معلومة

ما هي ميزة وجود مسارات متعددة لتفعيل التكملة؟

ما هي ميزة وجود مسارات متعددة لتفعيل التكملة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

نعلم جميعًا أن هناك ثلاثة مسارات لتفعيل التكملة: المسار الكلاسيكي ومسار القراءة والمسار البديل. ما هي ميزة وجود مسارات متعددة؟


على الرغم من اختلاف الحدث البادئ لكل مسار من المسارات الثلاثة للتنشيط التكميلي (كلاسيكال ، وليكتين ، والبديل) ، إلا أنهما يتقاربان بحيث يمكن لكل منهما أن يتعاون مع كل من الجهاز المناعي الفطري والتكيفي للتخلص من مسببات الأمراض في الدم والأنسجة.

أعتقد أن الميزة الرئيسية هي أنه عندما يكون لدى الفرد نقص في مكون مكمل لتلك المسارات ، يمكن للآخرين أن يعملوا للقضاء على المستضدات أو المستحضرات المناعية الخطرة. ومع ذلك ، إذا كان هذا النقص في المكون التكميلي موجودًا في مسارين ، يمكن أن يعاني المرضى من المظاهر السريرية الأكثر حدة ، ويعانون من التهابات بكتيرية شديدة متكررة.

إلى جانب ذلك ، يمكن أن تعمل هذه المسارات الثلاثة معًا لتنفيذ عدد من الوظائف الأساسية بما في ذلك:

تحلل الخلايا والبكتيريا والفيروسات

Opsonization ، الذي يعزز البلعمة من مستضدات الجسيمات

الارتباط بمستقبل مكمل معين على سل من الجهاز المناعي ، مما يؤدي إلى تنشيط الاستجابات المناعية مثل التهاب وإفراز جزيئات تنظيم المناعة التي ببساطة أو تغير استجابات مناعية معينة

التطهير المناعي ، الذي يزيل المركبات المناعية من الدورة الدموية ويترسبها في الطحال والكبد


يمكن أن يكون هناك العديد من الأسباب لذلك ، ولكن بشكل عام التكرار في النظم البيولوجية مهم للغاية لأنه يجعل النظام أكثر قوة. إذا فشل أحد المسارين ، بسبب طفرة أو بعض العوامل البيئية ، يمكن للآخر (المسارات) التعويض وتبقى وظيفة المسار. في بعض الحالات ، يمكن استخدامه أيضًا لضبط درجة النشاط أو سرعة التنشيط.

مقالة عن المسار التكرار


تم التعرف على التسلسل التكميلي لأول مرة كنظام مستجيب متجه للسمية الخلوية بوساطة الجسم المضاد. تمشيا مع هذا الرأي ، تم اكتشاف في الستينيات من القرن الماضي أن المكمل ينشط في كبيبات المرضى الذين يعانون من التهاب كبيبات الكلى المعقد المناعي. في الآونة الأخيرة ، أظهرت الأبحاث أن النظام التكميلي له العديد من الوظائف الإضافية المتعلقة بتنظيم الاستجابة المناعية ، والتوازن ، والتمثيل الغذائي. لقد أصبح من الواضح أيضًا أن النظام التكميلي مهم لإحداث العديد من أمراض الكلى المعقدة غير المناعية. في الواقع ، في متلازمة انحلال الدم اليوريمي اللانمطية واعتلال الكبيبات C3 ، يكون تنشيط المكمل غير المنضبط هو المحرك الأساسي للمرض. يولد تنشيط المكمل شظايا متعددة مؤيدة للالتهابات ، وإذا لم يتم التحكم فيه بشكل صحيح يمكن أن يتسبب في إصابة الأنسجة الخاطفة. علاوة على ذلك ، تختلف آليات التنشيط التكميلي والإصابة التكميلية من مرض إلى آخر. العديد من الأدوية الجديدة التي تستهدف التتالي التكميلي قيد التطوير الإكلينيكي ، لذلك من المهم أن نفهم تمامًا بيولوجيا النظام التكميلي ودوره في المرض.

الإفصاح المالي: تم دعم بحث المؤلف & # x27s من قبل المعاهد الوطنية للصحة بمنح DK113586 و DK076690. يتلقى المؤلف عائدات من شركة Alexion Pharmaceuticals، Inc. وهو أيضًا مستشار لشركة AdMIRx، Inc. ، وهي شركة تطور مثبطات تكميلية. لديه أسهم وسيحصل على دخل ملكية من AdMIRx.


تكملة C3 Convertase

التكملة هي نظام دفاع مضيف قوي يساهم في كل من المناعة الفطرية والمكتسبة. هناك ثلاثة مسارات للتنشيط التكميلي ، المسار الكلاسيكي ، مسار القراءة ، والمسار البديل. كل منها يولد C3 convertase ، وهو بروتين سيرين يشق البروتين التكميلي المركزي ، C3. يمكن استخدام C3 convertase للإشارة إلى النموذج المنتج في المسار البديل (C3bBb) أو المسارات الكلاسيكية والليكتين (C4bC2a). بمجرد تشكيلها ، ستحفز كلا المحولات C3 الانقسام التحلل للبروتين لـ C3 إلى C3a و C3b (ومن هنا جاء الاسم & quotC3-convertase & quot). تعتمد جميع العواقب البيولوجية للمكملات تقريبًا على منتجات الانقسام الناتجة.

C3 Convertase للمسار البديل

C3b ، Bb هو C3 convertase (EC 3.4.21.43) للمسار البديل للمكمل. إنزيم C3 مسؤول عن تضخيم تنشيط المسار والترسيب على الخلايا المستهدفة لـ C3b ومركب هجوم الغشاء. يتم التحكم فيه بواسطة بروتينات المصل العامل H والعامل الأول (EC 3.4.21.45) والبروليدين. يتطلب تكوين C3 convertase C3b ، والعامل B ، والعامل D (EC 3.4.21.46) ، و Mg2 +. بعد تكوين المركب ثنائي الجزيء C3b ، B (Mg) القابل للانعكاس ، يقوم العامل D بشق العامل B ، ويطلق جزء التنشيط Ba ، ويولد الإنزيم النشط C3b ، Bb ، الذي يبلغ وزنه الجزيئي المحسوب 239000 (C3b ، M ، = 176000 ب ، م ، = 63000). إنزيم C3 هو بروتين سيرين يقيم موقعه التحفيزي في الوحدة الفرعية Bb. إنها قابلة للتحلل بطبيعتها ، وينتج عن التفكك التلقائي لوحداتها الفرعية خسارة لا رجعة فيها للنشاط الأنزيمي. بسبب هذا القابلية ، فشلت المحاولات السابقة لإثبات هذا الإنزيم بشكل مباشر عن طريق التنبيذ الفائق ، أو الرحلان الكهربي ، أو الكروماتوغرافيا المنخل الجزيئي. نظرًا لأن التفكك التلقائي للانحلال لـ C3b ، لم يتم تسريع Bb بواسطة EDTA ، لم يكن من المؤكد ما إذا كان أيون المعدن المطلوب لتكوين الإنزيم ظل مرتبطًا بمحول C3 النشط. لقد وجد أن Ni2 + يمكن أن يحل محل Mg في تكوين C3b و Bb وأن الإنزيم المتكون من Ni (CSb ، Bb (Ni)) أكثر استقرارًا من 6 إلى 10 مرات من ذلك المتشكل مع Mg (C3b ، Bb (Mg)). باستخدام Ni والنظائر المشعة 63Ni ، كان من الممكن في هذه الدراسة إظهار مركب C3b و Bb النشط عن طريق التنبيذ الفائق واكتشاف أيون المعدن في المجمع.

