبكتيريا. نحن نعلم الآن في وقت لاحق أنه كان ينشط الجهاز المناعي لكنه لم يتم الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء لأنه لم يكن قابلاً للتكاثر بما فيه الكفاية وكان أيضًا خطيرًا جدًا.

لذا فإن فكرة استخدام الجهاز المناعي كانت فكرة قديمة ، لكن لم يكن لدينا في البداية الأدوات التي كانت جيدة بما يكفي لجعله يعمل. الآن لدينا خلال جميع السنوات والسنوات من الأبحاث الأساسية حول جهاز المناعة وطرق تعديل الجينات. في الواقع ، في مجمل جهد تسلسل الجينوم البشري كان له فائدة كبيرة في هذا العلاج المناعي للسرطان. لذا ، كل هذه الأفكار الآن يمكن تنفيذها بالفعل الآن لأن لدينا أدوات أفضل لإنجاز المهمة.

س: دكتور جون ، لقد التقيت بك بالفعل مرة واحدة قبل عامين في اجتماع جمعية سرطان الدم الليمفاوية اللوكيميا عندما قدمت إميلي وايتهيد ووالديها.

ج: الدكتور كارل جون: شكرا لك جاك. شكرا للعمل معنا جميعا. أنت تعلم أنه عندما يكون لديك علاج خارج الصندوق ، فإن أحد الأشياء التي تعلمناها هو أن العلم القياسي لا يمول في كثير من الأحيان هذا البحث ، عندما يكون خارج الصندوق. لم أتمكن في البداية من الحصول على تمويل من المعهد الوطني للسرطان. قاموا بتمويل تطورنا مع فيروس نقص المناعة البشرية الذي وصفته سابقًا. لكن عندما نريد إجراء تجارب سريرية على مرضى سرطان الدم ، لم أتمكن من الحصول على هذا التمويل. لم نتمكن من بدء تلك التجربة إلا من خلال جمعية اللوكيميا والأورام اللمفاوية.

س: في التجربة التي ناقشتها ، قمنا بتكوين الخلايا التائية للتعرف على CD19 ، ومع ذلك ، أعتقد أيضًا أنك أعطيت هذا العلاج لبعض مرضى المايلوما. وقد سمعت أن بعض مرضى المايلوما استجابوا. ومع ذلك ، لم أفهم السبب أبدًا ، لأننا لا نملك حقًا CD19 كعلامة على خلية الورم النقوي. لكنني كنت أشعر بالفضول إذا كان هذا صحيحًا؟ هل استجابوا وما هي حالتهم اليوم؟

ج: الدكتور كارل جون: سأعود وأصف ما أعتقد أنه الخلية الجذعية. توجد خلية جذعية سرطانية ، وقد تكون خلايا الورم النقوي بطريقة تشبه الحرباء ، وتغير الجزيئات الموجودة على سطحها في أوقات مختلفة خلال حياتها. لدينا بيانات وهناك عالم في جامعة جونز هوبكنز يُدعى ويليام ماتسوي ، والذي أظهر على مر السنين ، أن هناك خلايا B طبيعية تحتوي بالفعل على CD19 ، والتي يبدو أنها مقدمة لخلية المايلوما الناضجة. لذلك ، كما ذكرت ، عالجنا المرضى الأوائل في تجربتنا ، فقط اختبرنا CD19 CAR الخاص بنا ، مع مرضى المايلوما. لقد تعافت تمامًا وهي في حالة جيدة جدًا الآن بعد 4 سنوات من العلاج. كان لديها 10 أنواع مختلفة من العلاج قبل ذلك لم ينجح أبدًا. عندما نظرنا إلى المايلوما لديها ، كان حوالي 2 ٪ فقط من خلايا المايلوما تحتوي على CD19 ، ومع ذلك اختفت جميع خلايا المايلوما عندما عالجناها باستخدام CD19 CARs. لذلك ، أجرينا الآن تجربة وحوالي 2 من كل 10 مرضى لديهم استجابات قوية جدًا لـ CD19 CAR ، لكن 80 ٪ من المرضى لم يفعلوا ذلك.

هناك جزيء آخر نقوم باختباره ، وتقوم شركات أخرى الآن باختبار المايلوما يسمى BCMA - يرمز إلى مستضد نضج الخلايا البائية. لدينا استجابات بشكل روتيني في المرضى الذين يستخدمون CAR كهدف BCMA. لذا ، ما سأصفه الآن لم يُنشر بعد ، لكننا أخذنا 10 مرضى متتاليين مصابين بالورم النخاعي واختبرنا خلاياهم في طبق بتري ثم وضعناهم في حمض ، وبدا أننا نقضي على جميع خلايا المايلوما. حتى على المدى الطويل ما يسمى بالخلايا الجذعية. وعندما تعاملنا مع CD19 CAR ، قضى على حوالي 20٪ من مرضى المايلوما - حيث قُتلت جميع الخلايا ، والتي كانت لها قدرة طويلة الأمد على التسبب في الورم النقوي. مع BCMA كانت 70٪. وبعد ذلك ، عندما قدمنا ​​مجموعة من CARs التي تستهدف CD19 و BCMA ، كان لدينا 10 من 10 عمليات استئصال في المختبر. لذلك نحن متحمسون حقًا بشأن ذلك ، وقد بدأنا للتو التجربة مع عدم علاج أي شخص بعد ، لكننا سنحصل على مزيج من CD19 و BCMA CARs. لذا ، إذا صح التعبير ، فسيكون مزيجًا من CARs ، وقد يصبح ذلك شائعًا ، على ما أعتقد ، حيث سيتم علاج العديد من الأورام بمجموعة من أجل القضاء على كل خلية ورم واحدة.

س: هل من الممكن بناء CAR-T للتعرف على أكثر من مستضد واحد ، ربما من خلال التناظرية أو ربما فقط من خلال تطوير CAR-T منفصل سيفعل ذلك؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم. إنه مجال بحث مثير للغاية. هناك عدد من الطرق من الناحية الفنية للقيام بذلك. كنت أذكر هذا المنطق المنطقي ، حيث يمكن أن يكون لديك هدف CAR A أو B أو C ، قد يكون 3 CARs مختلفة في نفس الخلية T. لذلك ، لدينا الآن التكنولوجيا للقيام بذلك ، وهناك تجربة افتتحت للتو في ستانفورد ، تستهدف جزيئين من سرطان الدم. إنه يستهدف CD19 وفي نفس الوقت CD22. أعتقد أنه سيكون لدينا نفس الشيء مثل المايلوما ، كما وصفت للتو ، باستخدام BCMA و CD19 ، وأعتقد أننا فقط على السطح. نحن فقط نخدش سطح علاجات الجيل التالي ، والتي ستكون أكثر فاعلية ومعدلات علاج أعلى ومن ثم أقل سمية.

س: سمعت أيضًا في المستقبل أن تقنية CAR-T هذه قد تكون جاهزة وقد يتم استبدالها بشيء يسمى تقنية BITE. هل يمكنك مشاركة القليل عن ذلك؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم فعلا. إذن ، هذان مفهومان مختلفان. على الرف ، ذكرت أن العلاج بالخلايا CAR هو حقًا شكل من أشكال طب نقل الدم ، وبدلاً من الخلايا الحمراء أو الصفائح الدموية التي يتم نقلها بشكل روتيني ، هذه هي الخلايا التائية. على الرف ، فإن الخلية التائية CAR قد تكون عندما لا تكون الخلايا التائية الخاصة بالمريض. وإذا حدث ذلك ، فسوف يجعل العملية أكثر بساطة. لأنه في الوقت الحالي ، هو جهد مكثف من الناحية اللوجستية ، حيث لا تشبه عملية التصنيع أي شيء في صناعة الأدوية حقًا ، حيث تبدأ بالمريض. يتبرعون بالخلايا التائية في عملية تسمى ، حيث يتم سحب الدم إما عن طريق التبرع بالدم أو جهاز فصادة الدم فقط. ثم يتم شحن الخلايا إلى المصنع. بعد حوالي أسبوعين عادوا مرة أخرى ، وهم الآن مجمدون. ثم يتم حقن الخلايا CAR T للمريض بحوالي 5 دقائق. لذلك ، يتم إذابة الخلايا للتو في حمام مائي ، وهي نفس درجة حرارة الجسم - 98.6 درجة فهرنهايت. عندما يتم إذابة جميع الخلايا ، يتم ضخ خلايا CAR T خلال فترة حوالي 5 دقائق. وبهذه الطريقة ، يتم إعطاء الخلايا التائية CAR T المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للمرضى.

وسيكون شكل الرفوف أشبه بمنتج صيدلاني قياسي حيث يمكن تصنيعه على دفعات كبيرة. ما يتطلبه الأمر هو أن لدينا شيئًا مثل ما نفعله في نقل خلايا الدم حيث يمكن أن يكون لدينا متبرعون عالميون. لذلك يحدث أن أكون متبرعًا سلبيًا ، ويمكنني التبرع بالدم لأي شخص. وبسبب ذلك ، فإن حوالي 15٪ من المرضى لديهم فصيلة الدم O سالبة. ليس لدينا ذلك بالنسبة للخلايا التائية ، إلا إذا كان لديك توأم متطابق. لذا ، إذا كنت توأمًا متطابقًا ، فأنت محظوظ ، فلديك شخص آخر يمكن أن يكون متبرعًا جاهزًا لك ، لكن هذا غير صحيح بالنسبة لمعظم الناس. نحتاج إلى أن نكون قادرين على تعديل الخلايا التائية المانحة وراثيًا حتى لا تقوم بأمرين. أحدها - لقد ذكرت أنه في عمليات زرع نخاع العظم ، تحصل على مرض الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف. هذا هو المكان الذي يهاجم فيه النخاع العظمي المريض ، وستقوم الخلية التائية بذلك ، لذلك كنت أقوم بإخراج شخص ما من الشارع ، وصنع خلايا CAR T ، ثم نقلها إلى المريض ، وسيصاب المريض لاحقًا بمرض الطعم مقابل المضيف من الخلايا التائية CAR المبروعة.

لذلك علينا إزالة ذلك من خلال التعديل الجيني. قدرة الخلايا الموجودة على الرف على إحداث مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف. وبعد ذلك ، تحدث المشكلة الأخرى وهي أن المريض نفسه سيرفض الخلية CAR T الواردة ، وهذا ما يسمى المضيف مقابل الكسب غير المشروع. لذلك فإن الأمر الآخر يتعلق بجهاز المناعة لدى المريض. ومن ثم ، فإن هذه الخلايا التائية الموجودة على الرفوف تحتاج أيضًا إلى عدم حدوث ذلك. هناك تجارب الآن تختبر هذه الخلايا الموجودة على الرفوف. تُجرى تجارب في مراحل مبكرة جدًا في لندن في مستشفى جريت أورموند ستريت للأطفال المصابين بسرطان الدم. وفي مدينة نيويورك ، هناك تعاون بين شركتين من التقنيات الحيوية والأدوية - تعمل شركة Cellectis و Servier و Pfizer على تصنيع خلايا T في الرفوف لمرضى سرطان الدم.

