معلومة

4.3: آليات العمل العامة - علم الأحياء

4.3: آليات العمل العامة - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كما هو مذكور أعلاه ، تعتبر الإنزيمات أكثر فاعلية (أسرع) من المحفزات الكيميائية. يكمن سر نجاحهم في اختلاف جوهري في آليات عملهم. لقد دق كل طالب كيمياء في رؤوسهم حقيقة أن المحفز يسرع التفاعل دون أن يستهلكه. بعبارة أخرى ، ينتهي المحفز بعد التفاعل بالطريقة التي بدأ بها تمامًا حتى يتمكن من تحفيز التفاعلات الأخرى أيضًا. تشترك الإنزيمات في هذه الخاصية ، ولكن في الوسط ، أثناء العمل التحفيزي ، يتم تغيير الإنزيم بشكل عابر. قد تكون هذه التغييرات إلكترونية دقيقة أو تعديلات تساهمية أكثر أهمية. من المهم أيضًا إدراك أن الإنزيمات ليست هياكل ثابتة وصلبة ، ولكنها مرنة. تسمح المرونة بالحركة والحركة تسهل تغيير البيئات الإلكترونية اللازمة للتحفيز. وبالتالي ، فإن الإنزيمات أكثر فاعلية من المحفزات الكيميائية الصلبة نتيجة لقدرتها على تسهيل التغييرات اللازمة لتحسين العملية التحفيزية.


علم العقاقير

علم العقاقير هو فرع من فروع الطب وعلم الأحياء والعلوم الصيدلانية يهتم بعمل الدواء أو الدواء ، [1] حيث يمكن تعريف الدواء على أنه أي جزيء اصطناعي أو طبيعي أو داخلي (من داخل الجسم) يمارس تأثيرًا كيميائيًا حيويًا أو فسيولوجيًا على خلية أو نسيج أو عضو أو كائن حي (الكلمة أحيانًا الصيدلة يستخدم كمصطلح ليشمل هذه الأنواع النشطة بيولوجيا الداخلية والخارجية). وبشكل أكثر تحديدًا ، هي دراسة التفاعلات التي تحدث بين الكائن الحي والمواد الكيميائية التي تؤثر على الوظيفة الكيميائية الحيوية الطبيعية أو غير الطبيعية. إذا كانت المواد لها خصائص طبية ، فإنها تعتبر أدوية.

يشمل المجال تكوين الأدوية وخصائصها ، والتوليف وتصميم الأدوية ، والآليات الجزيئية والخلوية ، وآليات الأعضاء / الأنظمة ، ونقل الإشارات / الاتصال الخلوي ، والتشخيص الجزيئي ، والتفاعلات ، والبيولوجيا الكيميائية ، والعلاج ، والتطبيقات الطبية وقدرات مضادة للأمراض. المجالان الرئيسيان لعلم الأدوية هما الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية. تدرس الديناميكا الدوائية تأثيرات الدواء على الأنظمة البيولوجية ، وتدرس الحرائك الدوائية تأثيرات الأنظمة البيولوجية على الدواء. بعبارات عامة ، تناقش الديناميكا الدوائية المواد الكيميائية مع المستقبلات البيولوجية ، وتناقش الحرائك الدوائية امتصاص وتوزيع واستقلاب وإفراز المواد الكيميائية من النظم البيولوجية.

علم الأدوية ليس مرادفًا للصيدلة وكثيرًا ما يتم الخلط بين المصطلحين. علم الصيدلة ، علم طبي حيوي ، يتعامل مع البحث ، واكتشاف ، وتوصيف المواد الكيميائية التي تظهر تأثيرات بيولوجية وتوضيح الوظيفة الخلوية والعضوية فيما يتعلق بهذه المواد الكيميائية. في المقابل ، فإن الصيدلة ، وهي مهنة خدمات صحية ، تهتم بتطبيق المبادئ المستفادة من علم العقاقير في بيئاتها السريرية سواء كان ذلك في دور الاستغناء أو الرعاية السريرية. في أي من المجالين ، يتمثل التباين الأساسي بين الاثنين في الفروق بين رعاية المرضى المباشرة ، وممارسة الصيدلة ، ومجال البحث العلمي الموجه بواسطة علم الأدوية.


محتويات

المستقبلات النووية خاصة بالميتازوان (الحيوانات) ولا توجد في الطلائعيات أو الطحالب أو الفطريات أو النباتات. [8] من بين سلالات الحيوانات المتفرعة المبكرة ذات الجينوم المتسلسل ، تم الإبلاغ عن اثنين من الإسفنج Amphimedon queenslandica، اثنان من ctenophore Mnemiopsis leidyi [9] أربعة من Placozoan Trichoplax adhaerens و 17 من المجانين Nematostella vectensis. [10] يوجد 270 مستقبل نووي في الديدان الخيطية C. ايليجانس وحده ، [11] 21 بوصة D. melanogaster وغيرها من الحشرات ، [12] 73 في أسماك الزرد. [13] لدى البشر والفئران والجرذان على التوالي 48 و 49 و 47 مستقبلًا نوويًا لكل منها. [14]

الروابط التي ترتبط بالمستقبلات النووية وتنشطها تشمل المواد المحبة للدهون مثل الهرمونات الذاتية ، والفيتامينات A و D ، ومضادات الغدد الصماء الغريبة الحيوية. نظرًا لأن التعبير عن عدد كبير من الجينات يتم تنظيمه بواسطة المستقبلات النووية ، فإن الروابط التي تنشط هذه المستقبلات يمكن أن يكون لها تأثيرات عميقة على الكائن الحي. ترتبط العديد من هذه الجينات المنظمة بأمراض مختلفة ، وهو ما يفسر سبب استهداف الأهداف الجزيئية لما يقرب من 13٪ من الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للمستقبلات النووية. [15]

عدد من المستقبلات النووية ، يشار إليها بالمستقبلات اليتيمة ، [16] ليس لها روابط داخلية معروفة (أو على الأقل متفق عليها بشكل عام). ترتبط بعض هذه المستقبلات مثل FXR و LXR و PPAR بعدد من الوسائط الأيضية مثل الأحماض الدهنية والأحماض الصفراوية و / أو الستيرولات ذات التقارب المنخفض نسبيًا. وبالتالي قد تعمل هذه المستقبلات كمستشعرات أيضية. يبدو أن المستقبلات النووية الأخرى ، مثل CAR و PXR ، تعمل كمستشعرات غير حيوية تعمل على تنظيم التعبير عن إنزيمات السيتوكروم P450 التي تستقلب هذه الكائنات الغريبة. [17]

تحتوي معظم المستقبلات النووية على كتل جزيئية بين 50000 و 100000 دالتون.

المستقبلات النووية معيارية في التركيب وتحتوي على المجالات التالية: [18] [19]

  • (أ-ب)المجال التنظيمي للطرف N: يحتوي على وظيفة التنشيط 1 (AF-1) الذي يكون عمله مستقلاً عن وجود يجند. [20] عادة ما يكون التنشيط النسخي لـ AF-1 ضعيفًا جدًا ، لكنه يتآزر مع AF-2 في المجال الإلكتروني (انظر أدناه) لإنتاج تنظيم أكثر قوة للتعبير الجيني. المجال A-B متغير بدرجة كبيرة في التسلسل بين المستقبلات النووية المختلفة.
  • (ج)مجال ربط الحمض النووي (DBD): مجال محفوظ للغاية يحتوي على إصبعين من الزنك يرتبطان بتسلسلات محددة من الحمض النووي تسمى عناصر الاستجابة الهرمونية (HRE).
  • (د) منطقة المفصلة: يُعتقد أنها مجال مرن يربط DBD بـ LBD. يؤثر على الاتجار داخل الخلايا والتوزيع الخلوي مع تسلسل الببتيد المستهدف.
  • (هـ) مجال ربط يجند (LBD): محفوظ بشكل معتدل في التسلسل ومحفوظًا للغاية في البنية بين المستقبلات النووية المختلفة. يُشار إلى هيكل LBD على أنه طية شطيرة ألفا حلزونية حيث يحيط بثلاث حلزونات ألفا متوازية ("حشوة الساندويتش") حلزون ألفا على جانب واحد وثلاثة على الجانب الآخر ("الخبز"). يقع تجويف الربط الترابطي داخل الجزء الداخلي من LBD وأقل بقليل من ثلاثة "حشوة" شطيرة حلزونية ألفا متوازية. إلى جانب DBD ، يساهم LBD في واجهة dimerization للمستقبل بالإضافة إلى أنه يربط coactivator وبروتينات corepressor. يحتوي LBD أيضًا على وظيفة التنشيط 2 (AF-2) التي يعتمد عملها على وجود يجند مرتبط ، يتحكم فيه شكل اللولب 12 (H12). [20]
  • (F)المجال الطرفي C: متغير بدرجة عالية في التسلسل بين المستقبلات النووية المختلفة.