يتم تنظيم مرحلة التضخيم للمسار البديل من خلال آليات متعددة: (1) الاضمحلال الجوهري لـ C3 convertase ، (2) تثبيت هذا الإنزيم بواسطة Propdin ، (3) تفكيك هذا الإنزيم بواسطة بروتين سكري في الدم ، β1H ، (iv) ) تعطيل C3b بواسطة معطل CMb (C3bINA) و β1H ، و (v) حماية C3 convertase من عمل بروتينات التحكم هذه التي توفرها الخصائص السطحية لخلايا معينة والمنشطات الأخرى للمسار البديل.

C3 Convertase للمسار الكلاسيكي

يبدأ المسار التكميلي الكلاسيكي من خلال تفاعل معقدات الأجسام المضادة للمستضد مع المكون الأول للمكمل ، C1. يطور C1 المرتبط نشاط تحلل البروتين (C1) المسؤول عن تنشيط C4 و C2 وتشكيل مركب نشط إنزيمي (C4b2a أو C42) ، C3 convertase ، الذي يتوسط انقسام C3 إلى C3a و C3b. إنزيم C42 قابل للتحلل بسبب تحلل C2 (C2a) ، ولكن يمكن تجديده على C4 (C4b) المتبقي عن طريق امتصاص C2 الإضافي وانقسامه بواسطة C1.
يتم تعديل التقدم المنظم للمسار الكلاسيكي ، جزئيًا ، من خلال عدم استقرار إنزيم C42. وجد الباحثون عنصر تحكم غير معترف به سابقًا في المحول الكلاسيكي C3 بواسطة بروتين مصل طبيعي ، بروتين C4 الملزم (C4-bp). يعمل هذا البروتين كعامل مساعد لعامل تنشيط إنزيم C3b (C3bINA / CFI) في مزيد من تدهور الطور السائل C4b وبدرجة أقل C3b. توضح التجارب الموصوفة هنا أن C4-bp يعمل كمحدد لإنزيم C42 ، مما يسرع من تحلل C2a. بالإضافة إلى ذلك ، أظهروا أن C4-bp تشارك ، بالاقتران مع C3bINA ، في تعطيل C4b النشط الانحلالي المرتبط بغشاء كرات الدم الحمراء ، وبالتالي منع تجديد مسار التحويل الكلاسيكي.

C3 تحويل مسار الليكتين

تعد المسارات الكلاسيكية والليكتينية للمكملات أنظمة التعرف الرئيسية على المناعة الفطرية الموجودة في الثدييات وأنواع الحيوانات الأخرى. عن طريق العديد من البروتياز متعدد الجزيئات ، كل منها يشتمل على بروتين التعرف ومكون البروتياز ، يتم الكشف عن مسببات الأمراض والأهداف الأخرى وبالتالي إطلاق تفاعلات تحلل البروتين. يبدأ المسار الكلاسيكي بواسطة C1 ، وهو مركب من جزيء التعرف C1q وإنزيمين مرتبطين ، C1r و C1s ، في حين يبدأ مسار الليكتين عن طريق جزيئات التعرف على الكربوهيدرات (لكتين رابط مانان (MBL) أو واحد من ثلاثة فيكولين أو مجمعات. -LK) مع مجموعة أخرى من الإنزيمات ، بروتين سيرين المرتبط بـ MBL (MASPs). يتقارب كلا المسارين لتكوين C3 convertase ، وهو بروتياز معقد يشق C3 ، المكون المركزي للنظام التكميلي. يولد الانقسام المحلّل للبروتين لـ C3 سلسلة من الشظايا ويثير آليات فاعلية مختلفة ، بما في ذلك الالتهاب والبلعمة. تساهم هذه الآليات في القضاء على الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض وخلايا المضيف المتغيرة من الدم والأنسجة وتعديل الاستجابة المناعية التكيفية.


COVID-19 ، اعتلال الأوعية الدقيقة ، تنشيط مرقئ ، ومكملات

3 قسم الطب ، كلية بيرلمان للطب ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية.

مراسلات العنوان مع: Wen-Chao Song، Perelman School of Medicine، 421 Curie Boulevard، Room 1254 BRBII / III، University of Pennsylvania، Philadelphia، Pennsylvania 19104، USA. الهاتف: 215.573.6641 البريد الإلكتروني: [email protected] أو إلى: Garret A. FitzGerald، Institute for Translational Medicine and Therapeutics، Smilow Center for Translational Research، West Pavilion، 10th Floor، Room 116، 3400 Civic Center Boulevard، Building 421، Philadelphia، Pennsylvania 19104-5158، USA. الهاتف: 215.898.1185 البريد الإلكتروني: [email protected]

1 قسم علم الأدوية والأنظمة العلاجية ،

2 معهد الطب متعدية والعلاجات ، و

3 قسم الطب ، كلية بيرلمان للطب ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية.

مراسلات العنوان مع: Wen-Chao Song، Perelman School of Medicine، 421 Curie Boulevard، Room 1254 BRBII / III، University of Pennsylvania، Philadelphia، Pennsylvania 19104، USA. الهاتف: 215.573.6641 البريد الإلكتروني: [email protected] أو إلى: Garret A. FitzGerald، Institute for Translational Medicine and Therapeutics، Smilow Center for Translational Research، West Pavilion، 10th Floor، Room 116، 3400 Civic Center Boulevard، Building 421، Philadelphia، Pennsylvania 19104-5158، USA. الهاتف: 215.898.1185 البريد الإلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة FitzGerald، G. in: JCI | PubMed | منحة جوجل

اجتاح وباء COVID-19 الناجم عن فيروس SARS-CoV-2 العالم مع عواقب مجتمعية مدمرة وفرض ضغطًا هائلاً على أنظمة الرعاية الصحية. على الرغم من أن أمراض الجهاز التنفسي الحادة هي سمة سائدة ، إلا أن السكتات الدماغية والتخثر الوريدي والفشل الكلوي واعتلال عضلة القلب والتهاب الأوعية التاجية والجهازية قد أدت إلى تعقيد النمط الظاهري السريري (1-5). في الواقع ، إلى جانب السمات النموذجية لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) ، يُظهر المرضى المصابون بـ COVID-19 إصابة نخرية خثارية في الشعيرات الدموية الرئوية (6). هذا النمط السريري ، جنبًا إلى جنب مع انخفاض عدد الصفائح الدموية (قلة الصفيحات) وارتفاع منتجات تحلل الفيبرين في البلازما (D-dimers) (7 ، 8) ، يوحي بشدة بتنشيط المكملات.

يعد النظام التكميلي جزءًا من الجهاز المناعي الفطري ويمكن تنشيطه عبر ثلاثة مسارات منفصلة: المسار الكلاسيكي المعتمد على Ab ، ومسار لكتين مانوز (MBL) ، والمسار البديل (الشكل 1 والمرجع 9). يمكن أن ينتج المكمل المنشط وظائف المستجيب المباشر عن طريق طمس الهدف مع شظايا المكون التكميلي المشقوق 3 (C3) و C4 ، وتعزيز الالتهاب باستخدام C3a و C5a ، وتحلل الخلية المباشر مع تجميع مجمع هجوم الغشاء (MAC) C5b-9 (الشكل 1 والمرجع 9). التنشيط التكميلي يهيئ أيضًا الاستجابات المناعية التكيفية. على سبيل المثال ، تم إثبات التأثير المساعد لتنشيط C3 في الحصول على استجابة قوية لـ Ab (9).