لذلك أعتقد ، في النهاية ، سيكون لدينا طب الأورام القياسي - ما نسميه العلاج الكيميائي التعريفي ثم العلاج الوقائي في كثير من الأحيان. أعتقد أنه قد يكون لدينا نوعان من خلايا CAR T في المستقبل. واحد من النوع الذي يمكن أن يستمر لبقية حياتك في جسمك ، والذي سيكون خلاياك المصنعة. ومن المحتمل أن يكون هناك شكل جاهز لخلية CAR T ، يمكن أن يكون في أي مستشفى مجتمعي ويتم إعطاؤه على الفور. وبعد ذلك ربما لفترة طويلة. لا أعتقد أن الخلايا التائية الموجودة على الرفوف من المحتمل أن تستمر مدى الحياة لدى المريض ، على عكس عندما تستخدم الخلايا التائية الخاصة بك. لذلك أعتقد أنه سيكون لدينا كلا الشكلين من الاستقراء والاندماج مع هذه الأنواع من الخلايا التائية المهندسة.

س: في عام 1983 ، التقيت برجل اسمه بيري مارشال ، وفي طريقي إلى اجتماع في بلجيكا بعد أن أظهر أن البكتيريا تسبب القرحة. لقد نشرت تلك الورقة ، وقلت له في ذلك الوقت ، أنه سيحصل على جائزة نوبل. وأنا أخبرك الآن ، أتمنى أن تحصل أنت وفريقك على جائزة نوبل بعد هذا العمل. أعرف مدى ندرة حدوث شيء كهذا. لقد سمعت عرضًا قدمته قبل بضع سنوات في اجتماع مؤسسة سرطان البروستاتا في واشنطن. لذلك كنت متفائلا منذ ذلك الحين.

ج: الدكتور كارل جون: نعم. لقد كنت مباركا جدا لدي فريق رائع أعمل معه. أعمل مع العديد من الأشخاص الذين أعمل معهم منذ أكثر من 20 عامًا. لكني لاحظت أنك تعمل لصالح سرطان البروستاتا. وأريد فقط أن أقول إننا عالجنا للتو مريضنا الثاني للمرضى الذين أصيبوا بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للهرمون بخلايا CAR T. إنها تجربة برعاية مؤسسة سرطان البروستاتا. إنها في مرحلة مبكرة جدًا - تجربة تجريبية لفهم ما إذا كان لدينا هدف آمن وما إذا كان بإمكاننا إحراز أي تقدم في هؤلاء المرضى في الوقت الحالي الذين ليس لديهم خيارات.

لذا فهو يحدث أخيرًا. لذلك نحن متحمسون لذلك ولكن كما تعلم ، لا نعرف كم من الوقت سيستغرق الطريق في المرضى الذين يعانون من ورم صلب. إنها مشكلة معقدة.

س: إذا استجاب المريض لـ CAR T ، لكنه بدأ يفقد الاستجابة وأظهر علامات الانتكاس ، فهل سيحصل على دفعة من الخلايا التائية CAR T ، على غرار ما يتم عمله باستخدام allo؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم فعلا. باختصار ، هناك عدد من الإستراتيجيات ، سواء في المختبر ثم بدأت للتو في النظر في ذلك ، في حالة تعزيز خلايا CAR T ، إما عن طريق إعادة التسريب وربما نحتاج إلى التسريب للصيانة وقد تم استكشاف ذلك في مرحلة مبكرة محاكمات. هناك هذه التجربة في سياتل حيث يتم تطعيم المرضى لتعزيز خلايا CAR T. لذا فهم يقومون بالتطعيم بمستضد CD19 ، ومن ثم ستكون هذه طريقة ، دون الحاجة إلى إعادة حقن الخلايا التائية CAR T حيث يمكن للمرء أن يحافظ على التأثير في هؤلاء المرضى الذين يفقدون التطعيم الفعال لخلايا CAR T.

س: هل تتخيل في النهاية استخدام CAR T في وقت مبكر من المرض ، مرضى المايلوما الذين تم تشخيصهم حديثًا ، حتى المايلوما المشتعلة ، قبل أن يبدو أن المرض يأخذ جرًا؟

ج: الدكتور كارل جون: لذلك آمل ذلك. نود أن نكون قادرين على نقله إلى ما يسمى MGUS. سيكون ذلك أكثر فعالية من حيث التكلفة وستبدأ هذه التجربة في سرطان الدم حيث الأطفال ... الآن معيار رعاية سرطان الدم هو 2-3 سنوات من العلاج الكيميائي أو الإشعاعي. وستبدأ التجربة حيث سيكون هناك أشخاص يعانون من ضعف التشخيص ، كما تعلمون ، اللوكيميا المشخصة حديثًا سيتم اختيارهم عشوائيًا لتكرار الرعاية القياسية أو الخلايا التائية CAR. لذلك ، نحتاج أولاً إلى الحصول على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على استخدام خلايا CAR T للورم النخاعي المتقدم. وبعد ذلك أعتقد أن هذه المحادثات ستحدث في تجارب لاختبارها ، أكثر وأكثر بشكل مسبق بدلاً من الإنقاذ.

س: هل يحتاج المرضى إلى علاج ساذج حتى يتمكنوا من الاستفادة من شيء من هذا القبيل. دعنا نقول لمريض المايلوما الذي تم تشخيصه حديثًا؟

ج: الدكتور كارل جون: لذا ، كما تعلم ، علينا أولاً استخدام الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء ، قبل أن نذهب إلى الإعدادات التجريبية. لكنني أعتقد أن كل ما نعرفه عن علم المناعة يقول أنه كلما تم استخدامه مبكرًا ، فإنه يعمل بشكل أفضل. لأن الورم أقل تعقيدًا ولأن الجهاز المناعي أكثر سلامة وبالتالي فإن خلايا CAR T تعمل بشكل أفضل من بعد عدة جولات من العلاج بجميع المنشطات والعلاج الكيميائي للورم النخاعي. لذا ، فإن الأمر يتعلق بمدى السرعة التي يمكننا القيام بها من الناحية السريرية والأخلاقية. نحتاج أولاً إلى إظهار أن هؤلاء عدد قليل من المرضى حتى الآن ، لكن التجارب جيدة جدًا مسبقًا في المايلوما لخلايا CAR T. ومن ثم كيف يمكننا تحريك ذلك مقدمًا. ستقوم فرق المايلوما بإجراء تلك التجارب ، وسوف يستغرق الأمر وقتًا أطول مما نتمنى. لأنه عندما تعالج الأشخاص في مرحلة مبكرة من المرض ، يستغرق الأمر وقتًا أطول لإثبات نجاحه. كان الأمر سهلاً حقًا في تجارب سرطان الدم لدينا ، لأن هؤلاء المرضى لم يكن لديهم سوى أسابيع فقط للعيش ، لذلك لم يستغرق الأمر وقتًا طويلاً لإثبات نجاحه. نظرًا لأننا نتحرك مبكرًا في المايلوما حيث ، كما تعلمون ، يمكن أن يكون هناك بقاء طويل الأمد للغاية ، وسوف يستغرق الأمر أكثر من عقد للوصول إلى هناك.

س: بعبارات عامة ، كيف تختلف تقنية CAR T هذه عن تقنية Sipuleucel T المثبتة التي تمت الموافقة عليها في سرطان البروستاتا في 2 أو 3 سنوات. أدرك أن هناك اختلافًا واحدًا هو أن جهاز Sip T يستخدم خلايا المريض الخاصة ولكن ما الذي لديك أيضًا متشابه وما هو مختلف أيضًا؟

ج: الدكتور كارل جون: لذا فهما ريتشارد مختلف تمامًا. لذا فإن Provenge أو Sipuleucel T هو لقاح وهو مصنوع من الخلايا التي تستخدم للتطعيم وهي الخلايا المتغصنة. الخلايا المتغصنة هي التي تبدأ والاستجابة المناعية ، وبالتالي في هذه الحالة ، يتم جمع خلايا المريض نفسه عن طريق الفصادة ، بنفس الطريقة التي نجمع بها الخلايا من أجل العلاج بالخلايا التائية CAR T. ثم يتم تعديلها في المختبر على مدار 4 أيام تقريبًا وإعادتها إلى المريض للحصول على لقاح Provenge. الآن خلايا CAR T…. أنت تعرف .. للحصول على لقاح ، يجب أن يكون لدى المريض تطور واستجابة مناعية ، ثم بعد ذلك يتم حمايتها. هذا هو السبب في أننا يجب أن نحصل الآن على لقاحات الإنفلونزا لحمايتنا في يناير إذا كنت تعيش في الولايات المتحدة ... كما تعلم .. عندما يكون لديك وباء الإنفلونزا. لذلك يستغرق وقتًا حتى تحدث الاستجابة المناعية.

يطلق عليه مع خلايا CAR T العلاج المناعي النشط. يبدأون العمل في اللحظة التي يتم غرسها فيها. وليس عليك الانتظار. تعيش الخلايا التائية لسنوات وسنوات ، وقد ذكرت أكثر من 10 سنوات نصف عمر من خلال تجاربنا الأولية للخلايا التائية CAR T. تعيش الخلايا التغصنية 3-4 أيام فقط ، وما تحتاجه بعد ذلك هو إطلاق استجابة مناعية طويلة الأمد لدى المريض. لذلك من المحتمل أن تكون علاجات تكميلية ، أعني أنها مقاربات مختلفة تمامًا - أحدهما نهج لقاح والآخر هو علاج فعال. إذن هذا هو الاختلاف الرئيسي - باستخدام خلايا مختلفة - الخلايا المتغصنة في حالة واحدة مقابل الخلايا التائية في الحالة الأخرى التي لها عمر طويل.

س: هل يُقدم هذا العلاج لمن هم 55 عامًا أو أكبر؟

ج: الدكتور كارل جون: نعم فعلا. هناك علاج مناعي يمكن أن يعمل في المرضى المسنين جدًا ، في الواقع حيث لا يتم استخدام العلاج الكيميائي. كان أحد أول 3 مرضى عالجناهم ، 77 في ذلك الوقت. ظهر في الصحافة منذ حوالي عام ونصف ، أصيب جيمي كارتر ، 90-91 ، بسرطان الجلد الذي انتشر إلى دماغه. لقد عولج بالعلاج المناعي ، ليس بخلايا CAR T ، ولكن بعلاج نقطة الفحص ، وما قيل في الصحف ، هو أنه تلقى استجابة رائعة. على أي حال ، سن 55 وما فوق شائع جدًا في تجاربنا.