تكون نطاقات N-terminal (A / B) وربط DNA (C) وربط ligand (E) مطوية جيدًا ومستقرة هيكليًا بينما قد تكون منطقة المفصلة (D) ومجالات C-terminal الاختيارية (F) متوافقة مرن ومضطرب. [21] تختلف الاتجاهات النسبية للمجالات اختلافًا كبيرًا عن طريق مقارنة ثلاثة هياكل بلورية متعددة المجالات معروفة ، اثنتان منها مرتبطة بـ DR1 (DBDs مفصولة بمقدار 1 نقطة أساس) ، [1] [22] ارتباط واحد على DR4 (بمقدار 4 نقاط أساس). [23]

المستقبلات النووية عبارة عن بروتينات متعددة الوظائف تنقل إشارات روابطها المتشابهة. يمكن تصنيف المستقبلات النووية (NRs) إلى فئتين عريضتين وفقًا لآلية عملها والتوزيع الخلوي في غياب الترابط.

تنتشر المواد الصغيرة المحبة للدهون مثل الهرمونات الطبيعية من خلال غشاء الخلية وترتبط بالمستقبلات النووية الموجودة في العصارة الخلوية (النوع الأول NR) أو النواة (النوع الثاني NR) للخلية. يؤدي الارتباط إلى حدوث تغيير في التوافق في المستقبل ، والذي ، اعتمادًا على فئة المستقبلات ، يؤدي إلى سلسلة من الأحداث النهائية التي توجه NRs إلى مواقع تنظيم نسخ الحمض النووي التي تؤدي إلى زيادة أو خفض تنظيم التعبير الجيني. وهي تعمل عمومًا على أنها homo / heterodimers. [26] بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا تحديد صنفين إضافيين ، النوع الثالث الذي يعد نوعًا مختلفًا من النوع الأول ، والنوع الرابع الذي يربط الحمض النووي كمونومرات. [4]

وفقًا لذلك ، يمكن تقسيم المستقبلات النووية إلى الفئات الميكانيكية الأربعة التالية: [4] [5]

اكتب أنا تحرير

يؤدي ارتباط Ligand بالمستقبلات النووية من النوع الأول في العصارة الخلوية إلى تفكك بروتينات الصدمة الحرارية ، و dimerization ، والانتقال (بمعنى آخر.، النقل النشط) من السيتوبلازم إلى نواة الخلية ، والارتباط بتسلسلات محددة من الحمض النووي المعروفة باسم عناصر الاستجابة الهرمونية (HREs). ترتبط المستقبلات النووية من النوع الأول بـ HREs وتتكون من نصفين مفصولين بطول متغير من الحمض النووي ، ويحتوي النصف الثاني من الموقع على تسلسل مقلوب من الأول (تكرار معكوس). تشمل المستقبلات النووية من النوع الأول أعضاء من الفصيلة الفرعية 3 ، مثل مستقبلات الأندروجين ، ومستقبلات هرمون الاستروجين ، ومستقبلات الجلوكوكورتيكويد ، ومستقبلات البروجسترون. [27]

لقد لوحظ أن بعض المستقبلات النووية من الفئة NR 2 قد ترتبط بالتكرار المباشر بدلاً من التكرار المعكوس لتعليم حقوق الإنسان. بالإضافة إلى ذلك ، بعض المستقبلات النووية التي ترتبط إما بمونومرات أو ثنائيات ، مع مجال ربط DNA واحد فقط للمستقبلات المرتبطة بنصف موقع واحد HRE. تعتبر هذه المستقبلات النووية مستقبلات يتيمة ، حيث لا تزال روابطها الداخلية غير معروفة.

يقوم مجمع المستقبل النووي / الحمض النووي بعد ذلك بتجنيد البروتينات الأخرى التي تقوم بنسخ الحمض النووي في اتجاه مجرى الدم من HRE إلى الحمض النووي الريبي المرسال وفي النهاية البروتين ، مما يتسبب في حدوث تغيير في وظيفة الخلية.

النوع الثاني تحرير

يتم الاحتفاظ بمستقبلات النوع الثاني ، على عكس النوع الأول ، في النواة بغض النظر عن حالة ارتباط الترابط بالإضافة إلى الارتباط مثل ثنائيات غير متجانسة (عادةً مع RXR) بالحمض النووي. [26] في حالة عدم وجود ligand ، غالبًا ما تكون المستقبلات النووية من النوع الثاني معقدة ببروتينات corepressor. يؤدي ارتباط Ligand بالمستقبل النووي إلى تفكك corepressor وتجنيد بروتينات coactivator. ثم يتم تجنيد بروتينات إضافية بما في ذلك RNA polymerase إلى مركب NR / DNA الذي يقوم بنسخ الحمض النووي إلى RNA المرسال.

تشمل المستقبلات النووية من النوع الثاني فصيلة فرعية 1 بشكل أساسي ، على سبيل المثال مستقبلات حمض الريتينويك ومستقبلات الريتينويد X ومستقبلات هرمون الغدة الدرقية. [28]

النوع الثالث تحرير

تشبه المستقبلات النووية من النوع الثالث (بشكل أساسي الفئة الفرعية 2 من NR) مستقبلات النوع الأول من حيث أن كلا الفئتين ترتبط بالحمض النووي كمحولات متجانسة. ومع ذلك ، فإن المستقبلات النووية من النوع الثالث ، على عكس النوع الأول ، ترتبط بالتكرار المباشر بدلاً من HREs المتكررة المقلوبة.

اكتب الرابع تحرير

ترتبط المستقبلات النووية من النوع الرابع إما بمونومرات أو ثنائيات ، ولكن فقط مجال ربط DNA واحد للمستقبلات يرتبط بنصف موقع واحد HRE. تم العثور على أمثلة على مستقبلات النوع الرابع في معظم العائلات الفرعية NR.

يمكن للمستقبلات النووية البشرية أن تتناقص مع العديد من المستقبلات النووية الأخرى (التماثل المتماثل) ، كما يتضح من تجارب Y2H واسعة النطاق وجهود التنقيب عن النصوص في الأدبيات التي ركزت على تفاعلات محددة. [29] [30] [26] ومع ذلك ، هناك خصوصية ، مع وجود أعضاء من نفس العائلة الفرعية لديهم شركاء متشابهين جدًا لتقليل عدد NR ، كما أن شبكة dimerization الأساسية لها ميزات طوبولوجية معينة ، مثل وجود محاور متصلة للغاية (RXR و SHP) . [26]

تقوم المستقبلات النووية المرتبطة بعناصر الاستجابة للهرمونات بتجنيد عدد كبير من البروتينات الأخرى (يشار إليها باسم عوامل تنظيم النسخ) التي تسهل أو تمنع نسخ الجين المستهدف المرتبط إلى الرنا المرسال. [31] [32] تتنوع وظيفة هذه المُنظِّمات وتشمل إعادة تشكيل الكروماتين (مما يجعل الجين المستهدف إما أكثر أو أقل سهولة في النسخ) أو وظيفة تجسير لتثبيت ارتباط البروتينات المُنظِّمة الأخرى. قد ترتبط المستقبلات النووية على وجه التحديد بعدد من البروتينات المُنظِّمة ، وبالتالي تؤثر على الآليات الخلوية لنقل الإشارات بشكل مباشر وغير مباشر. [33]

المحفزات تحرير

يؤدي ارتباط الروابط الناهضة (انظر القسم أدناه) بالمستقبلات النووية إلى تشكيل المستقبل الذي يربط بشكل تفضيلي بروتينات المُنشِّط. غالبًا ما يكون لهذه البروتينات نشاط داخلي هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HAT) ، مما يضعف ارتباط الهيستونات بالحمض النووي ، وبالتالي يعزز نسخ الجينات.

Corepressors تحرير

على النقيض من ذلك ، فإن ارتباط الروابط المضادة للمستقبلات النووية يؤدي إلى تشكيل المستقبل الذي يربط بشكل تفضيلي بروتينات الكابحة. تقوم هذه البروتينات ، بدورها ، بتجنيد هيستون ديستيلاسز (HDACs) ، مما يعزز ارتباط الهيستونات بالحمض النووي ، وبالتالي يقمع النسخ الجيني.

اعتمادًا على المستقبِل المعني ، والتركيب الكيميائي للرابط والأنسجة المتأثرة ، قد تعرض روابط المستقبلات النووية تأثيرات متنوعة بشكل كبير تتراوح في طيف من النشوة إلى العداء إلى العداء العكسي. [36]

ناهضات تحرير

عادة ما يكون نشاط الروابط الداخلية المنشأ (مثل هرمونات الاستراديول والتستوستيرون) مرتبطًا بمستقبلاتها النووية المماثلة لتنظيم التعبير الجيني. يشار إلى هذا التحفيز للتعبير الجيني بواسطة الترابط على أنه استجابة ناهضة. يمكن أيضًا محاكاة التأثيرات الناهضة للهرمونات الداخلية بواسطة بعض الترابطات الاصطناعية ، على سبيل المثال ، عقار ديكساميثازون مستقبلات الجلوكوكورتيكويد المضاد للالتهابات. تعمل الروابط الناهضة عن طريق إحداث تشكيل للمستقبل الذي يفضل ارتباط المحفز (انظر النصف العلوي من الشكل إلى اليمين).