الآليات المحتملة لعلم الأمراض التكميلي في COVID-19. قد ينشط فيروس SARS – CoV-2 بشكل مباشر المسارات التكميلية. يمكن أيضًا أن تنشط أنسجة المضيف التالفة بشكل ثانوي مكمل عبر أي من المسارات الثلاثة: المسار الكلاسيكي ، أو مسار القراءة ، أو المسار البديل. يؤدي التنشيط التكميلي إلى توليد الأنافيلاتوكسين C3a و C5a و MAC C5ab-9. يمكن أن يتسبب Anaphylatoxin C5a في تنشيط العدلات والوحيدات ، ويعزز تكوين تكتلات NET و الصفائح الدموية الكريات البيض ، ويحفز تحلل العدلات وإطلاق عامل الأنسجة لتحريك مسار التخثر الخارجي. قد تساهم تأثيرات C5a هذه في حالة فرط تخثر الدم مما يؤدي إلى حدوث VTEs والتخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC). يمكن أن يتسبب MAC C5b-9 في إصابة بطانية مباشرة وتنشيط الصفائح الدموية ، مما يؤدي إلى TMA. يؤدي انسداد الأوعية الدموية والشعيرات الدموية بواسطة TMA و VTEs في النهاية إلى نقص تروية الأنسجة وإصابة مؤكسدة ، مما يساهم في فشل العديد من الأعضاء في COVID-19. القصور الكلوي الحاد ، إصابة الكلى الحادة FB ، العامل التكميلي B FD ، العامل التكميلي D P ، البروليدين.

إن فهمنا للتنشيط غير المناسب للمكملات في الأمراض البشرية مستمد أساسًا من الطفرات الجينية للبروتينات التكميلية - إما طفرات فقدان الوظيفة في البروتينات التنظيمية التي تحمي أنسجة المضيف في ظل ظروف الاستتباب أو طفرات اكتساب الوظيفة التي تؤدي إلى مقاومة مراقبة البروتين التنظيمي ( 10). بيلة الهيموغلوبينية الانتيابية الليلية (PNH) ، على سبيل المثال ، ناتجة عن نقص 2 من البروتينات التنظيمية التكميلية على خلايا الدم المصابة ، وعامل تسريع الاضمحلال (DAF ، المعروف أيضًا باسم CD55) و CD59 ، وتتميز بانحلال الدم التكميلي والتخثر متعدد الأعضاء (11). يؤدي اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري (TMA) لمتلازمة البول الانحلالي اللانمطي (aHUS) إلى قلة الصفيحات الدموية وفقر الدم الانحلالي والفشل الكلوي (12). ومع ذلك ، لا تقتصر أحداث الجلطة في AHUS على الكلى بنسبة 3 ٪ إلى 10 ٪ من المرضى يعانون من مضاعفات قلبية بسبب اعتلال الأوعية الدقيقة التاجية ، وغالبًا ما يصاب المرضى بمضاعفات تشمل أعضاء أخرى (12). تم العثور على الطفرات الأكثر شيوعًا في aHUS في عامل البروتين التنظيمي H (FH) ، وتؤدي هذه الطفرات إلى إصابة بطانية بوساطة MAC وتجلط شعري ، وهي السمات المميزة لـ TMA (13). ينتج كل من PNH و aHUS عن عدم كفاية التحكم في تنشيط المكمل ومعالجتهما بنجاح باستخدام eculizumab ، وهو مضاد متوافق مع C5 mAb (9).

من المعقول للغاية أن يلعب التنشيط التكميلي دورًا في التسبب في COVID-19. عدوى الممرض هي محفز خارجي شائع لزيادة تنشيط المكمل. على الرغم من أن المكمل ، مثل مكونات الجهاز المناعي الفطري الأخرى ، يساعد في السيطرة على العدوى البكتيرية أو الفيروسية الأولية ، إلا أن هناك خطرًا من أن يصبح المكمل ضارًا في مراحل لاحقة من العدوى بسبب فرط النشاط الناجم مباشرة عن العامل الممرض ، أو بشكل ثانوي عن طريق الأنسجة المضيفة التالفة. قد يطغى التنشيط التكميلي الجامح على الآليات التنظيمية للخلايا المضيفة ، خاصةً في الأفراد الذين لديهم استعدادات وراثية لعدم كفاية تنظيم التكميل السريري.

من المحتمل أن تعكس الأنماط الظاهرية السريرية لـ COVID-19 الآثار المباشرة للأضرار الجسدية التي يسببها الفيروس لسلامة الأنسجة بالإضافة إلى الاستجابات المناعية للمضيف غير القادرة على التكيف. على سبيل المثال ، تُظهر الخلايا البطانية مستويات عالية من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، ومستقبلات SARS-CoV-2 ، ويمكن أن تؤدي العدوى الفيروسية إلى تعطيل وظيفة الخلايا البطانية مباشرةً أو إثارة استجابة التهابية أو استجابة مناعية أخرى (14). هذه الآليات الأخيرة حاسمة في عاصفة السيتوكينات التي تعقد النمط الظاهري الأكثر شدة لـ COVID-19 (15). من المحتمل أن تكون الأنافيلاتوكسينات C3a و C5a من المساهمين الرئيسيين في متلازمة عاصفة السيتوكين ، سواء بشكل مباشر من خلال أنشطتها الالتهابية الجوهرية في تنشيط الكريات البيض والاتجار بها وبشكل غير مباشر من خلال التآزر مع أجهزة استشعار المناعة الفطرية الأخرى ، مثل TLRs ، لتضخيم الالتهاب (16). في الواقع ، في مجموعة صينية من المرضى المصابين بـ COVID-19 ، عكست مستويات البلازما C5a شدة المرض (17). حسب الروايات المتناقلة ، تزامن علاج اثنين من هؤلاء المرضى بمضاد C5a mAb مع شفاء الحمى وزيادة تشبع الأكسجين (17).

من المحتمل أن يتم تنشيط المكمل في COVID-19 عبر مسارات متعددة ، سواء عن طريق SARS-CoV-2 نفسه وعن طريق الأنسجة التالفة والخلايا المحتضرة في مراحل لاحقة من المرض (الشكل 1). على سبيل المثال ، عبس (IgM) الطبيعي الذي يتعرف على المستضدات الفيروسية أو المستضدات الجديدة المكشوفة على أنسجة المضيف التالفة يمكن أن يؤدي إلى المسار الكلاسيكي (18). يمكن أيضًا تنشيط مسار الليكتين استجابةً للمكونات الفيروسية مثل البروتين النووي (بروتين N) ، كما هو موضح في دراسة حديثة لـ SARS-CoV حيث تفاعل البروتين N مباشرةً مع البروتياز 2 المرتبط بـ MBL وتنشيطه (MASP2) ( 17). أخيرًا ، من المحتمل أن تفرز الخلايا الميتة في أعضاء إقفارية متعددة بروتينات تنظيمية مكملة للأغشية الدهنية ، مثل DAF و CD59 ، وتفقد الجليكوزامينوجليكان لربط FH (19 ، 20) ، مما يسمح بالتنشيط التكميلي من خلال المسار البديل ليحدث دون عوائق.