س: متى سيصبح هذا العلاج متاحًا لـ AML؟

ج: الدكتور كارل جون: حسنًا ، هذا سؤال رائع. لم يتغير معيار علاج AML منذ أن كنت في كلية الطب في السبعينيات. إذن ، هناك تجارب الآن ، وهناك بداية واحدة في المعهد الوطني للسرطان في بيثيسدا ، في عام 2018 ، حيث تستهدف تجربة الخلايا التائية CAR T التي تستهدف CD33. هناك برنامج آخر يستهدف CD123 لـ AML ، والذي تم افتتاحه في مدينة الأمل في لوس أنجلوس ، وسيتم افتتاحه في جامعة بنسلفانيا. لدينا أيضًا تجربة تستهدف CD33 لـ AML في جامعة بنسلفانيا في 2018.

س: أعاني من سرطان القولون في المرحلة الرابعة. هل هو شيء يمكن أن يعالج هذا؟

ج: الدكتور كارل جون: لذا فإن الجواب - على المدى الطويل - نعم. يوجد حاليًا عدد قليل جدًا من التجارب لسرطان القولون الآن وهي تتطلب استخدام مستقبلات الخلايا التائية بدلاً من CARs. وقد وصفت بعضًا من ذلك سابقًا. وإذا كان من الممكن القيام بالبوابة المنطقية ، مما يجعل ما يسمى بـ CAR الذكية التي وصفتها سابقًا ، فيمكن أيضًا استخدام خلية CAR T لسرطان القولون. ولكن في هذه المرحلة ، فإن جميع أهداف الخلايا التائية CAR T التي تم اختبارها حتى الآن ، قد تسبب أيضًا التهاب القولون ، وتستهدف القولون الطبيعي.


شركاء في الصحة

من اليسار إلى اليمين: هيذر داهلينبورغ ، باحث مساعد جان نولتا ، مدير برنامج الخلايا الجذعية جينين لوجان وايت ، مدير مشروع العلاج بالخلايا المتقدمة شنغ يانغ ، طالب دراسات عليا ، برنامج بريدجز ، جامعة ولاية هومبولت ، 18 أكتوبر 2019 (AJ Cheline / جامعة كاليفورنيا ديفيس)

في CIRM ، نحن متواضعون بما يكفي لنعلم أنه يمكننا & # 8217t أن نفعل كل شيء بأنفسنا. لتحقيق النجاح نحن بحاجة إلى شركاء. وفي جامعة كاليفورنيا في ديفيس لدينا شريك رائع. إن العمل الذي يقومون به في تطوير أبحاث الخلايا الجذعية مثير وواعد حقًا. ولكن ليس فقط العلم هو ما يجعلها مميزة للغاية. إنه & # 8217s أيضًا تعاطفهم والتزامهم برعاية المرضى.

ما يلي هو مقتطف من مقال بقلم ليزا هوارد عن العمل الذي يقومون به في جامعة كاليفورنيا في ديفيس. عندما تقرأه ، سترى لماذا يشرفنا أن نكون جزءًا من هذا البحث.


العلاج الكيميائي المساعد الجديد

من المعروف أن مرضى سرطان البنكرياس يظهرون معدلات تكرار عالية حتى بعد الاستئصال العلاجي ، كما أن تشخيص المرضى المصابين بمرض متكرر سيئ للغاية. لمنع أو تأخير تطور التكرار بعد الاستئصال ولتحسين التشخيص في المرضى الذين يعانون من الورم القابل للاستئصال ، تم إجراء العديد من التجارب السريرية للعلاج المساعد ، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج الكيميائي الإشعاعي ، قبل و / أو بعد الاستئصال ، بنشاط في كل من اليابان وخارجها . من بين الأنواع العديدة من العلاج المساعد ، تم الاعتراف بالعلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة كاستراتيجية علاج معيارية على مستوى العالم ، بناءً على توضيح في دراسات المرحلة الثالثة الأخيرة لقدرته على تحسين التشخيص على المدى الطويل لمرضى سرطان البنكرياس. من ناحية أخرى ، حتى وقت قريب ، لم يثبت أي دليل قوي من دراسات واسعة النطاق معشاة ذات شواهد فائدة البقاء على قيد الحياة للعلاج المساعد الجديد (قبل الجراحة). في الفترة من 2018 إلى 2019 ، أجريت دراسة في المرحلة الثالثة لكل من العلاج المساعد الجديد في اليابان وخارجها (الجدول 1).

تم الإبلاغ عن نتائج دراسة المرحلة الثالثة (دراسة Prep-02 / JSAP-05) للعلاج الكيميائي المساعد الجديد باستخدام gemcitabine plus S-1 لمرضى سرطان البنكرياس المقرر إجراء الاستئصال في اليابان في الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري - ندوة سرطان الجهاز الهضمي (ASCO-GI) 2019 أظهرت الدراسة أن معدل البقاء الكلي (OS) كان أفضل بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج المساعد الجديد مقارنة بمجموعة الجراحة الأولية [نسبة الخطر (HR) 0.72 ، ص = 0.015] [3،4،5]. كان ما يقرب من 80 ٪ من المرضى المسجلين في هذه الدراسة مصابين بسرطان البنكرياس القابل للاستئصال عند التشخيص ، على الرغم من أن الدراسة شملت أيضًا مرضى مصابين بسرطان البنكرياس القابل للاستئصال مع غزو الوريد البابي. أظهر تحليل المجموعة الفرعية نتائج علاج أفضل في المرضى الذين يعانون من ورم قابل للاستئصال واتجاهًا نحو بقاء أفضل في المرضى الذين يعانون من سرطان قابل للاستئصال الحدودي مخصص لذراع العلاج المساعد الجديد [5].

أجريت دراسة المرحلة الثالثة الخارجية (دراسة PREOPANC-1) لتأكيد فائدة البقاء على قيد الحياة من العلاج الكيميائي الإشعاعي الجديد في هولندا في مرضى سرطان البنكرياس القابل للاستئصال والحدود [6]. أظهرت النتائج ، التي تم الإبلاغ عنها في ASCO 2018 ، اتجاهًا نحو نظام تشغيل أفضل في ذراع العلاج المساعد الجديد مقارنة بذراع الجراحة الفورية ، على الرغم من أن الاختلاف لم يكن ذا دلالة إحصائية (HR 0.74 ، ص = 0.074).

قبل هاتين الدراستين المذكورتين أعلاه ، لم تظهر أي دراسة في المرحلة الثالثة فوائد العلاج المساعد الجديد للمرضى المصابين بسرطان البنكرياس القابل للاستئصال [7 ، 8] لذلك ، لم توصي الإرشادات اليابانية بالعلاج المساعد الجديد لمرضى سرطان البنكرياس حتى وقت قريب [9 ، 10] ] وينطبق الشيء نفسه على الإرشادات في البلدان الأخرى في الخارج ، والتي لا تزال لا توصي بالعلاج المساعد الجديد كعلاج معياري للمرضى المصابين بسرطان البنكرياس القابل للاستئصال مع استثناءات لأولئك الذين يعانون من عوامل عالية الخطورة [11 ، 12 ، 13 ، 14]. بناءً على نتائج دراسة Prep-02 / JSAP-05 ، ومع ذلك ، فإن أحدث الإرشادات اليابانية (إرشادات الممارسة السريرية لسرطان البنكرياس 2019) توصي بعلاج gemcitabine plus S-1 (علاج GS) كعلاج أساسي جديد للمرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس القابل للاستئصال [15 ، 16]. نظرًا لأن دراسة Prep-02 / JSAP-05 أجريت فقط في اليابان واستخدام S-1 ليس ممكنًا في المجتمعات الغربية ، كما ذكر لاحقًا ، حتى الآن ، يتم التعرف على علاج GS كعلاج قياسي فقط في اليابان والصين [ 13 ، 17 ، 18].

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس القابل للاستئصال ، توصي الإرشادات اليابانية بالعلاج المساعد الجديد ، بشكل عام ، لكنها امتنعت عن التوصية بأي أنظمة محددة [15 ، 16]. على الرغم من أن الدلائل الإرشادية في العديد من البلدان الأخرى توصي أيضًا بالعلاج المساعد الجديد لسرطان البنكرياس القابل للاستئصال الحدودي ، لم يتم التوصل إلى توافق في الآراء بشأن أي أنظمة معيارية في أي بلد حتى الآن [11 ، 12 ، 13 ، 14]. من بين العديد من التجارب العشوائية المضبوطة الجارية لعلاجات سرطان البنكرياس القابل للاستئصال الحدودي (الجدول 2) [19،20،21،22،23،24،25،26،27] ، دراسة المرحلة الثانية / الثالثة من العلاج المساعد الجديد باستخدام الجيمسيتابين بالإضافة إلى العلاج الناب باكليتاكسيل مقابل العلاج الإشعاعي الكيميائي مع S-1 قيد التنفيذ في اليابان ، ومن المتوقع أن تقدم هذه الدراسة دليلًا جديدًا محددًا لتأسيس نظام معياري لسرطان البنكرياس القابل للاستئصال الحدودي [21].


إيكوسافاكس: لقاحات بناء جديدة

في عصر الفيروس التاجي هذا ، تتجه الأنظار إلى مطوري اللقاحات. تم استخدام تصميمات مختلفة للقاحات الفيروس ، من اللقاحات الأولى للفيروس المعطل إلى أحدث الإصدارات القائمة على الجينوم. ومع ذلك ، ظلت بعض الفيروسات مستعصية على الحل بغض النظر عن التصميم. أحد هذه الفيروسات هو فيروس الجهاز التنفسي المخلوي (RSV) ، الذي يسبب التهابًا رئويًا يقتل 160 ألف شخص سنويًا. ولكن الآن قام باحثون في معهد تصميم البروتين بجامعة واشنطن (IPD) بإنشاء جسيمات نانوية ذاتية التجميع تحفز ، في النماذج الحيوانية ، الأجسام المضادة المعادلة ضد RSV أكثر من عشر مرات كما شوهدت في التصميمات السابقة. هذه المنصة الاصطناعية بالكامل ، والتي كانت الأساس لشركة Icosavax الناشئة في سياتل ، تحمل الأمل في حل بعض أصعب مشاكل اللقاحات.

يقول نيل كينج من IPD ، وهو مؤلف مشارك في زنزانة الورق ، الذي يترأس الآن المجلس الاستشاري العلمي لإيكوسافاكس. "إذا تمكنا من تصميم بروتينات جديدة ذاتية التجميع ، فستكون هذه خطوة أساسية نحو تصميم آلات جزيئية جديدة مخصصة لتطبيقات محددة."