الخصوم تحرير

روابط مستقبلات نووية اصطناعية أخرى ليس لها تأثير واضح على نسخ الجينات في غياب الترابط الداخلي. ومع ذلك ، فإنها تمنع تأثير ناهض من خلال الارتباط التنافسي لنفس موقع الربط في المستقبل النووي. يشار إلى هذه الروابط باسم الخصوم. مثال على مستقبلات نووية معادية هو الميفيبريستون الذي يرتبط بمستقبلات الجلوكوكورتيكويد والبروجسترون وبالتالي يمنع نشاط الهرمونات الذاتية الكورتيزول والبروجسترون على التوالي. تعمل الروابط المضادّة عن طريق إحداث تشكّل للمستقبل الذي يمنع المُنشّط ويعزّز ارتباط الكبّاس (انظر النصف السفلي من الشكل إلى اليمين).

ناهضات عكسية تحرير

أخيرًا ، تعمل بعض المستقبلات النووية على تعزيز مستوى منخفض من النسخ الجيني في غياب ناهضات (يشار إليها أيضًا بالنشاط الأساسي أو التأسيسي). تُعرف الروابط الاصطناعية التي تقلل هذا المستوى الأساسي من النشاط في المستقبلات النووية باسم ناهضات معكوسة. [37]

تعديل مستقبلات انتقائية

يظهر عدد من الأدوية التي تعمل من خلال المستقبلات النووية استجابة ناهضة في بعض الأنسجة واستجابة معادية في الأنسجة الأخرى. قد يكون لهذا السلوك فوائد كبيرة لأنه قد يسمح بالاحتفاظ بالآثار العلاجية المفيدة المرغوبة للدواء مع تقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها. يشار إلى الأدوية التي تحتوي على هذا الملف الشخصي للعمل الناهض / المضاد المختلط باسم مُعدِّلات المستقبلات الانتقائية (SRMs). تشمل الأمثلة مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) ، ومُعدِّلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) ومُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs). قد تختلف آلية عمل SRMs اعتمادًا على التركيب الكيميائي للرابط والمستقبل المعني ، ومع ذلك يُعتقد أن العديد من SRMs تعمل من خلال تعزيز تشكيل المستقبل الذي يكون متوازنًا بشكل وثيق بين النبه والعداء. في الأنسجة التي يكون فيها تركيز البروتينات المُنشِّطة أعلى من الكابس ، يتحول التوازن في اتجاه ناهض. على العكس من ذلك في الأنسجة التي تهيمن فيها عوامل الكاشفات ، يتصرف الترابط كمضاد. [38]

تحرير Transrepression

تتضمن الآلية الأكثر شيوعًا لعمل المستقبلات النووية الارتباط المباشر للمستقبل النووي بعنصر استجابة هرمون الحمض النووي. يشار إلى هذه الآلية باسم المعاملات. ومع ذلك ، فإن بعض المستقبلات النووية لا تمتلك فقط القدرة على الارتباط مباشرة بالحمض النووي ، ولكن أيضًا بعوامل النسخ الأخرى. غالبًا ما يؤدي هذا الارتباط إلى إلغاء تنشيط عامل النسخ الثاني في عملية تُعرف باسم الانكماش. [39] أحد الأمثلة على المستقبلات النووية القادرة على إعادة الضغط هو مستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR). علاوة على ذلك ، فإن بعض روابط GR والمعروفة باسم ناهضات مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الانتقائية (SEGRAs) قادرة على تنشيط GR بطريقة تجعل GR تضغط بقوة أكبر من المعاملات. تزيد هذه الانتقائية من الفصل بين التأثيرات المضادة للالتهابات المرغوبة والآثار الجانبية الأيضية غير المرغوب فيها لهذه الجلوكوكورتيكويدات الانتقائية.

تحرير غير الجينوم

عادةً ما تستغرق التأثيرات المباشرة التقليدية للمستقبلات النووية على تنظيم الجينات ساعات قبل أن يظهر التأثير الوظيفي في الخلايا بسبب العدد الكبير من الخطوات الوسيطة بين تنشيط المستقبلات النووية والتغيرات في مستويات التعبير البروتيني. ومع ذلك فقد لوحظ أن العديد من تأثيرات تطبيق الهرمونات النووية ، مثل التغيرات في نشاط القناة الأيونية ، تحدث في غضون دقائق وهو ما يتعارض مع الآلية الكلاسيكية لعمل المستقبل النووي. في حين أن الهدف الجزيئي لهذه التأثيرات غير الجينية للمستقبلات النووية لم يتم إثباته بشكل قاطع ، فقد تم افتراض وجود متغيرات من المستقبلات النووية التي ترتبط بالغشاء بدلاً من أن تكون موضعية في العصارة الخلوية أو النواة. علاوة على ذلك ، تعمل هذه المستقبلات المرتبطة بالغشاء من خلال آليات نقل الإشارة البديلة التي لا تتضمن تنظيم الجينات. [40] [41]

في حين تم الافتراض بأن هناك العديد من المستقبلات المرتبطة بالغشاء للهرمونات النووية ، فقد ثبت أن العديد من التأثيرات السريعة تتطلب مستقبلات نووية أساسية. [42] [43] ومع ذلك ، فإن اختبار الأهمية النسبية للآليات الجينومية وغير الجينية في الجسم الحي قد تم منعه من خلال عدم وجود آليات جزيئية محددة للتأثيرات غير الجينية التي يمكن منعها من خلال طفرة في المستقبلات دون الإخلال بآثارها المباشرة على الجين التعبير.

تتضمن آلية جزيئية للإشارات غير الجينومية من خلال مستقبل هرمون الغدة الدرقية النووي TRβ فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K). [44] يمكن حظر هذه الإشارة عن طريق استبدال تيروزين واحد بالفينيل ألانين في TRβ دون الإخلال بالتنظيم الجيني المباشر. [45] عندما تم إنشاء الفئران باستخدام هذا الاستبدال الوحيد للأحماض الأمينية في TRβ ، [45] ضعف النضج المشبكي واللدونة في الحُصين تقريبًا بنفس فعالية منع تخليق هرمون الغدة الدرقية تمامًا.[46] يبدو أن هذه الآلية محفوظة في جميع الثدييات ولكن ليس في TRα أو أي مستقبلات نووية أخرى. وبالتالي ، فإن الارتباط المعتمد على الفوسفوتيروزين لـ TRβ مع PI3K يوفر آلية محتملة لدمج تنظيم التنمية والتمثيل الغذائي بواسطة هرمون الغدة الدرقية ومستقبلات التيروزين كينازات. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يغير هرمون الغدة الدرقية من خلال PI3K التعبير الجيني. [47]

فيما يلي قائمة بـ 48 مستقبلًا نوويًا بشريًا معروفًا (وأخصائيي تقويم العظام في الأنواع الأخرى) [14] [48] مصنفة وفقًا للتماثل المتسلسل. [6] [7] تشمل القائمة أيضًا أفراد الأسرة المختارين الذين يفتقرون إلى أخصائي تقويم العظام (رمز NRNC مظلل باللون الأصفر).