قد يساهم تنشيط المكمل أيضًا في تنشيط مرقئ يؤدي إلى اعتلال تخثر الدم ويشرح إصابة الأوعية الدموية الدقيقة ، والسمات المرضية التي تم الإبلاغ عنها على نطاق واسع في COVID-19 (4-7). في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة غير النمطية التي تعقد COVID-19 ، تم الإبلاغ عن رواسب كبيرة من C4d و MASP2 و C5b-9 التكميلية في الرئة وفي الأوعية الدموية الدقيقة الجلدية (6). وبالتالي ، هناك دليل على أهبة التخثر الجهازية وكذلك إصابة الأوعية الدموية الدقيقة ، بالتوازي مع ارتفاع رواسب البلازما C5a و C5b-9 البطانية في COVID-19.

يمنع Eculizumab بشكل فعال C5 لمنع أحداث الانصمام الخثاري الوريدي (VTEs) في PNH و TMA في aHUS (9). حتى وقت قريب ، ظلت المساهمات النسبية لمساري C5a و C5b-9 لهذه الأمراض غير معروفة. لقد أوضحت التجارب في نموذج فأر يحمل طفرة نقطة FH وتطوير كل من VTEs و TMA جزئيًا هذا السؤال (21). أدى حجب C5 في الفئران الطافرة إلى إنقاذ TMA الكلوي والعيني وكذلك الأنماط الظاهرية VTE ومنع قلة الصفيحات وفقر الدم الانحلالي والفشل الكلوي والسكتة الدماغية والموت المفاجئ (22). من ناحية أخرى ، عندما حذف الباحثون مستقبل C5a (C5aR) في نفس خلفية FH المتحولة ، تجنبت الفئران VTEs ، لكنها كانت لا تزال عرضة لـ TMA في الكلى والعين (22 ، 23). على العكس من ذلك ، فإن منع C5b-9 بواسطة حذف الجين C6 أنقذ الفئران الطافرة من إصابة TMA ، ولكن لم يكن له تأثير على حدوث VTEs (22 ، 23). وهكذا ، على الأقل في هذا النموذج الفأري ، يتم التوسط في إصابة الأوعية الدموية الدقيقة والتخثر الشعري بواسطة مسار MAC ، في حين أن التخثر الجهازي يعتمد على مسار C5a / C5aR. تظل الآلية التي يؤدي بها تنشيط C5aR إلى حدوث VTEs غير واضحة. ومع ذلك ، نظرًا لأن العدلات والخلايا الأحادية تعبر بشكل بارز عن C5aR على سطح الخلية ، فإن المساهمين في المراحل النهائية مثل إنتاج السيتوكين (16) ، والفخاخ خارج الخلية العدلات (الشبكات) التي تؤدي إلى تكتلات الصفائح الدموية الكريات البيض (24 ، 25) ، وتحرير عامل الأنسجة لتحفيز يمكن أن يكون لمسار التخثر الخارجي (26) دورًا في ذلك.

تم إعطاء الأدوية المعتمدة eculizumab و RUCONEST ، مثبط C1 (C1INH) ، والأدوية التجريبية المضادة لـ C5a و C3 وتحملها جيدًا في ظل الاستخدام الرحيم في المرضى المصابين بـ COVID-19 (27 - 30). مع بدء التجارب السريرية الخاضعة للرقابة لمثبطات المكملات أو النظر فيها لـ COVID-19 ، سيكون من الضروري التساؤل عن التدخلات التي من المرجح أن تكون آمنة وفعالة في مراحل مختلفة من تطور المرض.

قد يفيد الحصار C5 المرضى الذين هم في حالة حرجة تتطلب رعاية وحدة العناية المركزة. هنا ، هناك أدلة من الفئران والبشر تتفق مع تلف الأنسجة بوساطة كل من C5a و C5b-9 (6 ، 17 ، 22 ، 23). في المرضى الذين يعانون من مرض أقل خطورة ويحتاجون إلى دخول المستشفى ولكن ليس رعاية وحدة العناية المركزة ، يمكن أيضًا تقديم حجة لوصف الأدوية التي تحجب C5 ، على الرغم من أن نهج مكافحة C5a سيقلل من مخاطر الإصابة به. النيسرية عدوى بكتيرية ، والتي عادة ما يتم التحكم فيها عن طريق MAC (9). من الناحية المثالية ، ستتم معالجة مسألة الأمان والفعالية المقارنة هذه من خلال مقارنة عشوائية محكومة بمضاد C5 مقابل مضاد C5a mAbs ، وربما إثراء اختيار المريض من خلال تضمين أولئك الذين لديهم ثنائيات D مرتفعة ومؤشرات تنشيط مكمل. التطعيم والاستخدام الوقائي للمضادات الحيوية يمكن أن يخفف من مخاطر النيسرية العدوى والتهاب السحايا الناتج عنها (9 ، 27). ومع ذلك ، فإن السلامة النسبية والميزة النسبية لمثل هذه الاستراتيجيات في مرضى COVID-19 غير معروفة. من عيوب مضادات C5 أو C5a mAbs الحالية متطلبات الجرعة العالية (9 ، 17) ، والتي قد تخلق شكوكًا في الحركية الدوائية في حالة عدم استقرار الدورة الدموية. بالإضافة إلى مثبطات المكملات النهائية ، فإن الأدوية التي تستهدف الخطوات السابقة أو مسارًا محددًا من السلسلة التكميلية هي أيضًا قيد التطوير السريري (9). قد تحقق هذه الأدوية تثبيطًا كاملاً للمكملات أكثر من مضادات C5 أو مضادات C5a ، لكن خصائصها ومخاطرها تتطلب أيضًا دراسة متأنية.

باختصار ، هناك أدلة مقنعة تشير إلى تفعيل المكمل في COVID-19. تعتمد هذه على اتساق الأنماط الظاهرية السريرية مع كل من المتلازمات البشرية ونماذج الفئران للتنشيط التكميلي. تشمل المثبطات الدوائية لتنشيط المكملات الأدوية المعتمدة وغيرها في المراحل المتأخرة من التطوير. سيعتمد الاختيار بين هذه الأدوية وتوقيت العلاج على التجارب المضبوطة التي تحدد الأهمية النسبية للمسارات المتميزة المتميزة ، وكفاءة إعطاء الدواء ، وخطر الإصابة بالعدوى الانتهازية.

يتم دعم البحث في مختبر WCS بواسطة منح المعاهد الوطنية للصحة AI085596 و AI117410 و AI146162. يتم دعم GAF من قبل المعاهد الوطنية للصحة يمنح HL141912 و U54TR001623 وجائزة الاستحقاق من جمعية القلب الأمريكية. نشكر تاكاشي ميوا ودامودار جوليبالي على فحص المراجع وإعداد الشكل ، وكلير سونج للمساعدة التحريرية. تقر GAF بنصيحة Keith Peters بشأن الدور المحتمل لتفعيل التكملة في COVID-19. GAF هو أستاذ McNeil في الطب التحويلي والعلاجات.