برنامج كمبيوتر يسمى Rosetta ، تم إنشاؤه في مختبر David Baker في IPD في أواخر التسعينيات ، ومنذ ذلك الحين تم تطويره بواسطة اتحاد عالمي من المساهمين ، يمكّن الباحثين من تصميم البروتينات الاصطناعية من خلال تصور الهيكل ثلاثي الأبعاد الذي يريدون إنشاؤه أولاً. تنبأت الإصدارات المبكرة من Rosetta بهياكل البروتينات على أساس تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بها ، ولكن على مدار 20 عامًا من التطوير المستمر ، توسعت قدراتها بشكل كبير. بحلول عام 2012 ، كان بإمكان Rosetta أن يسير في الاتجاه الآخر بشكل موثوق ، متنبأًا بتسلسل الأحماض الأمينية الذي سينطوي إلى التشكل المرغوب ، على الرغم من أن الحلقات والسلاسل الجانبية في البروتينات الكبيرة لا تزال تمثل تحديات. يقول كينج: "السحر ، أو الجزء الأساسي من التكنولوجيا ، هو أنه يمكننا القيام بذلك بدقة على المستوى الذري".

سمح هذا التحكم الدقيق لـ King بأخذ التكنولوجيا إلى أبعد من ذلك ، وتصميم أزواج من الببتيدات التي من شأنها أن ترتب نفسها في هيكل رباعي معقد. قال: "نستخدم البرنامج لنمذجة الترتيبات ثلاثية الأبعاد لوحدات البروتين الفرعية ، ثم نصمم واجهات بروتينية بروتينية جديدة بين تلك الوحدات الفرعية التي تدفع التجميع إلى الهيكل المستهدف."

يقول كينج: "بمجرد أن نمتلك القدرة على تصميم مواد نانوية ذاتية التجميع ، أردنا تطبيقها على الفور لتحسين الصحة العامة". "كانت التكنولوجيا مناسبة جدًا للقاحات."

تضع Icosavax نصب عينيها على RSV ، وهو أمر قاتل بشكل خاص للأطفال الصغار في العالم النامي الذين يفتقرون إلى الوصول إلى التدخلات مثل أجهزة التنفس الصناعي. انتهت تجربة مبكرة للقاح RSV في مأساة ، وأعاد المجال إلى الوراء لعقود. لم يفشل اللقاح المصنوع من الفيروس المقتول بالفورمالين في حماية الأطفال من العدوى فحسب ، بل أدى إلى تفاقم نتائج أولئك الذين أصيبوا بالعدوى. ومن بين الأطفال الذين تلقوا اللقاح ، احتاج 80٪ من الذين أصيبوا بالمرض إلى دخول المستشفى ، مقارنة بـ 5٪ من المجموعة الضابطة ، وتوفي طفلان تم تطعيمهما بشكل مأساوي. ظل سبب هذه النتيجة غامضًا حتى عام 2009 ، أفاد الباحثون أن المشكلة كانت بسبب إنتاج الأجسام المضادة منخفضة التقارب التي فشلت في تحييد الفيروس المخلوي التنفسي لكنها زادت من شدة المرض عن طريق ترسيب المجمعات المناعية في الرئتين.

في غضون ذلك ، استبعدت الكارثة بحزم وجود لقاح مميت للفيروس. بقيت استراتيجيتان محتملتان أخريان: فيروس حي موهن أو لقاح مؤتلف مكون من وحدات فرعية بروتينية معزولة من الجسيم الفيروسي. لقد تم بذل الكثير من الجهود لتطوير فيروس حي موهن ، لكن الباحثين لم يتمكنوا حتى الآن من تحفيز استجابة مناعية دائمة.

نهج الوحدة الفرعية ، بالطبع ، له عيوبه الخاصة. بروتين RSV الذي يثير رد فعل مناعي ، بروتين F ، موجود في تكوينين. الشكل النشط ، المسمى بتشكيل ما قبل الاندماج ، غير مستقر ويصعب تنقيته. إنها تفضل التحول إلى تشكيل ما بعد الاندماج الأقل مناعة ، لكن اللقاحات التي تستخدم الشكل الثابت للمستضد لم تكن فعالة.

طور Jason McLellan مستضد البروتين F الذي رخصه Icosavax لاستخدامه على جزيئاتها الاصطناعية عندما كان باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراة في مركز أبحاث اللقاحات في المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية. حاصر هو وزملاؤه بروتين ما قبل الاندماج بأجسام مضادة لمنعه من الانقلاب في شكل ما بعد الاندماج. مع بقاء البروتين في مكانه بهذه الطريقة ، أجروا علم البلورات بالأشعة السينية لفحص هيكله الذري ، وبذلك اكتشفوا طريقة لتعديله وتثبيته. عن طريق إضافة رابطة ثاني كبريتيد وملء تجويفين كارهين للماء ، نجحوا في إصلاح البروتين في الحالة النشطة. قال ماكليلان ، الذي يعمل الآن في جامعة تكساس ، أوستن: "نسميها" DS-Cav1 "بسبب طفرات رابطة ثاني كبريتيد (DS) وملء التجاويف (Cav1)". "عندما قمنا بحقن هذا ، حصلنا على عيار جسم مضاد أعلى بعشرة أضعاف من شكل ما بعد الاندماج."

قامت العديد من الشركات بترخيص المستضد لتطوير اللقاح. يجمع نهج Icosavax الفريد بين مولد الضد المستقر مع تقنية مصممة في IPD لإنشاء جسيمات نانوية ذاتية التجميع. لتحسين استجابة الجسم المضاد ، يقومون بربط المستضد بجسيم شبيه بالفيروس (VLP) ، وهي قشرة تفتقر إلى مادة وراثية. يحاكي VLP البنية المتماثلة والمتكررة للقفيصة الفيروسية التي تعمل بمثابة علم أحمر يجذب العبء الكامل لهجوم الجهاز المناعي.

يقول آدم سيمبسون ، الرئيس التنفيذي لشركة Icosavax: "يتفاعل الجسم بشكل مختلف تمامًا إذا رأى فيروسًا عما إذا رأى بروتينًا بسيطًا قابلًا للذوبان". يتم إنتاج بعض اللقاحات ، مثل تلك الخاصة بفيروس الورم الحليمي البشري والتهاب الكبد B ، باستخدام بروتينات هيكلية فيروسية تتجمع بشكل طبيعي في VLPs. ويضيف سيمبسون: "لقد كانت تلك بعض اللقاحات الأكثر فاعلية التي تم تسويقها على الإطلاق".

لسوء الحظ ، تم تحديد عدد قليل من VLPs ذاتية التجميع ، ولن تستوعب بالضرورة أي مستضد تريد استخدامه لصنع لقاح. ولكن حتى الآن ، لم تكن هناك طريقة لتصنيع VLPs الاصطناعية ، مع المستضدات المعقدة المرفقة ، على نطاق واسع.

باستخدام سقالة اصطناعية بالكامل ، تمكن King وزملاؤه في IPD من بناء تكوينات VLP مختلفة تحتوي على أعداد مختلفة من جزيئات مستضد DS-Cav1. تبين أن أفضل تكوين هو هيكل عشري الوجوه ، مشابه لكرة القدم ، مع وحدتين فرعيتين مختلفتين ، إحداهما متصلة بالمستضد. عبقرية تصميمهم هي أنه يمكن تصنيع الوحدتين الفرعيتين بشكل منفصل باستخدام تقنية البروتين المؤتلف التقليدي. عندما يتم خلط الوحدات الفرعية معًا ، فإنها تتجمع ذاتيًا في كرة القدم VLP مع 20 نسخة من المستضدات المنتظمة على السطح.

يقول سيمبسون: "يمكنك تحريكهم معًا وينتهي بهم الأمر بهذه البنية الجزيئية المعقدة التي لا يمكن تصنيعها بخلاف ذلك". تسببت الجسيمات النانوية التي تعرض مستضد DS-Cav1 في استجابة مثيرة للإعجاب من الجسم المضاد في كل من الفئران والرئيسيات ، أعلى بنحو عشرة أضعاف من المستضد وحده. في المستقبل ، يمكن إعادة تكوين VLP الذاتي التجميع لعرض مستضدات فيروسية أخرى على أمل صنع لقاحات لأمراض أخرى مستعصية في السابق. في الآونة الأخيرة ، استخدم كينج وزملاؤه نفس النهج لإنشاء جسيمات نانوية ذاتية التجميع مكونة من عنصرين تعرض نسخًا مستقرة من بروتين غلاف فيروس نقص المناعة البشرية. حفزت الجسيمات استجابة مناعية قوية في الأرانب.

سيعتمد ما إذا كان اللقاح عمليًا للاستخدام في الفئات السكانية الضعيفة في العالم النامي ، حيث يصيب الفيروس الفيروسي الفيروسي بشدة الأطفال الصغار ، بشكل كبير على تكاليف الإنتاج. يقترح Jianrong Li من جامعة ولاية أوهايو أن الفيروس الحي الموهن يمكن زراعته بتكلفة أقل بكثير. "الفيروس من السهل أن ينمو ، بمجرد أن يكون لديك خط خلوي معتمد ،" يغامر. على الرغم من أن لقاح الفيروس الحي الموهن ليس منتجًا قابلاً للتطبيق حتى الآن ، إذا نجح عمل Li وغيره ، فقد يؤدي ذلك إلى خلق منافسة على اللقاح الاصطناعي. في هذه المرحلة ، يمكن أن تصبح تكلفة تصنيع وتنقية الجسيمات النانوية الاصطناعية مشكلة.

يقول داريل إيرفين ، الذي يعمل على الجسيمات النانوية المناعية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، إن استخدام الجسيمات النانوية الاصطناعية ذاتية التجميع يمكن أن يوفر لمصممي اللقاحات سيطرة أكبر على منتجهم النهائي. يقول: "الشيء الذي أعتقد أنه مثير بشأن تقنية منصتهم هو إمكانية استكشاف المتغيرات ، مثل حجم الجسيمات وكثافة المستضد التي تريدها على سطح الجسيم". "عندما تستخدم المنصات الفيروسية الطبيعية الموجودة ، فأنت عالق مهما كان حجمها وتكافؤها المعتاد ، في حين أن الناس في Icosavax قد يكونون قادرين على تصميم الجسيمات التي تحتوي على الترتيبات المثلى للمستضد وأحجام الجسيمات."

لتطوير لقاحات الجسيمات النانوية الاصطناعية ، جمعت Icosavax تمويلًا بقيمة 51 مليون دولار في السلسلة A في عام 2019 من مجموعة مستثمرين تضمنت Qiming Venture Partners USA ، انضم إليها Adams Street Partners و Sanofi Ventures و NanoDimension. يلاحظ سيمبسون أن "التكنولوجيا المذهلة ضرورية ، ولكنها ليست كافية" لجذب المستثمرين. ويشير إلى أن الدفاع ضد RSV هو حاجة طبية مهمة لم تتم تلبيتها لكبار السن ، وأن الجمع بين تقنية التجميع الذاتي مع مستضد RSV جعل التطبيق الأولي المثالي. يقول: "كانت لدينا قصة تقنية رائعة حقًا ، وكان لدينا فريق رائع حقًا من الأشخاص" ، مع خلفية قوية في تطوير اللقاحات وتصنيعها. تاداتاكا (تاتشي) يامادا ، المسؤول الطبي والعلمي السابق لشركة تاكيدا للأدوية ، يرأس مجلس الإدارة.