فصيلة مجموعة عضو
رمز NRNC [6] اختصار اسم الجين يجند (ق)
1 مثل مستقبلات هرمون الغدة الدرقية أ مستقبل هرمون الغدة الدرقية NR1A1 TRα مستقبل هرمون الغدة الدرقية- α ثرا هرمون الغدة الدرقية
NR1A2 TRβ مستقبل هرمون الغدة الدرقية- β THRB
ب مستقبلات حمض الريتينويك NR1B1 رارا مستقبلات حمض الريتينويك- α رارا فيتامين أ والمركبات ذات الصلة
NR1B2 رارو مستقبلات حمض الريتينويك- β RARB
NR1B3 رارو مستقبلات حمض الريتينويك- γ رارج
ج مستقبلات منشط البيروكسيسوم NR1C1 PPARα مستقبلات منشط البيروكسيسوم α PPARA الأحماض الدهنية والبروستاجلاندين
NR1C2 PPAR-β / δ مستقبلات منشط البيروكسيسوم - β / PPARD
NR1C3 PPARγ مستقبلات منشط البيروكسيسوم γ PPARG
د القس أربا NR1D1 Rev-ErbAα Rev-ErbAα NR1D1 الهيم
NR1D2 Rev-ErbAβ Rev-ErbAα NR1D2
ه E78C- مثل
(مفصليات الأرجل ، تريماتود ، مولوسك ، نيماتودا) [48] [49]
NR1E1 Eip78C البروتين الناجم عن Ecdysone 78C Eip78C
F مستقبلات اليتيم ذات الصلة بـ RAR NR1F1 رورا مستقبلات اليتيم ذات الصلة بـ RAR رورا الكولسترول ، أترا
NR1F2 رورو مستقبلات اليتيم ذات الصلة بـ RAR RORB
NR1F3 رورو مستقبلات اليتيم ذات الصلة بـ RAR RORC
جي CNR14- مثل (دودة خيطية) [48] NR1G1 الجنس 1 مستقبل هرمون الستيرويد cnr14 [50] الجنس 1
ح مستقبلات الكبد X NR1H1 EcR مستقبلات Ecdysone ، EcR (المفصليات) EcR اكديستيرويد
NR1H2 LXRβ مستقبلات الكبد X- β NR1H2 أوكسيستيرول
NR1H3 LXRα مستقبلات الكبد X- ألفا NR1H3
NR1H4 FXR مستقبلات فارنيسويد إكس NR1H4
NR1H5 [51] FXR- β مستقبلات Farnesoid X- β
(الجين الكاذب في الإنسان)
NR1H5P
أنا مستقبلات تشبه فيتامين د NR1I1 VDR مستقبلات فيتامين د VDR فيتامين د
NR1I2 PXR مستقبلات Pregnane X. NR1I2 xenobiotics
NR1I3 السيارات مستقبل الأندروستين التأسيسي NR1I3 أندروستان
ي Hr96-like [48] NR1J1 HR96 / داف -12 مستقبل الهرمون النووي HR96 HR96 حمض الكوليسترول / دافاكرونيك [52]
NR1J2
NR1J3
ك Hr1-like [48] NR1K1 ساعة 1 مستقبل الهرمون النووي HR1
2 يشبه مستقبلات الريتينويد X أ العامل النووي 4 لخلايا الكبد NR2A1 HNF4α العامل النووي لخلايا الكبد 4-α HNF4A أحماض دهنية
NR2A2 HNF4γ العامل النووي لخلايا الكبد 4-γ HNF4G
ب مستقبلات الريتينويد إكس NR2B1 RXRα مستقبلات Retinoid X- α RXRA الريتينويد
NR2B2 RXRβ مستقبلات Retinoid X- β RXRB
NR2B3 RXRγ مستقبلات Retinoid X- γ RXRG
NR2B4 USP بروتين Ultraspiracle (مفصليات الأرجل) يو إس بي الفسفوليبيدات [53]
ج مستقبلات الخصية NR2C1 TR2 مستقبلات الخصية 2 NR2C1
NR2C2 TR4 مستقبلات الخصية 4 NR2C2
ه TLX / PNR NR2E1 TLX متماثل لجين ذبابة الفاكهة اللامعة NR2E1
NR2E3 رقم PNR المستقبلات النووية الخاصة بالخلايا المستقبلة للضوء NR2E3
F انقلاب / الأذن NR2F1 COUP-TFI عامل النسخ المعزز لألبومين الدجاج الأول NR2F1
NR2F2 COUP-TFII عامل نسخ محفز بيضوي الدجاج المنبع II NR2F2 حمض الريتينويك (ضعيف) [54]
NR2F6 EAR-2 متعلق بـ V-erbA NR2F6
3 مستقبلات مثل هرمون الاستروجين أ مستقبلات هرمون الاستروجين NR3A1 ERα مستقبلات الاستروجين- α ESR1 هرمون الاستروجين
NR3A2 ERβ مستقبلات هرمون الاستروجين- β ESR2
ب مستقبلات هرمون الاستروجين NR3B1 ERRα مستقبلات الأستروجين- α ESRRA
NR3B2 خطأ مستقبلات هرمون الاستروجين β ESRB
NR3B3 خطأ مستقبلات هرمون الاستروجين γ ESRRG
ج 3- مستقبلات الكيتوستيرويد NR3C1 GR مستقبلات الجلوكوكورتيكويد NR3C1 الكورتيزول
NR3C2 السيد مستقبلات القشرانيات المعدنية NR3C2 الألدوستيرون
NR3C3 العلاقات العامة مستقبلات البروجسترون PGR البروجسترون
NR3C4 AR مستقبلات الاندروجين AR التستوستيرون
د مستقبلات مثل هرمون الاستروجين
(في lophotrochozoa) [55]
NR3D
ه مستقبلات مثل هرمون الاستروجين
(في القراصات) [56]
NR3E
F مستقبلات مثل هرمون الاستروجين
(في بلاكوزوا) [56]
NR3F
4 عامل نمو العصب يشبه IB أ NGFIB / NURR1 / NOR1 NR4A1 NGFIB عامل نمو العصب IB NR4A1
NR4A2 نور 1 المستقبلات النووية ذات الصلة 1 NR4A2
NR4A3 NOR1 مستقبلات اليتيم المشتقة من الخلايا العصبية 1 NR4A3
5 ستيرويدوجينيك
عامل مثل
أ SF1 / LRH1 NR5A1 SF1 عامل الستيرويد 1 NR5A1 فوسفاتيديلينوسيتول
NR5A2 LRH-1 متماثل مستقبلات الكبد -1 NR5A2 فوسفاتيديلينوسيتول
ب Hr39- مثل NR5B1 [48] HR39 / منطقة التجارة الحرة- F1 مستقبلات الهرمون النووي fushi tarazu factor I beta ساعة 39
6 عامل نووي يشبه الخلية الجرثومية أ GCNF NR6A1 GCNF العامل النووي للخلية الجرثومية NR6A1
7 NRs مع اثنين من مجالات ربط الحمض النووي [48] [57]
(الديدان المفلطحة ، الرخويات ، المفصليات)
أ 2DBD-NRα NR7A1
ب 2DBD-NRβ NR7B1
ج 2DBD-NRγ NR7C1 مفصليات الأرجل "α / β"
8 NR8 [58] (إيوميتازوا) أ NR8A NR8A1 CgNR8A1 المستقبلات النووية 8 AKG49571
0 متفرقات (تفتقر إلى LBD أو DBD) أ knr / knrl / egon [48] (مفصليات الأرجل) NR0A1 KNI بروتين zygotic gap كنل
ب داكس / SHP NR0B1 DAX1 عكس الجنس الحساس للجرعة ، المنطقة الحرجة لنقص تنسج الغدة الكظرية ، على الكروموسوم X ، الجين 1 NR0B1
NR0B2 SHP شريك مغاير صغير NR0B2

من بين عائلتين من 0 ، تمتلك 0A عائلة DBD تشبه 1 ، و 0B لها LBD فريد جدًا. من المحتمل أن يرتبط DBD الثاني للعائلة 7 بالعائلة 1 DBD. ثلاثة عائلة على الأرجح - 1 NRs من Biomphalaria glabrata تمتلك DBD جنبًا إلى جنب مع عائلة 0B-like LBD. [48] ​​التنسيب C. ايليجانس nhr-1 (Q21878) متنازع عليه: على الرغم من أن معظم المصادر تضعه كـ NR1K1 ، [48] التعليق التوضيحي اليدوي في WormBase يعتبره عضوًا في NR2A. [59] كان هناك مجموعة ثنائية الأبعاد كان العضو الوحيد فيها ذبابة الفاكهة HR78 / NR1D1 (Q24142) وأخصائيي تقويم العظام ، ولكن تم دمجها في المجموعة 2C لاحقًا بسبب التشابه الكبير ، وتشكيل "مجموعة 2C / D". [48] ​​تدعم الدراسات التي أجريت على الفئران وذباب الفاكهة مثل هذه المجموعة المدمجة. [60]

كان موضوع النقاش حول هوية المستقبل النووي السلفي إما كمستقبل رابط ليجند أو مستقبل يتيمة. بدأ هذا النقاش منذ أكثر من خمسة وعشرين عامًا عندما تم تحديد الروابط الأولى على أنها ستيرويد للثدييات وهرمونات الغدة الدرقية. [61] بعد ذلك بوقت قصير ، قدم تحديد مستقبل الإيكديسون في ذبابة الفاكهة فكرة أن المستقبلات النووية هي مستقبلات هرمونية تربط الروابط مع تقارب نانومولار. في ذلك الوقت ، كانت الروابط الثلاثة المعروفة للمستقبلات النووية هي المنشطات ، والريتينويدات ، وهرمون الغدة الدرقية ، ومن بين هؤلاء الثلاثة ، كانت كل من المنشطات والريتينويدات نتاج استقلاب التربينويد. وبالتالي ، تم افتراض أن مستقبلات الأسلاف قد تم ربطها بواسطة جزيء تربينويد. [62]

في عام 1992 ، أدت مقارنة مجال ربط الحمض النووي لجميع المستقبلات النووية المعروفة إلى بناء شجرة سلالة من المستقبلات النووية التي أشارت إلى أن جميع المستقبلات النووية تشترك في سلف مشترك. [63] نتيجة لذلك ، كان هناك جهد متزايد عند الكشف عن حالة أول مستقبل نووي ، وبحلول عام 1997 تم اقتراح فرضية بديلة: المستقبل النووي السلفي كان مستقبلًا يتيماً واكتسب قدرة الارتباط بالـ ligand بمرور الوقت [7] ] تم اقتراح هذه الفرضية بناءً على الحجج التالية:

  1. تسلسل المستقبلات النووية التي تم تحديدها في أقدم metazoans (cnidarians و البلهارسيا) كانوا جميعًا أعضاء في مجموعات COUP-TF و RXR و FTZ-F1 من المستقبلات. كلا من COUP-TF و FTZ-F1 هما مستقبلات يتيمة ، و RXR وجد فقط لربط ligand في الفقاريات. [64]
  2. في حين أن المستقبلات اليتيمة كانت تعرف متجانسات مفصليات الأرجل ، لم يتم التعرف على أخصائيين تقويم لمستقبلات الفقاريات المترابطة خارج الفقاريات ، مما يشير إلى أن المستقبلات اليتيمة أقدم من المستقبلات الترابطية. [65]
  3. تم العثور على المستقبلات اليتيمة بين جميع الفئات الفرعية الستة من المستقبلات النووية ، بينما توجد المستقبلات المعتمدة على الترابط بين ثلاثة. [7] وهكذا ، نظرًا لأنه يُعتقد أن المستقبلات المعتمدة على الترابط هي في الغالب عضوًا في العائلات الفرعية الحديثة ، بدا من المنطقي أنها اكتسبت القدرة على ربط الروابط بشكل مستقل.
  4. يرتبط الموضع الجيني لمستقبل نووي معين داخل الشجرة بمجال ربط الحمض النووي الخاص به وقدراته على التقسيم ، ولكن لا توجد علاقة محددة بين المستقبل النووي المعتمد على الترابط والطبيعة الكيميائية للرابط. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العلاقات التطورية بين المستقبلات المعتمدة على الترابط لم تكن منطقية نظرًا لأن المستقبلات وثيقة الصلة بالعائلات الفرعية المرتبطة بروابط تنشأ من مسارات تخليق حيوي مختلفة تمامًا (مثل TRs و RARs). من ناحية أخرى ، فإن العائلات الفرعية التي لا ترتبط تطوريًا تربط روابط مماثلة (كل من RAR و RXR يربط كل من حمض الريتينويك و 9-cis على التوالي). [65]
  5. في عام 1997 ، تم اكتشاف أن المستقبلات النووية لم تكن موجودة في حالة ثابتة وغير ثابتة ، ولكن يمكن أن يغير الترابط التوازن بين الدولتين. علاوة على ذلك ، وجد أن المستقبلات النووية يمكن تنظيمها بطريقة مستقلة عن الترابط ، إما من خلال الفسفرة أو غيرها من التعديلات اللاحقة للترجمة. وهكذا ، قدم هذا آلية لكيفية تنظيم مستقبل الأيتام الموروث بطريقة مستقلة عن الترابط ، وشرح سبب الحفاظ على مجال ربط الترابط. [65]

على مدى السنوات العشر التالية ، أجريت تجارب لاختبار هذه الفرضية وسرعان ما ظهرت الحجج المضادة:

  1. تم تحديد المستقبلات النووية في الجينوم المتسلسل حديثًا من demosponge Amphimedon queenslandica، عضو بوريفيرا ، أقدم شعبة metazoan. ال A. queenslandica يحتوي الجينوم على اثنين من المستقبلات النووية المعروفة باسم AqNR1 و AqNR2 وكلاهما يتميز بالارتباط والتنظيم بواسطة الروابط. [66]
  2. تم العثور على متماثلات لمستقبلات الفقاريات المعتمدة على الترابط خارج الفقاريات في الرخويات والديدان الصفيحية. علاوة على ذلك ، وجد أن المستقبلات النووية الموجودة في الكائنات المجوفة تحتوي على روابط هيكلية في الثدييات ، والتي يمكن أن تعكس حالة الأجداد.
  3. تم العثور على اثنين من المستقبلات اليتيمة المفترضة ، HNF4 و USP ، عن طريق التحليل الهيكلي وقياس الطيف الكتلي ، لربط الأحماض الدهنية والفوسفوليبيدات على التوالي. [53]
  4. تم العثور على المستقبلات النووية والروابط لتكون أقل تحديدًا بكثير مما كان يعتقد سابقًا. يمكن للريتينويدات أن تربط مستقبلات الثدييات بخلاف RAR و RXR مثل PPAR أو RORb أو COUP-TFII. علاوة على ذلك ، فإن RXR حساس لمجموعة واسعة من الجزيئات بما في ذلك الرتينويدات والأحماض الدهنية والفوسفوليبيدات. [67]
  5. كشفت دراسة تطور مستقبلات الستيرويد أن مستقبلات الستيرويد الأسلاف يمكن أن تربط استراديول ليجند. على العكس من ذلك ، فإن مستقبلات هرمون الاستروجين الموجودة في الرخويات نشطة بشكل أساسي ولا ترتبط بالهرمونات المرتبطة بالإستروجين. وهكذا ، قدم هذا مثالًا على كيف يمكن لمستقبلات الأسلاف المعتمدة على الترابط أن تفقد قدرتها على ربط الروابط. [68]

أدى مزيج من هذا الدليل الأخير ، بالإضافة إلى دراسة متعمقة للبنية الفيزيائية لمجال ربط ligand للمستقبل النووي إلى ظهور فرضية جديدة تتعلق بالحالة السلفية للمستقبل النووي. تشير هذه الفرضية إلى أن مستقبلات الأسلاف قد تعمل كمستشعر للدهون مع القدرة على الارتباط ، وإن كان ضعيفًا إلى حد ما ، بالعديد من الجزيئات المختلفة الكارهة للماء مثل الريتينويدات والستيرويدات والهيميس والأحماض الدهنية. مع قدرته على التفاعل مع مجموعة متنوعة من المركبات ، فإن هذا المستقبل ، من خلال الازدواجية ، قد يفقد قدرته على النشاط المعتمد على الترابط ، أو يتخصص في مستقبل محدد للغاية لجزيء معين. [67]

فيما يلي مجموعة مختصرة من الأحداث الرئيسية في تاريخ أبحاث المستقبلات النووية. [69]


هرمونات النمو (GH): المعنى والآلية والجوانب

سنناقش في هذه المقالة: - 1. معنى هرمونات النمو 2. آلية عمل هرمونات النمو 3. تنظيم الإفراز 5. الجوانب التطبيقية.

معنى هرمونات النمو:

هرمون النمو (GH) المعروف أيضًا باسم الهرمون الموجه للجسد وهو هرمون ببتيد تفرزه الخلايا الحمضية للغدة النخامية الأمامية. يتم تخزين هرمون النمو في حبيبات كبيرة وكثيفة موجودة في الخلايا الحمضية.

وهو عبارة عن بولي ببتيد أحادي السلسلة بوزن جزيئي يبلغ 22000 يحتوي على 191 حمض أميني وجسرين ثنائي كبريتيد. كما يشير الاسم ، يكون تأثيره على نمو الجسم. إنه يحفز النمو والتطور الجسدي ويساعد في الحفاظ على كتلة الجسم النحيل وكتلة العظام لدى البالغين.

آلية عمل هرمونات النمو:

أنا. توجد مستقبلات هرمون النمو على غشاء البلازما للخلايا.

ثانيا. تنتمي إلى عائلة سيتوكين من المستقبلات.

ثالثا. ينظم وجود فائض من هرمون النمو لأسفل تخليق مستقبلاته.

رابعا. يجب أن تنقضي ساعات عديدة بعد إعطاء هرمون النمو قبل أن تصبح الإجراءات الابتنائية والمعززة للنمو للهرمونات واضحة.

v. تتطلب معظم إجراءات GH إنتاج سوماتوميدين C المستحث بـ GH أو عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF).

السادس. عمر النصف في البلازما لـ IGF أطول بكثير من عمر GH.

يمكن تصنيف إجراءات الهرمون على نطاق واسع إلى نوعين:

أ. العمل المعزز للنمو غير المباشر

ب. تأثير مباشر مضاد للأنسولين.

1. يرجع تأثير تعزيز النمو غير المباشر (الشكلان 6.9 و 6.10) إلى تأثير هرمون النمو على الكبد. عندما يعمل الهرمون على الكبد ، يفرز الكبد سوماتوميدين C أو عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF- I). تعمل هذه المادة على الأجزاء الهيكلية وخارج الهيكلية.

أنا. المقصورة الهيكلية:

عندما يعمل سوماتوميدين على صفيحة المشاشية الموجودة بين العظام الطويلة ، تتسع الصفيحة المشاشية. هذا يعطي مساحة لتكوين الغضروف في العظام الطويلة. تنمو العظام الطويلة بشكل خطي. ومن ثم يزداد طول الشخص. يمكن أن تنمو العظام الطويلة فقط حتى سن 18-20 سنة بعد ذلك تلتحم الصفائح المشاشية بعظام طويلة ولا يمكن أن يكون هناك نمو خطي للجسم.

ثانيا. مقصورة خارج الهيكل العظمي:

يشير هذا بشكل عام إلى نمو الأعضاء والأنسجة. يحدث النمو عن طريق تضخم (تحفيز انقسام الخلايا الانقسامية وبالتالي زيادة عدد الخلايا) والتضخم (زيادة حجم الخلية). تنمو الأنسجة المختلفة في الجسم. سيكون هناك زيادة في تخليق البروتين مما يؤدي إلى توازن النيتروجين الإيجابي. يتم دمج البروتينات المركبة لنمو الأعضاء.

لا تنمو أجزاء الجسم المختلفة بنسب متساوية في نفس الوقت. يوضح الشكل 6.11 نمو أجزاء الجسم المختلفة بناءً على العمر الزمني.

2. العمل المباشر المضاد للأنسولين:

يمكن أن يحدث هذا في الأعضاء المستهدفة في وجود الكورتيزول (الإجراء السماح للكورتيزول مطلوب.