تضارب المصالح: تضارب المصالح تمتلك WCS حقوق ملكية في ، وتتلقى أتعاب استشارية ومنح بحثية من ، وهي مخترع لبراءات اختراع mAbs المضادة للتكامل (WO2018 / 165062 ، WO2018 / 148486 ، و US2020 / 0148754A1) والعلاج الجيني (WO2017 / 053732A2) ، مرخصة لشركة Kira Pharmaceuticals و Aevitas Therapeutics. GAF هو مستشار لمختبرات كاليكو ، والذي يتلقى منه الراتب ودعم البحث.


CH. 14

ليس:
الأغشية المخاطية
سبب:
تحتوي الأغشية المخاطية على درجة حموضة أكثر حيادية من الجلد.

ليس:
بلمرة مكونات مجمعات الهجوم الغشائي.
سبب:
هذا هو نتيجة تفعيل المكمل.

ليس:
الوذمة
سبب:
يشير هذا إلى التراكم الفعلي للسوائل (التورم) ، وليس السائل نفسه.

بلازما
سبب:
تتسرب البلازما إلى الأنسجة في موقع الالتهاب وتشكل ما يسمى بعد ذلك بالإفرازات.

الخلايا الليمفاوية
سبب:
تميل الخلايا الليمفاوية إلى الارتفاع في الالتهابات الفيروسية بينما ترتفع العدلات في الالتهابات البكتيرية.

2) توسع الأوعية الدموية لزيادة تدفق الدم

3) زيادة نفاذية الشعيرات الدموية ، مما يسمح للبلازما وكرات الدم البيضاء بالخروج من الأوعية الدموية إلى الأنسجة الملتهبة

4) تهاجر كرات الدم البيضاء عبر مساحات الأنسجة نحو الموقع الفعلي للإصابة أو العدوى

5) تقوم العدلات بتنظيف المنطقة عن طريق البلعمة للميكروبات ويمكن أن يساهم تراكم الخلايا الميتة في حدوث القيح


يتم تنشيط هذا المسار عن طريق ربط محاضرة ربط المانوز (MBL) لبقايا المانوز على سطح الممرض. وهذا بدوره ينشط بروتينات السيرين المرتبطة بـ MBL ، MASP-1 و MASP-2التي يتم تنشيطها ج 4 و C2، لتشكيل C3 convertase ، C4b2a.

يبدأ هذا المسار من خلال تقسيم C5ومرفق C5b لهدف. C6 ، C7 ، C8 و ج 9 اتحدوا مع C5b ، وهذا مجمع هجوم الغشاء (ماك) ، عند إدخالها في الغشاء الخارجي لبعض البكتيريا ، يمكن أن تساهم في موتها عن طريق التحلل. يمكن للخلايا الحمراء التي تحتوي على جسم مضاد مرتبط بسطح الخلية أيضًا تنشيط المسارات الكلاسيكية والخلية ، وتصبح عرضة للتحلل.


الصرع

الصرع هو اضطراب عصبي يتسم بنوبات عفوية ناتجة ، على نطاق واسع ، عن خلل في المشابك المثيرة والمثبطة. يعاني بعض مرضى الصرع من طفرات جينية تسبب نوبات نمائية خلال الطفولة المبكرة (على سبيل المثال طفرات قناة الصوديوم) [239]. ومع ذلك ، يتم اكتساب بعض أنواع الصرع بعد أحداث مثل إصابات الدماغ الرضحية ، أو العدوى ، أو الحمى ، أو تعاطي المخدرات / الانسحاب. يصيب الصرع ما يقرب من 65 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ، و 20-30٪ يعانون من نوبات لا يمكن السيطرة عليها. تم الإبلاغ على نطاق واسع عن أدلة على آليات الالتهاب كسبب ونتيجة لنوبات الصرع [240]. أظهرت الدراسات المبكرة زيادة مستويات C3 في مصل الدم لدى الأفراد المصابين بالصرع مقارنةً بالضوابط الصحية ولدى مرضى الصرع الذين كانوا يتلقون العلاج [211]. حفزت هذه الدراسة وغيرها من الدراسات المبكرة بعض الاهتمام بالتحقيق في دور المكمل في نماذج الصرع البشرية والحيوانية. سمح استخدام أنسجة المخ التي تمت إزالتها جراحيًا من الأفراد المصابين بنوبات مقاومة للأدوية بإجراء تحليلات نسيجية وكيميائية حيوية. في العينات المأخوذة من الأشخاص المصابين بصرع الفص الصدغي (TLE) ، تم الإبلاغ عن زيادة التعبير الجيني C1q و C3 [241]. علاوة على ذلك ، تم العثور على بروتينات C1q و C3c / C3d مترجمة إلى الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية والسوما العصبية [241]. تتوضع الخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا في مناطق ذات نشاط مناعي منخفض للخريطة 2 ، مما يشير إلى دور الخلايا الدبقية الصغيرة في عدم الاستقرار التغصني في الصرع ، ربما عن طريق تعزيز البلعمة الشاذة للخلايا العصبية المصابة والقابلة للحياة من خلال آليات تكميلية بوساطة [242]. لمزيد من التحقيق في هذا الاحتمال ، حدد بريوستر وزملاؤه توطين البروتينات التكميلية فيما يتعلق بالدبق الدبقي والتشعبات في عينات الدماغ المقطوعة من الأشخاص الذين يعانون من خلل التنسج القشري البؤري. أبلغوا عن زيادة البروتينات التكميلية C1q و iC3b ، بالإضافة إلى مستويات متغيرة من البروتينات البلعمية Trem2 و MerTK والبروتين S1. علاوة على ذلك ، لاحظوا أن C1q متجمع في نقاط الاتصال بين الخلايا الدبقية الصغيرة والتشعبات [243]. تشير هذه الدراسات القائمة على الملاحظة إلى دور مكمل في الإصابة العصبية الناجمة عن النوبات. وهكذا ، ركزت الدراسات قبل السريرية على وصف وتثبيط تفعيل المكمل في نماذج الصرع المكتسب.

يمكن أن تؤدي إهانات الدماغ مثل إصابات الدماغ الرضحية أو الحمى أو انسحاب الكحول إلى نوبة صرع مستمرة طويلة الأمد (الحالة الصرعية SE). يزيد SE بشكل كبير من خطر الإصابة بـ TLE بعد فترة كامنة خالية من النوبات ، وهي عملية تسمى تكوين الصرع. في نموذج الفئران من TLE ، تم تنظيم التعبير الجيني لمثبط C1q و C1r و C4 و C3 و C3aR و C1 و CD59 أثناء تكوين الصرع مقارنةً بعناصر التحكم. ظلت معظم هذه الجينات تزداد بعد أشهر من الإصابة الأولية ، خلال مرحلة الصرع المزمن ، مما يشير إلى أن ارتفاع مستويات البروتين التكميلي قد يساهم في "تهيئة" أو الحفاظ على دماغ مصاب بالصرع [241]. في نموذج مشابه ، تم اكتشاف مستويات بروتين أعلى من C1q و iC3b في حصين الفئران المصابة بالصرع ، والتي ارتبطت أيضًا بزيادة Iba1 وانخفاض Map2 ، وعجز الذاكرة المعتمد على الحصين [244 ، 245]. كما أن زيادة مستويات C3 ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتكرار النوبات العفوية [244 ، 246].