يقول كينج: "نحن نفكر جيدًا في الوقت المناسب للانطلاق" ، لأنهم يريدون ضمان حصول المشروع على أفضل فرصة للنجاح. يتذكر "في هذه الحالة بالذات ، حصلنا للتو على بعض البيانات مرة أخرى حيث وضعنا لقاح RSV في الرئيسيات". "لقد لخصت الاستجابة الفائقة القوة التي رأيناها في الفئران. هذا عندما قلنا ، حسنًا ، هذا الشيء جاهز للعمل ".

يقوم Icosavax بتوسيع نطاق لقاح RSV ، بهدف بدء التجارب في عام 2021. CS


علاج الصيانة والسؤال الصعب

بواسطة آلان وديب أوزبورن
جلسة صيانة
بعد فترة وجيزة من تعافيي من عملية زرع الخلايا الجذعية ، تحدث طبيب الأورام معي عن تجربة سريرية تحقق في فوائد علاج الصيانة بعد الزرع باستخدام Revlimid. كانت النظرية أنه بما أن عملية الزرع أو العلاج المستمر باستخدام Revlimid أظهرت فوائد من حيث البقاء على قيد الحياة بدون تقدم ، فهل سيكون الجمع بين العلاج أفضل؟ كان ذلك منطقيًا بالنسبة لي وكنت مهتمًا.
لسوء الحظ ، تم إغلاق التجارب السريرية. ومع ذلك ، بعد بضعة أشهر تم إنهاؤها مبكرًا لأن النتائج كانت إيجابية للغاية. لذلك ، في ذلك الوقت ، بناءً على نتائج التجارب السريرية ، قررنا أن العلاج الوقائي هو الطريقة المناسبة لي. يتكون النظام من 10 ملغ من Revlimid يوميًا ، 21 يومًا ، تليها سبعة أيام.
كنت محظوظًا جدًا لأن Revlimid قام بالخدعة وأبقى الورم النقوي المتعدد في حالة مغفرة. على الرغم من أنني تحملته جيدًا إلى حد ما ، إلا أن لدي بعض الآثار الجانبية التي أثرت على جودة حياتي بشكل عام ، مثل التعب (خاصة خلال الأسبوع الثالث من الدورة) ، ومشاكل الجهاز الهضمي ، وانخفاض عدد الصفائح الدموية والدم الأبيض ، وبعض الاعتلال العصبي . الآثار الجانبية ، على الرغم من أنها مزعجة ، لم تكن شيئًا لا أستطيع العيش معه وشعرت أنها كانت ثمنًا بسيطًا يجب دفعه مقابل البقاء على قيد الحياة.
بعد أن كنت في علاج الصيانة لبضع سنوات ، تحدث إلي أخصائي الأورام الخاص بي عن البحث الذي أظهر أن هناك خطرًا طفيفًا للإصابة بسرطان ثانوي من Revlimid ، خاصة بالنسبة لأولئك منا الذين تلقوا Melphalan قبل الزرع. ومع ذلك ، يبدو أن الخطر ضئيل ويجب مراعاته في ضوء حقيقة أنه بدون علاج الصيانة ، كان الانتكاس في الورم النقوي أكثر احتمالا. قررنا أن فوائد العلاج الوقائي تفوق المخاطر وبقيت على ذلك.
بعد أن كنت في علاج الصيانة لمدة خمس سنوات ، سألت أخصائي الأورام عن رأيه في تقليل الجرعة إلى 5 ملغ. بعد الكثير من التفكير ، قال إنه وافق ، بل وأضاف أنه سيكون مرتاحًا لأنني أتخلص منه تمامًا. كانت أرقامي كلها جيدة: كانت أعداد البروتينات و IGG طبيعية ، وكانت السلاسل الخفيفة ضمن النطاق المتوسط ​​، ولم يكن هناك M-spike يمكن اكتشافه. لم أكن مستعدًا لأخذ الغطس والخروج تمامًا من Revlimid ، لذلك قررنا الاستمرار ، ولكن بجرعة أقل.
بعد عام على الجرعة المنخفضة ، لم تتغير نتائج الاختبار. لم يكن هناك حتى الآن أي علامة على المايلوما. لقد رأيت طفيفة & ndash ولكن في معظم الأحيان الحد من الآثار الجانبية تافهة & ndash. أجريت مناقشة مرة أخرى مع طبيب الأورام الخاص بي حول الخروج من Revlimid تمامًا. الآن تغيرت معادلة الفائدة مقابل المخاطر. في ذلك الوقت ، لم تكن هناك بيانات قاطعة حول الآثار الجانبية طويلة المدى لصيانة Revlimid لسبب بسيط هو أن قلة قليلة من المرضى قد عانوا منها على المدى الطويل. من ناحية أخرى ، كانت فرصتي في الانتكاس ، رغم وجودها دائمًا ، منخفضة.
نظرًا لأن صيانة Revlimid كانت لا تزال في مهدها ، كان هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها. هل هناك أي فائدة للبقاء على قيد الحياة للبقاء على Revlimid لسنوات عديدة؟ هل تزداد فرصة الإصابة بسرطان ثانوي كلما طالت مدة العلاج بـ Revlimid؟ هل سيؤدي الخروج من Revlimid إلى زيادة فرصة الانتكاس؟ هل هناك آثار جانبية أخرى طويلة المدى لا نعرف عنها حتى؟ يعمل الباحثون على إجابات لهذه الأسئلة والعديد من الأسئلة الأخرى. بناءً على البيانات المتوفرة لديهم ، كان التفكير السائد بين الخبراء هو أن معظم مرضى المايلوما يجب أن يظلوا في علاج الصيانة حتى تقدم المرض.
مع المعلومات المتاحة ، كان علي أن أقرر ما إذا كنت مستعدًا للخروج من Revlimid والطيران بمفردي؟ قررت ذلك ، خاصة وأن الآثار الجانبية التي عانيت منها كان لها تأثير على نوعية حياتي. كنت على استعداد للمخاطرة وكنت واثقًا من أن هذا هو الشيء الصحيح الذي يجب أن أفعله من أجلي. كما طمأنتني حقيقة أن فريقي الطبي سيراقبني عن كثب.
حتى كتابة هذه السطور ، كنت خارج Revlimid لمدة أربع سنوات. كانت نتائج اختباري مستقرة ولا تزال لا تظهر أي دليل على الورم النقوي ، لكنني أعلم أنه إذا بدأوا في الاتجاه الخاطئ ، فيمكن عكس قراري. على الجانب الإيجابي ، رأيت تحسنًا عامًا في نوعية حياتي.
على الرغم من أنني واثق من أنني اتخذت القرار الصحيح بالنسبة لي ، إلا أنه لا يوجد ضمان بأنني ربحت & rsquot الانتكاس في المستقبل. أنا على دراية بهذا الأمر ولكنني كنت على استعداد لتحمل هذه المخاطرة. ليس هناك أيضًا ما يضمن أنني لن & rsquot الانتكاس إذا بقيت على علاج الصيانة.
من الواضح أن هذا ليس مناسبًا للجميع لأن الأبحاث الحالية تظهر أن هناك فائدة للبقاء على قيد الحياة مع العلاج Revlimid طويل المدى. كما أوضح لي طبيب الأورام ، 98 بالمائة من مرضى الورم النقوي يجب أن يستمروا في العلاج الوقائي. لكنه يشعر أنني أقع في فئة الـ 2 في المائة الذين سيعملون بشكل جيد بدونها. كما يقول Deb ، & ldquoIt & rsquos دائمًا مغامرة. & rdquo
الحياة جيدة.
ألان
السؤال الصعب
منذ عدة سنوات ، كنت أنا وألان محظوظين بما يكفي لأن نكون جزءًا من برنامج تدريبي متخصص لنصبح مرشدين في برنامج يسمى واحد إلى واحد في معهد دانا فاربر للسرطان في بوسطن. وبهذه الصفة ، نحن متطابقون مع مرضى المايلوما المتعددة الذين تم تشخيصهم حديثًا ومقدمي الرعاية. يتمثل دورنا في مساعدتهم على تجاوز المشكلات المعقدة المحيطة بالتشخيص والعلاج. الهدف من البرنامج هو تقديم الدعم والتفاهم و & ndash والأهم & ndash الأمل.
عند التحدث مع مقدمي الرعاية الآخرين لمرضى المايلوما الذين تم تشخيصهم حديثًا ، أواجه عددًا لا يحصى من الأسئلة المتعلقة برعاية المرضى وتوقعاتهم. عادة يمكن الإجابة على الأسئلة بسهولة. وهي تتراوح من التعامل مع التأمين الصحي إلى القيود الغذائية بعد زراعة الخلايا الجذعية.
لكن هناك سؤال واحد ما زلت أعاني منه ، ولا يمكنني تقديم إجابة مناسبة. كدت أخشى الحقيقة الحتمية أنها ستظهر في المحادثة. السؤال ببساطة هو ، & ldquo متى سيزول القلق؟ & rdquo أتذكر بوضوح المرة الأولى التي سئل فيها السؤال. الحزن في عيني المرأة التي طلبت ذلك ، لم يكتف بالدموع في عيني ، بل جعلني أدرك أنني لم أفكر في الأمر مطلقًا. لقد أصبح & ldquoworry & rdquo ببساطة جزءًا من الرحلة & ndash يشبه إلى حد كبير التشخيص نفسه. كانت تنام معي في الليل وتستيقظ معي كل صباح. عندما كنت أفكر في سؤال المرأة و rsquos ، لم أكن أعرف حقًا كيف أجيب.
كنت أعرف أنني أريد أن أقول شيئًا من شأنه أن يوفر الراحة والطمأنينة ، لكنني أردت أيضًا التأكد من أن إجابتي صادقة. لقد قضيت وقتًا طويلاً في التفكير في كيفية الإجابة على مثل هذا السؤال المهم.
على الرغم من أنني لن أفترض أبدًا أن أتحدث نيابة عن جميع مقدمي الرعاية ، إلا أنني أستطيع أن أقول إنه بالنسبة لي ، مع مرور الوقت ، لم يعد القلق يلعب دورًا رئيسيًا في حياتنا ، ولكنه يظل كذلك. أعتقد أنه يجلس في أعماق فترات راحة كل مريض ومقدم رعاية و rsquos. في أغلب الأحيان لا يتم التحدث بها.
لذا ، فأنا أتحدى الإجابة على السؤال النهائي ، & ldquo متى يزول القلق؟ & rdquo
أنا حقا لا أعرف & rsquot. أتمنى لو كان لدي إجابة أفضل. أستطيع أن أقول & ndash كما نعلم جميعًا جيدًا & ndash أن الحياة تمثل العديد من التحديات والعديد من المخاوف ، ولكن بطريقة ما ، ننجح. نستمر في المضي قدمًا ليوم واحد في كل مرة. لقد تعلمت التركيز على حقيقة أن كل يوم ثمين. لا يوجد يوم يمر دون أن يلاحظه أحد. كلها هدايا.
في بداية تشخيص Allan & rsquos ، تبنت ثلاث كلمات بسيطة لكنها قوية جدًا & ndash & ldquoDon & rsquot Stop Believing. & rdquo هذه هي الكلمات التي أعيش بها ، هذه هي الكلمات التي ترشدني ، مع العلم أننا كل يوم نقترب من العلاج. هذه هي الكلمات التي أشاركها مع كل من يسأل ، & ldquo متى يزول الهم؟ & rdquo
لا تتوقف عن الإيمان
ديب


العمل الخيري والشراكات يدعم كل ما نقوم به

... لذلك نحن نستفيد من كل دولار. تذهب الغالبية العظمى من ميزانيتنا - 85 بالمائة - نحو جهودنا البحثية ، والتي تشمل التجارب السريرية ومشاريع وعمليات البحث والمعلوماتية والمنح وإشراك شبكة الباحثين لدينا. تضمن خدمات الدعم التي نقدمها أن لدينا الأشخاص والموارد المناسبة لدعم مهمتنا كل يوم.