أنا. على استقلاب الكربوهيدرات:

إنه عامل ارتفاع السكر في الدم. يزيد من مستوى الجلوكوز في الدم عن طريق:

أ. تقليل الاستخدام المحيطي للجلوكوز.

ب. زيادة نسبة الجلوكوز في الكبد.

داء السكري الميتاهيبوفيزيل:

يؤدي إفراز هرمون النمو غير المنضبط لفترة طويلة إلى زيادة مستوى السكر في الدم. هذا يؤدي إلى زيادة تحفيز خلايا بيتا في جزر لانجرهانز لإفراز الأنسولين. بعد فترة من الزمن ، بسبب التحفيز المستمر ، تستنفد خلايا بيتا وتؤدي إلى الإصابة بداء السكري.

يعمل على الأنسجة الدهنية. يتم تكسير الدهون المحايدة والدهون الثلاثية لإطلاق الأحماض الدهنية الحرة. يتم استخدامها لتزويد الأنسجة بالطاقة.

هذا يمكن أن يؤدي إلى زيادة إنتاج أحماض الكيتو. يعزز هرمون النمو أيضًا الاحتفاظ بالصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والفوسفات لأن هذه المواد ضرورية لنمو الجسم.

تنظيم إفراز هرمونات النمو:

إنه بشكل أساسي من خلال التحكم في ردود الفعل السلبية من خلال الشكل الحر لمستوى الهرمون في الدورة الدموية.

هرمون النمو المطلق للهرمون (GRH) الذي يفرز من منطقة ما تحت المهاد يعمل على الغدة النخامية الأمامية ويحفز إفراز هرمون النمو ، والذي بدوره يزيد عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) أو سوماتوميدين سي من الكبد. عندما يزداد مستوى IGF I في الدورة الدموية ، فإنه يعمل على منطقة ما تحت المهاد لتحفيز إفراز السوماتوستاتين (SS). SS عند الوصول إلى الغدة النخامية الأمامية يقلل من إفراز هرمون النمو (الشكل 6.12).

يعمل IGF I أيضًا بشكل مباشر على الغدة النخامية الأمامية ويمارس تأثيرًا مثبطًا على إفراز هرمون النمو.

إن هرمون النمو الذي تفرزه الغدة النخامية الأمامية قادر على الوصول إلى منطقة ما تحت المهاد من خلال الدورة الدموية وعند الوصول إلى منطقة ما تحت المهاد فإنه يحفز إفراز السوماتوستاتين. يمنع السوماتوستاتين عند الوصول إلى الغدة النخامية الأمامية زيادة إفراز هرمون النمو.

بعض العوامل الأخرى التي تزيد من إفراز هرمون النمو هي:

أنا. زيادة في الأحماض الأمينية في الدورة الدموية

ثالثا. تقليل الأحماض الدهنية الحرة

العوامل التي تمنع إفراز هرمون النمو هي:

أنا.الحلم أو النوم بحركة العين السريعة (REM).

الجوانب التطبيقية لهرمونات النمو:

نقص هرمون النمو عند الأطفال:

أنا. ضعف المهاد

ثالثا. مستقبلات GHRH المعيبة

رابعا. مستقبلات GH أو GH غير الكفؤ بيولوجيًا

السادس. نقص مستقبلات هرمون النمو

السابع. عدم استجابة مستقبلات هرمون النمو: قزامة لارون

أنا. إنه بسبب نقص إفراز هرمون النمو منذ الطفولة.

ثانيا. سيكون الشخص قصير القامة. سيكون هناك توقف نمو معمم للجسم.

ثالثا. سيكون لدى الشخص نمو تناسلي طبيعي.

رابعا. لن يكون هناك أي شذوذ عقلي وسيكون له حاصل ذكاء طبيعي (IQ).

v. تتوافق تغييرات الوجه مع العمر الزمني.

الودانة هي أكثر أشكال التقزم شيوعًا. السمة المميزة ستكون الأطراف القصيرة والجذع العادي.

أنا. سيكون بسبب عدم حساسية الأنسجة لهرمون النمو.

ثانيا. المستقبلات لا تستجيب لـ GH.

ثالثا. يمكن أن يكون هناك مستوى طبيعي أو مرتفع من هرمون النمو في الدورة الدموية.

نقص هرمون النمو عند البالغين. يبدو الشخص أكبر سنًا في سن أصغر.

يمكن أن يكون التقزم أيضًا بسبب:

أنا. الكريتينية - نقص هرمون الغدة الدرقية

ثالثا. متلازمة كاسبار هاوزر - التقزم النفسي الاجتماعي

رابعا. الودانة - الطفل المولود لأب كبير في السن

مرض مدمر في جزء من الغدة النخامية الأمامية. في بعض الأحيان قد تشمل الغدة النخامية وما تحت المهاد.

ثالثا. قلة النمو الجنسي

نقص هرمون النمو عند البالغين:

ثانيا. انخفاض قوة العضلات وممارسة التمارين الرياضية

ثالثا. انخفاض كتلة الجسم النحيل

رابعا. انخفاض كثافة العظام

أنا. فرط إفراز هرمون النمو بعد البلوغ.

ثانيا. تضخم اليد والقدمين (يمكن أن تنمو أجزاء من الجسم فقط بسبب تعظم العظام الطويلة).

ثالثا. سيكون هناك أيضًا تضخم في الفك السفلي مما يؤدي إلى التشخيص. سيكون هناك أيضًا تضخم وبروز في العظم الجبهي. لهذا السبب ، قد يكون لدى الشخص مظهر يشبه الغوريلا.

رابعا. كما لوحظت تغييرات معينة في هشاشة العظام تؤدي إلى حدوث حداب.

v. يمكن أن يكون هناك تضخم في الأحشاء خاصة القلب وقد يؤدي إلى تضخم القلب.

السادس. يمكن أن يكون هناك شعرانية (زيادة نمو الشعر على الجزء الأمامي من الجذع) وتثدي (تضخم الثدي حتى عند الذكور) وإرضاع (إفراز الحليب).

السابع. قد يعاني الشخص من عمى نصفي صدغي (نوع من عيب المجال البصري) بسبب الضغط على الجزء الإنسي من التصدع البصري بسبب تضخم الغدة النخامية.

أنا. فرط إفراز الهرمون منذ الطفولة.

ثانيا. حجم الشخص كبير بشكل مرضي ، لكن الشخص سيكون ضعيفًا. ومن ثم ، يُعرف الشخص باسم العملاق الضعيف. لن يكون هناك نمو متناسب للبروتينات المقلصة في العضلات. ومن ثم تكون العضلات ضعيفة.

ثالثا. يكون الشخص عرضة للإصابة بمرض السكري في وقت مبكر. هذا لأنه نظرًا لأن هرمون النمو له تأثير ارتفاع السكر في الدم ، فإن الزيادة المستمرة في مستوى الجلوكوز في الدم قد تؤدي إلى استنفاد خلايا بيتا في جزر لانجرهانز. لذلك يصاب الشخص بمرض السكري.

رابعا. طول عمر هؤلاء الناس مقيد ويموت مبكرا.

أنا. لوحظ في الإناث. بسبب نزيف ما بعد الولادة ، يمكن أن يكون هناك نخر نقص تروية في الغدة النخامية.

ثانيا. ينخفض ​​إفراز الغدة النخامية بشكل عام.

ثالثا. تشمل الأعراض الخمول ، وعدم النشاط الجنسي ، وعدم القدرة على تحمل الإجهاد. يُثبط النمو وتضعف وظيفة الغدة الدرقية.

رابعا. يمكن أن يكون هناك ضمور في الغدد التناسلية. تتوقف الدورة الشهرية.

v. عندما يكون هناك نقص عام في جميع هرمونات الغدة النخامية الأمامية ، تُعرف هذه الحالة باسم قصور الغدة النخامية.

يمكن أن يكون بسبب إعطاء مضادات الدوبامين / البرولاكتين الذي يفرز الأورام الغدية.


محتويات

تقوم الجينات التالية بترميز البروتينات الشبيهة بـ CREB أو CREB:

يتم تنشيط بروتينات CREB عن طريق الفسفرة من كينازات مختلفة ، بما في ذلك PKA ، و Ca 2+ / كينازات البروتين المعتمدة على كالمودولين على بقايا Serine 133. [7] عند تنشيطه ، يقوم بروتين CREB بتجنيد محفزات نسخية أخرى للارتباط بمنطقة المنبع لمحفز CREB 5. توجد الأحماض الأمينية الليوسين الكارهة للماء على طول الحافة الداخلية للحلزون ألفا. ترتبط بقايا الليوسين هذه بإحكام ببقايا الليوسين لبروتين CREB آخر مكونًا ثنائياً. تشكل هذه السلسلة من بقايا الليوسين شكل سحاب الليوسين. يحتوي البروتين أيضًا على أيون مغنيسيوم يسهل الارتباط بالحمض النووي.