تشير العديد من الدراسات إلى الآليات التي تلعب بها البروتينات المكملة دورًا في تطور الصرع. يشارك C1q في إزالة نقاط الاشتباك العصبي الزائدة أثناء التطور [39 ، 64]. يؤدي الاستئصال الجيني لـ C1q إلى زيادة تعقيد الخلايا العصبية القشرية وكثافة العمود الفقري مع وجود تحيز تجاه المشابك المثيرة [108] ، وفرط الاستثارة ، ونوبات الغياب [62]. العلاج الحاد بالجلوبيولينات المناعية الوريدية (IVIg) ، التي تزيل شظايا التنشيط التكميلية C3b و C4b و C3a و C5a ، مما يعيق نشاطها [247] بعد SE ، ويقلل من عدد النوبات العفوية في المرحلة المزمنة ومستويات الحصين C3 في المرحلة الكامنة [109]. في نموذج النوبات التي يسببها الملاريا ، كان لدى الفئران التي تعاني من نقص C5 تواتر أقل بشكل ملحوظ للنوبات العفوية [110]. علاوة على ذلك ، ينتج عن الإدارة المتسلسلة لمكونات MAC (C5b-C9) نوبات عفوية [248]. تشير هذه النتائج إلى أن التنشيط المصب للمكمل (MAC) مطلوب أو على الأقل متورط في تكوين الصرع. ومع ذلك ، فمن الممكن أن C5a ، بغض النظر عن تكوين MAC ، يزيد من التعرض للنوبات عن طريق تعزيز الالتهاب وداء microgliosis. على الرغم من الأدلة الناشئة على أن البروتينات المكملة تلعب دورًا في توليد النوبات ، إلا أن القليل من الدراسات استهدفت المكمل كعلاج محتمل لوقف تطور المرض. تفشل الأدوية المضادة للصرع الحالية في تغيير مسار المرض ، مما يبرز الحاجة إلى علاجات جديدة. أظهرت إحدى الدراسات أن الفئران المصابة بالصرع المزمن من نموذج كاينات أمضت وقتًا أقل بكثير في الإصابة بالنوبات فورًا بعد العلاج بمضاد C5aR1 PMX53 مقارنةً بالفئران المعالجة بالصرع [111]. يقلل العلاج باستخدام PMX53 أيضًا من احتمالية حدوث نوبة ثانية في نموذج تأجيج [111] ، مما يشير إلى أن حجب C5aR1 يمكن أن يكون له تأثيرات مضادة للصرع.


6 اعتبارات أخرى

على الرغم من الأدلة على أن البداية السريعة لتجلط الأوعية الدموية الدقيقة وفشل العديد من الأعضاء بعد عدوى السارس- CoV-2 قد يتم التوسط جزئيًا على الأقل من خلال فرط نشاط المكمل ، إلا أن هناك فجوات كبيرة في فهمنا للآليات وأسباب المظاهر المتنوعة. على سبيل المثال ، هل CP متورط أيضًا؟ هل زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية وتجلط الشرايين الوعاء الدموي الكبير 34 في مرضى COVID-19 هي أيضًا تكملة بوساطة؟ هل يسبب SARS-CoV-2 خللًا مباشرًا في التنظيم للمكمل وهل هذه ميزة للفيروس؟ هل يمكن تفسير الاستجابة العميقة المؤيدة للالتهابات المصاحبة للتخثر في COVID-19 من خلال تنشيط المكمل؟ لماذا يبدو الأطفال بمنأى عن المرض أو يتبعون أحيانًا مسارًا مختلفًا؟ هل هناك متغيرات جينية في الجينات التنظيمية التكميلية التي تحدد شدة النتيجة؟ أخيرًا ، ما هي التدخلات العلاجية المضادة للمكملات التي يجب مراعاتها للوقاية / العلاج الأفضل للاستجابة الالتهابية الخثارية لعدوى SARS-CoV-2؟

6.1 CP والتخثر و COVID-19

لقد تم التكهن بأنه بعد التعرض لـ SARS-CoV-2 ، قد يتم تكوين الأجسام المضادة IgM و IgG المضادة للفيروسات ، مما يؤدي إلى تكوين مجمعات مناعية على الفيروس أو الخلية (الخلايا) المصابة ، مما يؤدي إلى تنشيط المكمل عبر CP. 67 على الرغم من أنه معقول ، على حد علمنا ، إلا أنه لم يتم إثبات ذلك بعد مع أي من فيروسات كورونا الممرضة ، باستخدام النماذج المتاحة في المختبر أو في الجسم الحي. قد يكون من المهم تحديد ذلك ، نظرًا لوجود علاجات تم اختبارها سريريًا وآمنة ومتوفرة مضادة للمكملات تستهدف على وجه التحديد C1s أو 68 أو كليهما C1s و MASPs ، والأخيرة من خلال استخدام C1-INH. 69

6.2 هل يؤدي تنشيط المكمل إلى حدوث الجلطات الدموية الوريدية والتخثر الشرياني في COVID-19؟

The incidence of VTE in COVID-19 ranges from

10% to 35% 70 , with autopsies indicating that it may exceed 50%. 9 The mechanisms underlying the thrombosis are entirely unknown. Although many of these patients have elevated D-dimer and fibrinogen, they also commonly have increased C-reactive protein and IL-6, consistent with a vigorous inflammatory response. 35 The thrombopathy may be a response to direct virus-induced damage to vascular endothelial cells 64 and/or the virus acquiring TF from host cells, both triggering coagulation activation. 50, 52, 53, 71 However, it is also possible that complement contributes. In contrast to aHUS, which causes a TMA with microvascular thrombi, the complement-mediated disorder, PNH, is strongly associated with VTE and arterial thrombosis. 30, 31 PNH is caused by somatic mutations in the PIGA gene that result in loss of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, including complement negative regulators CD55 and CD59 on hematopoietic stem cell clones. There are multiple mechanisms by which thrombosis in PNH may occur, but the strong protection afforded by eculizumab is overwhelming evidence of the central role of complement. 30, 31

SARS-CoV-2 infection might impart a PNH-like thrombotic phenotype through one of several proteases encoded by the viral genome, including the nonstructural protein M pro (also known as 3CL pro or Nsp5) that has chymotrypsin-like activity. M pro in turn, generates multiple additional nonstructural proteins from the virus, several of which also possess proteolytic properties. 72 Complement activation products have been detected on erythrocytes of patients with COVID-19, 73 but the relevance of these findings have not been explored. It is conceivable that one or more of the SARS-CoV-2 proteases cleave glycosylphosphatidylinositol-anchored complement regulatory proteins from the surface of circulating or vascular endothelial cells, resulting in a PNH-like phenotype predisposing to large vessel thrombosis.

6.3 SARS-CoV-2 proteases, complement, coagulation, and the cytokine storm

The detection of SARS-CoV-1 proteins in the serum of acutely infected patients, 59, 60 and the proteolytic activities of some of the SARS-CoV-2-encoded proteins, raises other considerations that may help explain heightened cyclical activation of complement and coagulation. It is possible that one or more SARS-CoV-2-encoded proteins released into the blood following lysis of infected cells, augment complement activation and the resultant risk of TMA and/or large vessel thrombosis by altering the function of complement factors and/or coagulation factors, similar to what may occur when the N-protein interacts with MASP-2. 58 Like thrombin, plasmin, and other serine proteases, it is also possible that SARS-CoV-2-encoded proteases cleave and activate C3 and/or C5, 49, 74 liberating more of the pro-inflammatory/pro-coagulant C5a and augmenting the amount and/or activity of the prothrombotic MAC. Alternatively, SARS-CoV-2 proteins may bind to and/or cleave/inactivate negative regulators of complement, such as occurs with FH in its interactions with multiple microorganisms. 75 Such phenomena may not be restricted to the extracellular environment.