ملخص موازنة 2019

شكرًا لشركائنا على مساهماتهم السخية التي ترفع من مستوى أبحاثنا لتحقيق الهدف الذي نتشاركه جميعًا: جعل جميع أنواع السرطان قابلة للشفاء.

  • مؤسسة 1440
  • مجهول
  • اسكندرية للاسهم العقارية
  • أمجين
  • أبيكسيجين
  • BD Biosciences
  • جيفري أ.بلوستون وليا روزنكرانتز بلوستون
  • مؤسسة أبحاث سرطان الثدي
  • بريستول مايرز سكويب
  • معهد ابحاث السرطان
  • سيلديكس
  • CureSearch
  • Epinomics
  • فلويدجم
  • أصدقاء أبحاث السرطان
  • صندوق هيلمسلي الخيري
  • بوب وكاثي هوجين
  • إينوفيو
  • JDRF
  • التحالف الوطني لرعاية مرضى السرطان
  • أبحاث السرطان الدقيقة
  • مؤسسة باركر
  • شون وألكسندرا باركر
  • علاجات PsiOxus
  • Seres Therapeutics
  • علاجات تيسا

شركاء PICI في التطوير الإكلينيكي و / أو هدايا بقيمة 10000 دولار أو أكثر في الفترة من 1 يناير 2019 إلى 31 يناير 2020.


يصرح المؤلف أن البحث قد تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب محتمل في المصالح.

أنا ممتن لـ Ulrike Br & # x000FCning ولأندرياس G & # x000F6hrig للمساعدة في مراجعة الأدبيات ، ولميشيلا سيريسي للقراءة النقدية ويوليا دراماريتسكا ورسل هودج لتصحيحها وتحريرها للمخطوطة. أعتذر عن العمل الأصلي الذي لم أتمكن من الاستشهاد به بشكل مباشر بسبب ضيق المساحة. يقر GG بالتمويل من مجلس البحوث الأوروبي (ERC StG ​​714922) وجمعية هيلمهولتز و MDC.


الخطوة التالية: الزرع

كتبت في منشور سابق عن الخطوات الأولية في علاجي للورم النخاعي المتعدد ، والتي تضمنت العلاج الإشعاعي والكيميائي. في هذا المنشور ، أكتب عن الخطوة التالية: تجربتي مع زراعة الخلايا الجذعية. إن حقيقة أنني أكتب هذا بعد 10 سنوات تعطي النتيجة النهائية - لقد نجحت.
نقوم أنا وديب ببعض التطوع في معهد دانا فاربر للسرطان في بوسطن. كجزء من عملنا التطوعي ، نقدم الدعم للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا ومقدمي الرعاية لهم. يواجه العديد من الأشخاص الذين تحدثت إليهم كجزء من هذا البرنامج عملية زرع الخلايا الجذعية. فهم قلقون على أقل تقدير. معظمهم خائفون بصراحة. أشارك تجربتي مع زراعة الخلايا الجذعية على أمل أن أتمكن من تخفيف مخاوفهم ومخاوفهم. أنا أكتب هذه المدونة لنفس الغرض.
إن احتمالية الخضوع لعملية الزرع أمر شاق. أولئك الذين يقتربون من عمليات الزرع لديهم مجموعة متنوعة من المخاوف. يقلق معظمهم بشأن كيفية تأثير عملية الزرع عليهم ومدى صعوبة ذلك. يشعر البعض الآخر بالقلق من احتمال تساقط شعرهم أو الشعور بالغثيان الشديد. يخشى الجميع تقريبًا فترة العلاج الطويلة في المستشفى وفترة العزلة الأطول التي تليها.
لن أخبر أحداً أن زرع الخلايا الجذعية أمر سهل. إنه ليس و rsquot. ولكن يمكنك أن تفعل ذلك. تسبب هذه العملية ، وخاصة العلاج الكيميائي بجرعة عالية ، بعض التعب وهناك عدة أيام لا تشعر فيها بالراحة. قد تشعر بالغثيان ، ولكن يمكن تقليل ذلك بل والتخلص منه بالأدوية. ونعم ، من المرجح أن تفقد شعرك. لكنها ستعود.
عملية الزرع نفسها لم تكن مشكلة كبيرة. لم أكن أعرف & rsquot ما يمكن توقعه ولكني توقعت أن يلتقي أعظم أطباء العالم و rsquos في غرفتي لإعطائي عملية الزرع. وبدلاً من ذلك ، جاءت ممرضة مرحة ومعها حقيبة تحتوي على مادة ذات مظهر فاسد وأعلنت عنها ، & ldquoI & rsquove حصلت على الخلايا الجذعية الخاصة بك. & rdquo بعد التحقق من كل شيء والتحقق منه مع ممرضة ثانية ، ربطتني ببعض معدات المراقبة وربطت الحقيبة بداخلها الوريدي . لا أتذكر الوقت الذي استغرقه الأمر ، لكنه لم يكن طويلاً.
الوقت في المستشفى يمر بسرعة أكبر مما تتصور. نمت كثيرًا في الأسبوع الأول أو نحو ذلك. كان هناك دائمًا الكثير من النشاط في غرفتي. جاء كل صباح فريق من أطباء الأورام والمقيمين ومساعدي الأطباء و rsquos لفحصي. كانت الممرضات تنظر إلي كثيرًا. كان مساعدو الممرضات في كثير من الأحيان لفحص علاماتي الحيوية. وبالطبع ، جاءت ديب وقضت الجزء الأكبر من كل يوم معي.
كما أن فترة العزلة ليست مروعة. أنت غير محصور تمامًا في منزلك. يمكنك الخروج للتنزه وأنا أوصي بشدة بفعل ذلك. يمكنك فقط أن تكون & rsquot مع الحشود. قد يكون لديك أيضا زوار. ومع ذلك ، يجب اتخاذ الاحتياطات ، مثل جعل الزوار يرتدون قناعًا والتأكد من عدم اتصالك بأي شخص مريض. عندما كان من المفترض أن تنتهي فترة العزلة ، كنا في بداية وباء إنفلونزا الخنازير في 2009-2010. لم يكن العالم مكانًا آمنًا بالنسبة لي ، لذلك اضطررت إلى البقاء معزولًا إلى حد ما لبضعة أشهر أخرى. ولكن حتى هذا لم يكن سيئًا. أنت تفعل ما عليك القيام به.
أهم شيء في اجتياز عملية الزرع هو أن تظل إيجابيًا وتظل مركزًا على النتيجة النهائية. هدفك هو أن تتحسن & ndash وسوف & ndash طالما أنك تركز على حقيقة أن الحياة سوف تتحسن.
نصيحة أخرى لدي هي اتباع أوامر أطبائك دينياً. إنهم يعرفون ما يفعلونه ويعطونك هذه التعليمات لسبب ما. قضيت أنا وديب حياتنا المهنية في التعليم ونتبع القواعد. لذلك ، فعلنا ما قيل لنا. سارت العملية بسلاسة ولم نواجه أي مشاكل كبيرة. نحن نفضل أن نتبع أوامر الأطباء و rsquo.
عندما أنظر إلى الوراء ، إذا اضطررت إلى إجراء عملية زرع أخرى ، فسأكون سعيدًا جدًا بذلك ، لكنني فزت و rsquot أتردد في القيام بذلك.
بينما أكتب هذا ، فإنني ما يقرب من 10 سنوات بعد الزرع مع M-spike من 0 وجميع نتائج الاختبارات الأخرى هي المكان الذي يجب أن تكون فيه. صحتي العامة جيدة جدا. أنا قادر على فعل كل ما أريد القيام به. قد أفعل ذلك بشكل أبطأ قليلاً مما اعتدت عليه ولكن هذا يرجع إلى تقدم العمر أكثر من المايلوما المتعددة. خلاصة القول هي أنني أشعر بالرضا!
الحياة جيدة.
ألان


الكائنات المعدلة وراثيا والبحوث الطبية الحيوية

تيو هو طالب ثانوي يدرس حاليًا في سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا. يأمل في متابعة العلوم الطبية الحيوية في الجامعة ويهتم بشكل خاص بالتطبيقات والعلوم وراء الهندسة الوراثية. في هذه المقالة ، يقدم ما هي الكائنات المعدلة وراثيًا ، وما الذي يتم استخدامها من أجله ، والمخاوف والفوائد المحيطة باستخدام الكائنات المعدلة وراثيًا.

ما هي الكائنات المعدلة وراثيًا؟

الكائن المعدل وراثيًا (GMO) هو كائن حي به جينات تم تغييرها باستخدام تقنيات الجينات في البيولوجيا الجزيئية. يتم ذلك عن طريق إزالة بعض الجينات تمامًا ، أو تعديل الجينات عن طريق إيقاف تشغيلها أو تشغيلها ، أو تغيير موقعها ، أو إضافة نسخ من جينات معينة من كائنات أخرى.