تحرير عنصر استجابة cAMP

ال عنصر استجابة cAMP (CRE) هو عنصر الاستجابة لـ CREB الذي يحتوي على تسلسل النيوكليوتيدات المحفوظة للغاية ، 5'-TGACGTCA-3 '. عادة ما يتم العثور على مواقع CRE في بداية الجينات ، داخل مناطق المحفز أو المحسن. [8] هناك ما يقرب من 750.000 من البكتيريا المُعدية الفطرية المتناظرة ونصف الموقع في الجينوم البشري. ومع ذلك ، تظل غالبية هذه المواقع غير مقيدة بسبب مثيلة السيتوزين ، والتي تعيق فعليًا ارتباط البروتين. [9]

تسلسل الأحداث النموذجي (وإن كان مبسطًا إلى حد ما) هو كما يلي: تصل الإشارة إلى سطح الخلية ، وتنشط المستقبل المقابل ، مما يؤدي إلى إنتاج رسول ثانٍ مثل cAMP أو Ca 2+ ، والذي بدوره ينشط البروتين كيناز. ينتقل بروتين كيناز هذا إلى نواة الخلية ، حيث ينشط بروتين CREB. ثم يرتبط بروتين CREB المنشط بمنطقة CRE ، ثم يرتبط بـ CBP (بروتين رابط لـ CREB) ، مما يؤدي إلى تنشيطه معًا ، مما يسمح له بتشغيل جينات معينة أو إيقاف تشغيلها. يتم التوسط في ارتباط الحمض النووي لـ CREB عبر مجال سحاب leucine الأساسي (مجال bZIP) كما هو موضح في الصورة.

للعقار CREB العديد من الوظائف في العديد من الأعضاء المختلفة ، وقد تمت دراسة بعض وظائفه فيما يتعلق بالدماغ. [10] يُعتقد أن بروتينات الروتين CREB في الخلايا العصبية لها دور في تكوين الذكريات طويلة المدى [11] وقد ظهر هذا في الحلزون البحري أبليسياذبابة الفاكهة ذبابة الفاكهة سوداء البطن، في الجرذان والفئران (انظر CREB في الإدراك الجزيئي والخلوي). [1] يعتبر CREB ضروريًا للمرحلة المتأخرة من التقوية طويلة المدى. يلعب CREB أيضًا دورًا مهمًا في تطوير إدمان المخدرات وأكثر من ذلك في الاعتماد النفسي. [12] [13] [14] هناك أشكال منشط ومثبط للـ CREB. يفقد الذباب المعدّل وراثيًا للتعبير عن الشكل الخامل للـ CREB قدرته على الاحتفاظ بالذاكرة طويلة المدى. يعتبر CREB أيضًا مهمًا لبقاء الخلايا العصبية ، كما هو موضح في الفئران المعدلة وراثيًا ، حيث تم حذف CREB و CREM في الدماغ. إذا فقد الروتين CREB في جنين الفأر النامي بالكامل ، تموت الفئران فور ولادتها ، مما يبرز مرة أخرى الدور الحاسم للـ CREB في تعزيز بقاء الخلايا العصبية.

يمكن أن يساهم اضطراب وظيفة CREB في الدماغ في تطور مرض هنتنغتون وتطوره.

ترتبط تشوهات البروتين الذي يتفاعل مع مجال KID لـ CREB ، وهو بروتين رابط لـ CREB (CBP) ، بمتلازمة روبنشتاين تايبي.

هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أن نقص وظائف CREB مرتبط باضطراب اكتئابي كبير. [15] الفئران المصابة بالاكتئاب مع الإفراط في التعبير عن CREB في التلفيف المسنن تصرفت بشكل مشابه للفئران المعالجة بمضادات الاكتئاب. [16] من فحوصات ما بعد الوفاة ، تبين أيضًا أن قشور المرضى الذين يعانون من اضطراب اكتئابي كبير غير معالج تحتوي على تركيزات منخفضة من الـ CREB مقارنة بكل من الضوابط الصحية والمرضى الذين عولجوا بمضادات الاكتئاب. [16] يمكن تعديل وظيفة CREB عبر مسار تأشير ناتج عن ارتباط السيروتونين والنورأدرينالين بمستقبلات بروتين جي ما بعد التشابك. كما أن الخلل الوظيفي في هذه الناقلات العصبية متورط في اضطراب الاكتئاب الشديد. [15]

يُعتقد أيضًا أن CREB له دور في نمو بعض أنواع السرطان.

يتم إنشاء Entrainment للساعة اليومية للثدييات عن طريق الحث الضوئي لـ PER. يثير الضوء خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء المحتوية على الميلانوبسين والتي ترسل إشارات إلى النواة فوق التصالبية (SCN) عبر السبيل الشبكي الوهمي (RHT). يشير إثارة RHT إلى إطلاق الغلوتامات التي تتلقاها مستقبلات NMDA على SCN ، مما يؤدي إلى تدفق الكالسيوم في SCN. يحفز الكالسيوم نشاط كينازات البروتين المعتمدة على الكالسيوم 2+ / كالموديولين ، مما يؤدي إلى تنشيط PKA و PKC و CK2. [17] ثم تقوم هذه الكينازات بفوسفوريلات الروتين CREB بطريقة يومية تنظم بشكل أكبر التعبير الجيني في اتجاه مجرى النهر. [18] يتعرف CREB الفسفوري على عنصر استجابة cAMP ويعمل كعامل نسخ لكل من Per1 و Per2 ، وهما جينان ينظمان الساعة اليومية للثدييات. يمكن أن يؤدي تحريض بروتين PER إلى إدخال الساعة البيولوجية في دورات ضوئية / مظلمة يمنع النسخ الخاص بها عبر حلقة ردود فعل ترجمة النسخ التي يمكن أن تقدم الساعة اليومية أو تؤخرها. ومع ذلك ، فإن استجابة تحريض البروتين PER1 و PER2 مهمة فقط خلال الليل الشخصي. [4]

اكتشاف مشاركة الروتين CREB في إيقاعات الساعة البيولوجية

أظهر مايكل جرينبيرج لأول مرة دور CREB في الساعة البيولوجية للثدييات في عام 1993 من خلال سلسلة من التجارب التي ربطت نبضات الضوء الخاصة بالطور مع فسفرة CREB. في المختبر ، أدى الضوء أثناء الليل الذاتي إلى زيادة فسفرة CREB بدلاً من مستويات بروتين CREB. في الجسم الحي ، ينبض الضوء الذي يسبب تغير الطور أثناء الليل الذاتي المرتبط بفسفرة CREB في SCN. [19] أظهرت التجارب التي أجراها جونثر شوتز في عام 2002 أن الفئران الطافرة التي تفتقر إلى موقع الفسفرة Ser142 فشلت في تحفيز الجين التنظيمي على مدار الساعة mPer1 استجابةً لنبض خفيف. علاوة على ذلك ، واجهت هذه الفئران الطافرة صعوبة في الانخراط في دورات الضوء والظلام. [20]


المواد الأفيونية - آليات العمل

تنتج العقاقير الأفيونية ، التي يتميز بها المورفين ، مفعولها الدوائي ، بما في ذلك التسكين ، من خلال العمل على المستقبلات الموجودة في أغشية الخلايا العصبية. يعتبر العمل قبل المشبكي للمواد الأفيونية لتثبيط إطلاق الناقل العصبي تأثيرها الرئيسي في الجهاز العصبي. أكدت التطورات الحديثة في البيولوجيا الجزيئية للمستقبلات الأفيونية أن هناك ثلاثة أنواع من مستقبلات المواد الأفيونية ، m و d و k. تقترن جميعها بآليات داخل الخلايا عبر بروتينات G. يوفر اكتشاف التركيب الجزيئي للمستقبلات الأفيونية مناهج أكثر دقة لدراسة علم العقاقير الأفيونية. يجب أن يؤدي ذلك إلى تطوير عقاقير جديدة للاستخدام العلاجي.

مقدمة
تمتلك العقاقير الأفيونية ، التي يصنفها المورفين ، القدرة على إنتاج تسكين عميق ، وتغيرات في المزاج ، والاعتماد الجسدي ، والتسامح ، وتأثير المتعة ("المكافئ") الذي قد يؤدي إلى تعاطي المخدرات بشكل قهري. تعمل الأدوية الأفيونية في كل من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. داخل الجهاز العصبي المركزي ، المواد الأفيونية لها تأثيرات في العديد من المناطق ، بما في ذلك النخاع الشوكي. في الجهاز العصبي المحيطي ، تكون تصرفات المواد الأفيونية في كل من الضفيرة العضلية المعوية والضفيرة تحت المخاطية في جدار الأمعاء مسؤولة عن تأثير الإمساك القوي للمواد الأفيونية. في الأنسجة المحيطية مثل المفاصل ، تعمل المواد الأفيونية على تقليل الالتهاب.

تم إحراز تقدم كبير في فهم آلية عمل المواد الأفيونية. كانت أهم التطورات الحديثة هي استنساخ وتوصيف المستقبلات التي تعمل عليها المواد الأفيونية (مستقبلات الأفيون) ، وزيادة المعرفة بالعمل الخلوي للمواد الأفيونية وتحديد مواقع عمل المواد الأفيونية في الدماغ.