The long-held view that complement activation occurs only in the circulation and on the surface of cells, pathogens, and foreign surfaces has recently been supplanted by recent studies that reveal roles also for intracellular complement (referred to as the complosome) in immune cell regulation. 76 Indeed, most complement components, including C3, C5, and FH, may be synthesized by many immune and nonimmune cells, including epithelial and endothelial cells. Intracellular activation of complement via cleavage of C3 and C5 can be triggered by pathogens such as viruses, leading to a strong proinflammatory cytokine response, with the release of, for example, IL-6, IL-1β. and TNF-α. 77 Notably, it is these pro-inflammatory cytokines that are characteristically elevated in severe COVID-19, eliciting the so-called "cytokine storm." 35

The mechanisms underlying the prominent COVID-19-associated hyper-inflammatory response are not well understood. However, excess complement activation by itself is not a plausible explanation, as this phenomenon is not observed in aHUS. Extensively reviewed by others, 78, 79 it has been proposed that SARS-CoV-2 invasion of ACE-2 receptor expressing cells (airway epithelial cells, vascular endothelial cells, circulating monocytes), causes cellular damage, exposure of DAMPs, release of pro-inflammatory chemokines and chemoattractants (including C3a and C5a), resulting in recruitment of inflammatory leukocytes that release for example, IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α, and interferon-γ, all of which work in concert to trigger a self-amplifying pro-inflammatory cascade with massive release of cytokines. In addition to promoting widespread vascular and organ damage, these cytokines also exhibit prominent prothrombotic properties, triggering platelet activation, the release of reactive oxygen species by neutrophils, upregulated expression of monocyte TF, and reduced synthesis and function of vasculoprotective molecules, such as thrombomodulin. 80, 81 Although suppressing complement alone may not be sufficient to halt this virus-triggered cyclone of organ-damaging events, such a therapeutic strategy may have value when given in conjunction with other therapeutic modalities. 82

6.4 Age-dependent differences in COVID-19: thrombosis in children?

The clinical spectrum following SARS-CoV-2 infection ranges from asymptomatic to critically ill, with severity highest in the very elderly, particularly in those with preexisting comorbidities, and lowest in children. Although children and adolescents have a low incidence of symptomatic infections compared to adults, those who do require hospitalization, may suffer from what has been termed a "multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C)." 83 Sharing features with other rare disorders, including Kawasaki disease, toxic shock syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis, 84 the presentation is distinct from adult COVID-19. Although varied, these patients suffer from cardiovascular shock with myocardial dysfunction, fever, mucocutaneous lesions, rash, gastrointestinal disorders, thrombocytopenia, neutrophilia, evidence of acute kidney injury, and biochemical evidence of hyperinflammation. Strikingly, these younger individuals often lack severe pulmonary manifestations, and equally enigmatic, thromboembolic events are rarely seen. 83 Complement activation has not reportedly been measured in these patients. Among various proposed explanations for the differing responses in children and adults, it is possible that age-dependent differences in circulating ACE-2 and expression of the ACE-2 receptor by host cells may contribute to the lower incidence of lung disease and thrombosis. 85-87 Elucidating the pathogenic mechanisms for MIS-C will be key for optimal treatment and prevention.

6.5 Molecular determinants of outcome in COVID-19

As is evident, the determinants of susceptibility to infection, and the pattern and severity of illness remain poorly understood. Ramlall et al 88 evaluated the linkage between severe COVID-19 and genetic variations associated with complement and coagulation pathways by performing a candidate-driven analysis of the United Kingdom Biobank 89 that comprises genetic, physical, and health data from

500 000 individuals. Their analyses identified variants in CD55, FH, and C4bBP, 88 all of which conferred a significantly increased risk of an adverse clinical outcome. Interestingly, these negative regulators of complement have also been linked to age-related macular degeneration, another disorder that is most commonly manifest in the elderly. 90 Such information is not only further evidence of the important role that complement likely plays in COVID-19, but if validated, may be of value in risk assessments which in turn will impact on clinical decision making.

6.6 Therapeutic considerations

While the world searches for effective means of halting the spread of SARS-CoV-2, an array of strategic therapeutic approaches are being tested to shorten the course of COVID-19 and to limit the complications, including for VTE, inflammation and end-organ damage from microvascular thrombosis. Because of the complexity of the disease, it is readily apparent that multiple interventional strategies will be necessary to abrogate progression and to effect recovery and healing. It is also evident that current anticoagulant strategies will not be adequate to fully protect these patients from thrombosis however, anti-complement drugs might be of benefit.

There are numerous potential sites in the complement system that may be targeted to help treat COVID-19 (Figure 1). Several anti-complement drugs are currently in the clinic, being evaluated or used for a variety of complement mediated disorders. One or more of these may be well-suited for evaluation of efficacy for COVID-19.

Activation of the primary effector of complement, C3, would seemingly be a logical target to attenuate the thrombopathology in COVID-19. Compstatin derivatives that interfere with C3 convertase activity, include, for example APL-2 (Apellis Pharmaceuticals) and AMY-101 (Amyndas Pharmaceuticals). The safety of an approach that would suppress activation of all three pathways 91 in the setting of a viral infection has been reasonably questioned. However, such fears may be partly allayed by several lines of evidence: First, although children with inherited deficiency of C3 are more susceptible to infections, for unexplained reasons, they do not carry that risk into adulthood. 92 Second, pharmacologic suppression of C3 in nonhuman primates did not result in adverse effects. In fact, skin wounds of the C3-deficient animals tended to heal more rapidly. 93 Third, C3-deficient mice were protected against tissue damage triggered by SARS-CoV-1 infection. 56 Finally, AMY-101 has been used safely and apparently with benefit in a single adult patient with COVID-19. 94 It may be prudent to avoid using this approach in children with COVID-19.

The apparent prominent role of the LP in mediating the lung damage and thromboinflammatory response to all three of the pathogenic coronaviruses, suggests that this pathway might also be an ideal therapeutic target. 95 MASP-2 is the only LP protease that cleaves C4, and as noted previously, also has direct procoagulant properties. Anti-MASP-2 monoclonal antibodies (OMS721, Narsoplimab) have been deemed to be safe for aHUS, and are being evaluated by Omeros Corporation in phase 3 studies. 95 It would be interesting to test its efficacy in COVID-19.