بدأ استخدام الكائنات المعدلة وراثيًا عندما قام المزارعون بتربية نباتات ذات محصول كبير بشكل خاص أو حيوانات كانت أكثر ولاءً من غيرها ، لذلك كان من المرجح أن يتمتع النسل بهذه الصفات المرغوبة - وهذا ما يُعرف باسم التربية الانتقائية. هذه التغييرات المهمة هي نتائج للتحولات الصغيرة في جينوم الكائن الحي والتي تؤدي بمرور الوقت إلى تحولهم إلى كائنات مختلفة تمامًا. الكائنات المعدلة وراثيًا ، على المستوى الأساسي ، تمر بنفس الشيء: تغيير جينوم الكائن الحي وبالتالي تغيير الكائن الحي نفسه. الاختلاف مع الكائنات المعدلة وراثيًا هو أن طفراتها يتم اختيارها عن قصد بحيث يتغير الكائن الحي بطريقة معينة. النباتات والحيوانات المستأنسة الحديثة كلها نتيجة لبرامج التربية الانتقائية. تم تحسين هذه الكائنات وراثيًا لصفات مثل الغلة والأمراض ومقاومة الحشرات ، أو حتى لإنتاج كلاب بحجم فنجان الشاي!

تسمح الهندسة الوراثية بتسريع عملية التكاثر الانتقائي التي تستغرق وقتًا طويلاً ، وتمكّن من إدخال سمات من الأنواع غير ذات الصلة. عندما يتحدث الناس عن منتجات معدلة وراثيًا مثل الذرة أو فول الصويا ، فإنهم على الأرجح يقصدون الكائنات المعدلة وراثيًا - جين من نوع أو كائن حي تم إدخاله في الحمض النووي لنوع آخر.

تعتبر نباتات المحاصيل أكثر الكائنات المعدلة وراثيًا شيوعًا. في الولايات المتحدة ، قد تشعر أن كل شيء نأكله الآن قد تم تعديله وراثيًا. تشير التقديرات إلى أن 60-70٪ من منتجات البقالة المعبأة تحتوي على بعض المكونات المعدلة وراثيًا ، مثل شراب الذرة أو زيت الكانولا أو زيت فول الصويا. ومع ذلك ، فقد تم الآن تطبيق هذه التقنية على جميع أشكال الحياة تقريبًا ، بدءًا من الأسماك التي تتوهج تحت ضوء الأشعة فوق البنفسجية والبكتيريا التي تشكل "واقيات ذكرية حية" تحجب فيروس نقص المناعة البشرية ، إلى الخنازير التي تحمل جينات السبانخ والماعز التي تنتج حرير العنكبوت.

GMOS في البحوث الطبية الحيوية

يمثل استخدام الكائنات المعدلة وراثيًا تقدمًا هائلاً في البحث الطبي والعلوم البيولوجية ، لا سيما في اكتشاف الأدوية الجديدة وتطويرها. معظم الأمراض ، بما في ذلك السرطان والخرف ، ناتجة جزئيًا عن تركيبتنا الجينية ، وأكثر من 10000 مرض ناتج عن جين واحد معيب. يمكن أن تساعد الكائنات المعدلة وراثيًا الباحثين على فهم طريقة عمل الجينات البشرية والحيوانية ، ودور الجينات في أمراض معينة.

تعد الأبحاث الطبية المعتمدة على الكائنات المعدلة وراثيًا أساسية أيضًا لتطوير طرق جديدة لإنشاء وإنتاج لقاحات للوقاية من الأمراض (مثل لقاح لفيروس نقص المناعة البشرية) ، واكتشاف طرق جديدة وأكثر فاعلية لإنشاء أجسام مضادة لعلاج المرض وتصنيع الأدوية . على سبيل المثال ، حتى منتصف الثمانينيات ، تم إنتاج معظم علاجات الأنسولين عن طريق استخراج الأنسولين المكافئ للإنسان من بنكرياس الحيوانات - عادةً ما يكون للخنزير. بفضل الكائنات المعدلة وراثيًا ، تمت إزالة التسلسل الجيني للأنسولين من الحمض النووي البشري ، ثم إدخاله في الحمض النووي لـ بكتريا قولونية بكتيريا. تم إنتاج الأنسولين لعلاج مرض السكري الآن باستخدام هذه البكتيريا المعدلة وراثيًا لأكثر من 20 عامًا.

وبالمثل ، أدى التعديل الجيني للبكتيريا أيضًا إلى إنتاج وتسويق هرمون السوماتوستاتين المانع للنمو البشري ونسخة معدلة وراثيًا من الإريثروبويتين ، وهو بروتين يحفز تكوين خلايا الدم الحمراء. في عام 2012 ، وافقت إدارة الأدوية الفيدرالية الأمريكية على أول دواء للبشر تم إنتاجه في خلية نباتية معدلة وراثيًا (الجزر). الدواء المسمى Elelyso هو علاج لاضطراب يعرف باسم مرض جوشر ، والذي ينتج عن نقص إنزيم معين. البحث عن الأجسام المضادة واللقاحات التي تم تطويرها من خلال الحمض النووي المؤتلف هو أيضًا مجال مهم للبحث. لقاح جديد يتم تطويره حاليًا يعتمد على بروتينات الفول السوداني المعدلة وراثيًا ويمكن أن يحمي الأشخاص الذين يعانون من حساسية الفول السوداني من تطوير استجابة حساسية مهددة للحياة. بدأت التجارب البشرية أيضًا على عقار مضاد للفيروسات تم تصنيعه بواسطة نباتات التبغ المعدلة وراثيًا لإثبات سلامته واستخدامه للوقاية من عدوى فيروس العوز المناعي البشري.

نظرًا لأن عزل الأجسام المضادة بكميات كبيرة أمر صعب ومكلف ، فإن الهندسة الوراثية تقدم وعدًا كبيرًا ليس فقط لتطوير العلاجات والعلاجات ، ولكن أيضًا في إتاحة مثل هذه العلاجات على نطاق واسع ويمكن الوصول إليها عن طريق تقليل الوقت والتكلفة لإنتاج اللقاح. يسمح التعديل الجيني داخل النبات ، الذي غالبًا ما يُطلق عليه "الصيد الحيوي" ، للباحثين بتطوير الكائنات الحية التي تظهر خصائص معينة أو إنتاج البيولوجيا المطلوبة أو تقديم النماذج الجينية اللازمة للبحث الطبي وتطوير العلاج أو اللقاحات أو العلاج بشكل أسرع.بالإضافة إلى ذلك ، يتطلب علاج العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان والحيوان مثل السرطان والهربس والأمراض المعدية بروتينات بشرية وفيروسية (مثل الأجسام المضادة والإنزيمات) التي لا يمكن اشتقاقها إلا من الأنظمة الحية. حاليًا ، تعتمد غالبية هذه الأدوية على هذه المواد المأخوذة والمزروعة من مزارع الخلايا الحيوانية. ومع ذلك ، فإن إنتاج هذه الخلايا من الخلايا الحيوانية مكلف ، مما يجعل الأدوية الناتجة مكلفة للغاية بالنسبة لمعظم المرضى. ثانيًا ، والأهم من ذلك ، أنه ببساطة لا يوجد ما يكفي من هذه المواد التي يتم إنتاجها لتلبية الطلب الحالي ، ناهيك عن الطلبات المستقبلية المتوقعة على أساس عدد الأدوية الجديدة قيد التطوير. أثبتت العديد من النباتات المعدلة وراثيًا بالفعل معلومات مهمة وهي قيد الاستخدام لإنتاج الأجسام المضادة الضرورية ، ولا تزال تقدم وعدًا كبيرًا. طحالب البرك ونباتات التبغ وفول الصويا ليست سوى عدد قليل من النباتات العديدة التي ساهمت بشكل كبير في التقدم الطبي. يعد الاستكشاف والتطوير المستمر لتعبير البروتين المعتمد على الكائنات المعدلة وراثيًا ضروريًا إذا أردنا إنتاج علاجات فعالة وبأسعار معقولة للمستقبل. لا توجد وسائل حالية للتعبير عن مثل هذه البروتينات خارج الخلايا الحية.

الكائنات المعدلة وراثيا والحيوانات المعدلة وراثيا

في حين أن الكائنات المعدلة وراثيًا تعتبر في الغالب قضية محصول أو نبات ، إلا أنها تشمل أيضًا الحيوانات المعدلة وراثيًا والتي غالبًا ما تكون جزءًا من البحوث الطبية الحيوية. مثل الأشكال الأخرى للهندسة الوراثية ، يمكن تعديل الحيوانات وراثيًا بعدة طرق ، مثل إزالة الجينات من بنية الحمض النووي الخاصة بها أو عن طريق إضافة جينات جديدة. تسمح الضربات القاضية للجينات للباحثين بإزالة الجينات الفردية من الحيوانات ، مما يمنحنا معلومات قيمة حول ما تفعله هذه الجينات. قد يقوم الباحثون أيضًا بإدخال مادة وراثية جديدة إلى مضيفات مناسبة (عادة القوارض) ، من أنواع أخرى ، غالبًا من البشر. يشار إلى هذه الحيوانات بشكل عام بأنها معدلة وراثيًا ، وقد تمت هندستها وراثيًا لإنشاء خصائص جديدة أو عزل الخصائص الموجودة. في كثير من الحالات ، لا يكون لهذا تأثير ملحوظ ، بينما في بعض الحالات يؤدي التغيير إلى إصابة الحيوان بما يعادل المرض البشري الذي تتم دراسته.

لقد أثبتت الحيوانات المعدلة وراثيًا أنها طريقة مهمة ليس فقط لدراسة المرض ، ولكن أيضًا لعلاج المرض أو حتى علاجه. لجمع أجسام مضادة بشرية محددة لاستخدامها في تطوير الأدوية ، تم تطوير فئران قادرة على صنع أجسام مضادة بشرية بالكامل بدلاً من الأجسام المضادة للفئران العادية. يمكن حقن هذه الفئران بخلايا أو مادة من ورم بشري أو عامل معدي ، وستستجيب لاحقًا بالأجسام المضادة البشرية بدلاً من استجابة الجسم المضاد للفأر. يقوم الباحثون بعد ذلك بتخليد الخلايا المنتجة للأجسام المضادة من الفئران إلى مغذيات خاصة حتى تتكاثر ، وتنتج كميات علاجية من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. نتيجة لمثل هذا البحث ، تم اختبار ما لا يقل عن 33 من الأجسام المضادة البشرية بالكامل في التجارب السريرية البشرية حتى الآن. تشبه هذه الأجسام المضادة علاجات الأجسام المضادة المعتمدة مثل Erbitux لسرطان القولون والمستقيم ، و Remicade و Humira لالتهاب المفاصل الروماتويدي ، وثلاثة أدوية لمنع رفض زرع الأعضاء و Xolair للربو. في حين أن جميع الأجسام المضادة المذكورة أعلاه تقريبًا هي في الأصل من الفئران ، فإن الفئران المعدلة وراثيًا التي تنتج أجسامًا مضادة بشرية بالكامل هي ميزة محتملة على هذه العلاجات حيث يتم تحمل أجسامها المضادة تمامًا في البشر ، لذلك يمكن رفض الأجسام المضادة المشتقة من الفئران بسرعة. لم يكن أي من هذه التطورات ممكنًا بدون البحث باستخدام الكائنات المعدلة وراثيًا.

من الأمثلة الأخرى على الكائنات المعدلة وراثيًا أو الحيوانات المعدلة وراثيًا المستخدمة في الأبحاث الطبية الماعز المعدلة وراثيًا لإنتاج منشط البلازمينوجين النسيجي (TPA) ومضاد الثرومبين 3 لعلاج جلطات الدم ، العامل 8 والعامل 9 الذي يتم إنتاجه في الأغنام لعلاج اضطرابات تخثر الدم مثل مثل الهيموفيليا ، البروتين البشري C في الخنازير لاستخدامه كمضاد للتخثر ، وإنتاج مستضد MSP-1 في الفئران المعدلة وراثيا. ينتج MSP-1 استجابة بشرية ضد الملاريا ، ويمكن أن يكون أساسًا للقاح الملاريا في نهاية المطاف. يقوم الباحثون أيضًا بتطوير تقنيات لاضطرابات الجهاز الهضمي والتهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الزهايمر وعلاجات ولقاحات لالتهاب الكبد والهربس.

مخاوف بشأن الكائنات المعدلة وراثيًا

أحد أكثر المخاوف شيوعًا بشأن الكائنات المعدلة وراثيًا في عالم النبات هو إمكانية اختلاط الكائنات المعدلة وراثيًا مع الإمدادات الغذائية مع المشكلات الصحية الناتجة ، أو إمكانية تكاثر الحيوانات المعدلة وراثيًا مع السكان الأصليين. لمنع ذلك ، تحول الباحثون في مجال الطب الحيوي إلى إنتاج المنتجات الصيدلانية في المحاصيل غير الغذائية ، أو المحاصيل العلفية مثل التبغ (Nicotiana tabacum) ، و duckweed ، وغيرها لإنتاج مجموعة واسعة من البروتينات البشرية لعلاج الأمراض ، بما في ذلك مضادات التخثر ، وهرمون النمو. ، وعلاجات التهاب الكبد C و B ، والانترفيرون البشري ، وتليف الكبد ، والمصل البشري ، والتليف الكيسي. تتقاسم ثلاث وكالات تنظيم الكائنات المحورة وراثيًا ، بما في ذلك النباتات المعدلة وراثيًا ، وهي: وكالة حماية البيئة ، وإدارة الغذاء والدواء ، ووزارة الزراعة الأمريكية - وعلى المستوى المحلي ، تشرف إدارة الأسماك والحياة البرية في كاليفورنيا على الأنواع المائية المعدلة وراثيًا . مرافق البحث آمنة ، والحيوانات البحثية مأوى بعناية ومعتنى بها ، ولا يُسمح لأي حيوان معدّل وراثيًا بالتكاثر مع التجمعات البرية.

بالإضافة إلى ذلك ، قامت الأمم المتحدة ومنظمة الصحة العالمية والرابطة الطبية الأمريكية وإدارة الغذاء والدواء والأكاديمية الوطنية للعلوم بفحص قضايا الصحة والسلامة الخاصة بالكائنات المعدلة وراثيًا. ذكرت الأمم المتحدة أن المحاصيل المعدلة وراثيًا "لا تشكل خطرًا أكثر من المحاصيل المزروعة تقليديًا" و "لم تكن هناك تقارير يمكن التحقق منها عن تسببها في أي ضرر صحي أو بيئي كبير". هناك أيضًا مخاوف بشأن استخدام الحيوانات المعدلة وراثيًا في البحث. على وجه الخصوص ، تعاني هذه الحيوانات من المزيد من التشوهات ، ومن المرجح أن يتم تدميرها ويمكن أن يكون لها تأثير سلبي على المجموعات البرية إذا تم إطلاقها عن طريق الخطأ. تخضع جميع البحوث التي تعتمد على الحيوانات لتنظيم وتفتيش حكومي صارم.

من أهم المخاوف المتعلقة بالكائنات المعدلة وراثيًا أنها تسبب السرطان. تنبع هذه الفكرة من دراسة أجراها علماء فرنسيون في عام 2012 حيث أطعموا الفئران بنظام غذائي مدى الحياة من الذرة تم تعديله وراثيًا ليكون مقاومًا للتقريب. ووجدت الدراسة أن هذه الفئران كانت أكثر عرضة بنسبة 20٪ للإصابة بالأورام مقارنة بالفئران التي تتغذى على الذرة غير المعدلة. على الرغم من أن هذا كان يحتل العناوين الرئيسية في ذلك الوقت ، فقد تم فحص الدراسة بحثًا عن المشكلات وتم العثور بسرعة على وجود مشاكل خطيرة في التصميم التجريبي للدراسة. علاوة على ذلك ، دحضت العديد من الدراسات هذه النتائج منذ ذلك الحين. اعتبارًا من مارس 2020 ، لا يوجد دليل مثبت على أن المحاصيل المعدلة وراثيًا تسبب السرطان.

المحاصيل المعدلة وراثيًا الحالية ليست خطرة على البشر ولكن تطبيق الكائنات المعدلة وراثيًا كان له آثار بيئية سلبية للغاية. تم تصميم ما يقرب من 90٪ من جميع الكائنات المعدلة وراثيًا التي تزرع في الولايات المتحدة اليوم لتكون مقاومة لمبيدات الأعشاب. وقد أدى ذلك إلى زيادة هائلة في استخدام مبيدات الأعشاب ، والتي تقتل الأعشاب الضارة وكذلك النباتات المفيدة ، وبالتالي تقليل التنوع البيولوجي ، وزيادة إنتاج غازات الاحتباس الحراري ، وتلويث المياه الجوفية. بالإضافة إلى ذلك ، بدأت الأعشاب الضارة تصبح مقاومة لمبيدات الأعشاب الشائعة ، مما دفع المزارعين إما إلى استخدام المزيد من مبيدات الأعشاب أو الانتقال إلى مبيدات أعشاب أكثر خطورة وضارة بالبيئة. هذه المشاكل البيئية ليست ناجمة عن الكائنات المعدلة وراثيًا نفسها ، ولكن بالأحرى كيف يتم استخدامها اليوم. إذن كيف يمكننا استخدام الكائنات المعدلة وراثيًا في المستقبل؟

فوائد البحوث الطبية الحيوية

اعتمد كل تقدم طبي كبير تقريبًا خلال المائة عام الماضية إلى حد كبير على البحث مع الحيوانات. لقد أحرزنا تقدمًا كبيرًا في مكافحة أمراض مثل شلل الأطفال والجدري والسرطان وأمراض القلب والسكري من بين العديد ، وذلك بفضل الحيوانات. إن أفضل أمل لنا في تطوير وسائل الوقاية والعلاجات والعلاجات لأمراض مثل الزهايمر والإيدز والسكري والسرطان وعلاج الأمراض البشرية والحيوانية ستشمل البحث الطبي الحيوي على مجموعة واسعة من النباتات والحيوانات والبكتيريا المعدلة وراثيًا. إن التأثير الذي أحدثته الكائنات المعدلة وراثيًا ، سواء كان الحديث عن البكتيريا المعدلة وراثيًا أو الأبقار المعدلة وراثيًا ، لا يقاس ، فهو ينقذ الأرواح ويحسن صحة الحيوان والإنسان اليوم.

بالإضافة إلى التقدم العميق في الأبحاث الطبية الحيوية ومن خلال تقديم تطورات دراماتيكية في العلاج الطبي وتحسينات في صحة الإنسان والحيوان ، يمكن أن يكون استخدام الحيوانات المعدلة وراثيًا مفيدًا لرفاهية الحيوان: يمكن استخدام عدد أقل من الحيوانات لكل تجربة لأن الباحثين يحصلون على نتائج أكثر دقة. يساعد استخدام الفئران المعدلة وراثيًا في تقليل عدد الحيوانات الأخرى اللازمة للبحث الطبي. على سبيل المثال ، ساعدت إحدى شركات الأدوية في تطوير اختبار أمان جديد للقاح شلل الأطفال الذي يستخدم الفئران المعدلة وراثيًا ، بدلاً من القرود ، يمكن للباحثين استخدام حيوانات أبسط مثل ذباب الفاكهة وديدان الأرض ، أو الجرذان والفئران بدلاً من استخدام الحيوانات المعقدة مثل الرئيسيات وفي العديد من الحيوانات. في الحالات ، لا يحتاج الباحثون حتى إلى أخذ عينات دم من الحيوانات لاختبار البروتينات لأنهم يستطيعون حملها على إنتاج تلك البروتينات في حليبها.

يتم استخدام الكائنات المعدلة وراثيًا بشكل ضيق للغاية في الوقت الحالي ، حيث تم تصميم 99 ٪ منها لإنتاج مواد كيميائية سامة أو لمقاومة هذه المواد. إن إمكانات الكائنات المعدلة وراثيًا في مساعدة البيئة هائلة. لا تقتصر النباتات المعدلة وراثيًا على مبيدات الأعشاب فقط ، لأن ما نقوم به لإنشاء كائنات معدلة وراثيًا هو تغيير جينوم الكائنات الحية ، فإن الاحتمالات لا حصر لها. يمكن استخدامها لجمع المزيد من الكربون من الغلاف الجوي ، أو تصبح أكثر مقاومة للجفاف والفيضانات ، أو تنمو بسرعة أكبر بمغذيات أقل. لقد ثبت أن البكتيريا المعدلة وراثيًا تعمل على تنظيف انسكابات الزيت بشكل فعال. يُلحق إنتاج الغذاء أضرارًا جسيمة بالبيئة من نواحٍ عديدة ، ويزيل الغابات المتنوعة بيولوجيًا أو المستنقعات ، ويقضي على السكان المحليين بالمبيدات الحشرية ، ويلوث المياه الجوفية بالأسمدة النيتروجينية. والعالم يحتاج إلى الكثير منه ، ما يقرب من 11 مليون رطل من الطعام كل دقيقة. يستمر البشر في التكاثر ومن المتوقع أن ينمو عدد سكان العالم ملياري شخص إضافي في الثلاثين عامًا القادمة. يمكننا الاستمرار في إتلاف البيئة من خلال توسيع المزارع الحالية ، أو يمكننا زراعة المزيد من الغذاء على الأرض التي نستخدمها بالفعل من خلال الزراعة باستخدام محاصيل معدلة وراثيًا أكثر كفاءة.


شاهد الفيديو: مؤشرات حدوث النوبة القلبية (قد 2022).


تعليقات:

  1. Gace

    الموضوع الذي لا يطاق ، أحب كثيرًا :)

  2. Ishmael

    أنا أقبل ذلك بسرور.الموضوع مثير للاهتمام ، سأشارك في المناقشة.

  3. Wohehiv

    أنا لم أتحدثها.

  4. Mooguramar

    مسح

  5. Koltin

    سيكون رأيك مفيدًا

  6. Voodoogar

    انا اعتذر لاكن برأيي إنه واضح.

  7. Dureau

    ابتعدت عن هذه الجملة



اكتب رسالة