A naturally occurring LP inhibitor, C1-INH, has broader specificity and is additionally a potent suppressor of the CP. It is widely and safely used for patients with C1-INH deficiency, the basis of hereditary angioedema. 69 For treatment of COVID-19 and other thrombo-inflammatory diseases, C1-INH may also have the added benefit of reducing activation of the contact pathway of coagulation and generation of kallikrein and bradykinin, and thus controlling pulmonary vascular permeability. 96

Anti-C5a and anti-C5aR blocking antibodies are also therapeutic options, inhibiting downstream in the complement cascade, but without affecting assembly of the MAC. Administration of anti-C5a antibodies (BDB001) to two patients with COVID-19 was associated with rapid resolution of fever, respiratory symptoms, hepatic dysfunction, and systemic inflammation (C-reactive protein). 58

Eculizumab and its long-acting form, ravulizumab, are well-established for their efficacy in aHUS and PNH and are the only anti-complement drugs for which clinical trials have been initiated for patients with severe COVID-19. These target the terminal pathway of complement, interfering with cleavage of C5, thereby reducing the generation of the most potent anaphylatoxin, C5a, and the MAC, both of which have pro-inflammatory and pro-thrombotic properties, while allowing the formation of opsonic C3 and C4 by-products. In an uncontrolled trial, complicated by other therapies, four patients with severe COVID-19 appeared to derive benefit. 97 Too early to draw conclusions, eculizumab has the advantage of retaining generation of upstream C3 activation products, and several years of clinical experience with the drug for aHUS and PNH.

The anecdotal nature of all of the reports to date necessitates cautious optimism that dampening complement activation is a valid therapeutic strategy to abrogate the thromboinflammatory sequelae of SARS-CoV-2 infections. And whichever anti-complement drug is selected, one must consider the potential increased risk of infection from loss of one or more components of the complement system, with early introduction of appropriate antibiotic and/or vaccination protocols. 98

In terms of when to treat, we are of the opinion that early intervention for COVID-19 with anti-complement agents may be important to limit cell/tissue damage. Although a systematic evaluation of complement activation during COVID-19 has not yet been performed, preliminary data from our laboratory (unpublished) and others 99 indicate that complement activation occurs early, with elevations in C5a and C5b-9 in patients with moderate disease. Could early dampening of complement activation, and thus the innate immune response to the virus, worsen the disease? Theoretically, this could occur if intervention is too early (ie, when SARS-CoV-2-infected individuals are asymptomatic or have mild disease). This should certainly be a consideration. At the least, when the disease is at a mild stage, it might be a good opportunity to vaccinate against encapsulated organisms or start the appropriate antibiotic coverage, in the case that more aggressive interventions, including anti-complement therapies, become necessary.

Overall, the question as to when to administer anti-complement agents and which ones to use, will only be answered with well-controlled clinical trials, informed in part by comprehensive studies that correlate severity of disease and outcomes, with biological markers of complement activation.


6 COMPLEMENT AND COAGULATION FACTORS DIRECTLY INTERACT

The extrinsic and intrinsic coagulation pathways cooperate with complement through a variety of bidirectional interactions that help maintain the homeostasis of coagulation and fibrinolysis. 41 Pathogenic virus infections disrupt this balance and, in COVID-19 for example, lead to an overall thrombo-inflammatory state. For example, coagulation factors IXa, Xa, XIa, and plasmin effectively cleave C3 and C5, generating C3a and C5a. 42, 43 C5a has a further pro-coagulant role in the activation of tissue factor from multiple cellular sources, including endothelial cells 44 and neutrophils. 45 Tissue factor binds factor VII, generating factor Xa, thrombin, and fibrin (see Figure 1), resulting in a net pro-coagulant state in the microvasculature of many critical organs. Circulating blood glycoproteins such as fibronectin, fibrinogen, and von Willebrand factor also bind NETs following C5a-stimulated release from neutrophils. This fibrinous lattice contributes to further platelet aggregation coagulation and, eventually, thrombus formation. 11

Further serine proteases from the lectin pathway also amplify complement activation. Mannan-binding lectin serine protease 1 (MASP)-1 cleaves complement C2 and C4 following virus infections and is also able to cleave fibrinogen and factor XIII and therefore activate coagulation. 43 MASP-1 also activates MASP-2, which can bind to the surface of mannose, and other carbohydrates on the surface of bacteria, fungi, and viruses to facilitate phagocytosis. It also amplifies complement activity by cleaving C4 and C2. 14 Highly pathogenic viruses such as H5N1 and H3N2 also interact directly with endothelial cells to promote a pro-coagulant, pro-inflammatory microvascular state by causing plasma exudation, increasing tissue factor levels and activating other inflammatory cells. 46-48

Activated platelets have an essential, although less frequently recognized, role in innate immunity following virus infection. 49-51 They attract T cells, B cells, dendritic cells, and neutrophils through cell signaling, by the release of pro-inflammatory mediators such as C–C motif chemokine ligand 5 (CCL5 also known as RANTES) and IL-1β, 52 or by direct interactions with adhesion molecules and their mutual ligands on inflammatory cells such neutrophils. 53 For example, P-selectin is a C3b-binding protein on activated platelets that results in increased C3a, C3b, and C5b-9 (MAC) production following infection. 54 Continued activation of platelets by virus infection can then lead to intravascular thrombosis, with paradoxical thrombocytopenia as a result of exhaustion of platelet stores. 55 Inhibition of protease-activated receptor-1 reduces platelet overactivation by thrombin in mice infected with influenza A, reducing inflammation and improving survival. 56

Complement can also inhibit fibrinolysis. Thrombin cleaves C5 to generate C5a, which increases the activity of the serine protease plasminogen activator inhibitor 1 (PAI1) on mast cells, basophils, endothelial cells, and fibroblasts. PAI1 inactivates both tissue plasminogen activator and urokinase, preventing the conversion of plasminogen to plasmin, the active fibrinolytic enzyme. 11

These observations suggest several mechanisms by which virus infections may activate coagulation and thrombotic microangiopathy through interactions with complement and pro-inflammatory cells and cytokines.


Complement Pathway

As part of the immune system, the complement cascade can be activated by three different pathways. The classical pathway takes place when antibody/antigen complexes interact with C1, a multimolecular complex consisting of C1q, C1r and C1s. The lectin pathway occurs when MBL binds to specific carbohydrate structures present on the surface of a variety of microorganisms. Both C1s and MASP cleave C2 and C4, which then forms C3 convertase (C4b2a). Initiated by yeast cell walls, biomaterials and tPA, the alternative pathway starts with activation of Factor D, then Factor B, and C3 Convertase (C3bBb). All three pathways merge at C3, which is then converted into C3a and C3b. C3b addition to either of C3 convertases changes its specificity into a C5 convertase, which cleaves C5 to form C5a and C5b. Addition of C6, C7, C8 and multiple C9 units to C5b forms the membrane attack complex (MAC), which binds to the cell surface and initiates membrane lysis. Components such as C1q, C3a, C3b, C3d, C4a, and C5a have additional functions through interaction with their respective receptors. There are many regulatory factors involved in the three pathways, such as Serpin G1 (C1 inhibitor), DAF/CD55 (dissociation of C3 convertases), MCP/CD46 (cofactor for serum factor I, inactivation of C3b and C4b), and CD59 (inhibitor of MAC formation).



تعليقات:

  1. R'phael

    مباشرة إلى Apple

  2. Laziz

    على أقل تقدير.

  3. Janyd

    انت مخطئ. أعرض مناقشته.

  4. Kearne

    أنا آسف ، لكن في رأيي ، هناك أخطاء. دعونا نحاول مناقشة هذا. اكتب لي في PM ، وتحدث.

  5. Kazijar

    في رأيي ، هم مخطئون. أنا قادر على إثبات ذلك. اكتب لي في رئيس الوزراء ، يتحدث إليك.

  6. Stanton

    أعتقد أنك تقف بشكل مستقيم

  7. Ramon

    أهنئ ، لقد تمت زيارتك بفكرة رائعة



اكتب رسالة