مستقبلات الأفيون
تنتج المواد الأفيونية تأثيرات على الخلايا العصبية من خلال العمل على المستقبلات الموجودة في أغشية الخلايا العصبية. تم تحديد ثلاثة أنواع رئيسية من مستقبلات المواد الأفيونية ، m و d و k (mu و delta و kappa) دوائيًا منذ عدة سنوات. في الآونة الأخيرة ، تم استنساخ 3 مستقبلات أفيونية ووصفت هياكلها الجزيئية. تنتمي هذه المستقبلات إلى عائلة كبيرة من المستقبلات التي تمتلك 7 نطاقات تمتد عبر الغشاء من الأحماض الأمينية (الشكل 1).

أظهرت الدراسات الدوائية أن الببتيد الأفيوني الذي يحدث بشكل طبيعي ، ب إندورفين ، يتفاعل بشكل تفضيلي مع مستقبلات م ، إنكيفالين مع مستقبلات د والدينورفين مع مستقبلات ك (الجدول 1). المورفين له انجذاب أعلى بكثير لمستقبلات m مقارنة بالمستقبلات الأفيونية الأخرى. يثبط مناهض الأفيون ، النالوكسون ، جميع مستقبلات المواد الأفيونية ، ولكن له تقارب أعلى مع مستقبلات م. تنتج جميع المستقبلات الثلاثة مسكنات عندما يرتبط بها مادة أفيونية. ومع ذلك ، لا ينتج عن تنشيط مستقبلات k قدرًا كبيرًا من الاعتماد الجسدي مثل تنشيط مستقبلات m.

رسم تخطيطي لمستقبلات الأفيون البشري م. تظهر سلاسل الأحماض الأمينية كخطوط سوداء. يتم عرض المجالات السبعة عبر الغشاء (كل منها يحتوي على 20 أو أكثر من الأحماض الأمينية) على شكل أسطوانات.

الجدول 1
انتقائية الببتيدات الأفيونية التي تحدث بشكل طبيعي والأدوية الأفيونية لمستقبلات المواد الأفيونية
ش مستقبلات
د
ك
الببتيدات الأفيونية
ب إندورفين
ليو إنكيفالين
ميت إنكيفالين
دينورفين
الأدوية الأفيونية
ناهضات
مورفين
كودايين
بيثيدين
الفنتانيل
ناهضات جزئية / مختلطة
بنتازوسين
البوبرينورفين
الخصوم
نالوكسون
النالتريكسون
+++
+
++
++
+++
+
++
+++
+
± ± ±
+++
+++
+++
+++
+++
+
+
+
+
+
+
-
++
++
+++
-
-
+++
++
+
+
-
± ±
-
++
++
± يشير إلى ناهض جزئي
يشير عدد + أو ± إلى الفاعلية

ترتبط مستقبلات المواد الأفيونية والعديد من مستقبلات الغشاء الأخرى ببروتينات ربط نيوكليوتيدات الجوانين المعروفة باسم بروتينات G. تتكون بروتينات G من 3 وحدات فرعية (أ ، ب ، ز). عندما يكون المستقبل مشغولاً ، تنفصل الوحدة الفرعية وتشكل معقدًا يتفاعل مع الأنظمة الخلوية لإحداث تأثير (الشكل 2).

وظيفة بروتينات G. في ظل ظروف الراحة ، يرتبط ثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP) بالوحدة الفرعية. عندما يرتبط الأفيون بالمستقبل ، ينفصل الناتج المحلي الإجمالي عن الوحدة الفرعية ويحل محلها غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP). ينتج عن هذا تغيير توافقي يؤدي إلى انفصال المادة الأفيونية عن المستقبلات. تنفصل الوحدة الفرعية المرتبطة بـ GTP أيضًا عن الوحدتين الفرعيتين b و g وتتفاعل مع النظام داخل الخلية التي تنتج التأثير (المستجيب). يتسبب النشاط الإنزيمي الجوهري للوحدة الفرعية في تحويل GTP مرة أخرى إلى الناتج المحلي الإجمالي وتعيد الوحدة الفرعية الآن ارتباطها بالوحدتين الفرعيتين b و g لإعادة المركب إلى حالته الطبيعية.

تم العثور على عدة أنواع من بروتينات G. تنتج الأنواع التي تقترن بها المستقبلات الأفيونية تأثيرات مثبطة في الخلايا العصبية.

مواقع عمل المواد الأفيونية على الخلايا العصبية
المواد الأفيونية لها تأثير في موقعين ، طرف العصب قبل المشبكي والخلايا العصبية بعد المشبكية. عادة ما تكون الإجراءات بعد المشبكية للأفيونيات مثبطة. يتمثل العمل قبل المشبكي للمواد الأفيونية في تثبيط إطلاق الناقل العصبي ، وهذا يعتبر تأثيرها الرئيسي في الجهاز العصبي. ومع ذلك ، فإن التأثير النهائي لمادة أفيونية في الدماغ هي النتيجة ، ليس فقط لتأثيرها في مواقع متعددة قبل المشبكي على كل من الخلايا العصبية المثبطة والمثيرة ، ولكن أيضًا لتأثيراتها بعد المشبكي. على سبيل المثال ، قد يؤدي التثبيط قبل المشبكي لإفراز الناقل العصبي إلى تأثيرات مثيرة في العصبون المستهدف إذا كان الناقل العصبي ينتج عادة تأثيرًا مثبطًا. ومع ذلك ، إذا كان للمادة الأفيونية أيضًا تأثير مثبط ما بعد المشبكي على الخلايا العصبية المستهدفة ، فقد لا تحدث التأثيرات المثيرة. وبالتالي ، فإن موقع وكثافة المستقبلات الأفيونية على الخلايا العصبية يحدد التأثير العام للمواد الأفيونية على الخلايا العصبية.

يتكون الجهاز العصبي من العديد من الخلايا العصبية المختلفة التي تختلف في الحجم والشكل والوظيفة والطبيعة الكيميائية للناقلات العصبية المنبعثة من أطرافها لنقل المعلومات إلى الخلايا العصبية الأخرى. المورفين ، من خلال تأثيره على مستقبلات m ، يمنع إطلاق العديد من النواقل العصبية المختلفة بما في ذلك النورأدرينالين والأسيتيل كولين والببتيد العصبي ، المادة P.

المسكنات الأفيونية ومسارات الألم
عادة ما يرتبط الألم بزيادة نشاط الخلايا العصبية الحسية الأولية الناتجة عن محفزات ميكانيكية أو حرارية قوية ، أو عن طريق المواد الكيميائية الناتجة عن تلف الأنسجة أو الالتهاب. تقوم الخلايا العصبية الحسية الأولية المشاركة في الإحساس بالألم بإفراز مادة P والغلوتامات في القرن الظهري للنخاع الشوكي. تنتقل معلومات مسبب للألم إلى الدماغ عبر المسالك الهوائية. يمكن لهذه المعلومات الصاعدة تنشيط المسارات الهابطة ، من المنطقة الرمادية المحيطة بالقناة للدماغ المتوسط ​​، والتي تمارس سيطرة مثبطة على القرن الظهري.

توجد المستقبلات الأفيونية في العديد من مناطق الجهاز العصبي التي تشارك في نقل الألم والتحكم فيه ، بما في ذلك الخلايا العصبية الواردة الأولية والحبل الشوكي والدماغ المتوسط ​​والمهاد. الدور الفسيولوجي للببتيدات الأفيونية التي تحدث بشكل طبيعي في تنظيم انتقال الألم غير واضح. ومع ذلك ، في ظل الظروف المرضية ، يتم تنشيط نظام المواد الأفيونية الذاتية.

تنتج العقاقير الأفيونية التسكين عن طريق الإجراءات على عدة مستويات من الجهاز العصبي ، على وجه الخصوص ، تثبيط إطلاق الناقل العصبي من الأطراف الأولية الواردة في الحبل الشوكي وتفعيل الضوابط المثبطة الهابطة في الدماغ المتوسط.

كان التقدم الكبير في فهم آليات الألم هو الاعتراف بأن النشاط المستمر في مسارات مسبب للألم قد يؤدي إلى تغييرات عميقة في مستويات الناقلات العصبية في الخلايا العصبية الواردة الأولية وإلى تغيرات في الحساسية تجاه المسكنات الأفيونية. وبالتالي ، يرتبط ألم الاعتلال العصبي بانخفاض حساسية المواد الأفيونية ، في حين أن الألم الالتهابي قد يترافق مع زيادة الحساسية تجاه المواد الأفيونية. علاوة على ذلك ، فإن التغييرات التي تحدث في حساسية الألم في حالات الألم المزمن تُعزى إلى تنشيط مستقبل الغلوتامات NMDA.

تثبيط المواد الأفيونية لإطلاق الناقل العصبي
عادة ما يسبق إطلاق الناقل العصبي من الخلايا العصبية إزالة استقطاب طرف العصب ودخول Ca ++ من خلال قنوات Ca ++ الحساسة للجهد. قد تمنع الأدوية إطلاق الناقل العصبي بتأثير مباشر على قنوات Ca ++ لتقليل دخول Ca ++ ، أو بشكل غير مباشر عن طريق زيادة تيار K + الخارج ، وبالتالي تقصير وقت إعادة الاستقطاب ومدة جهد الفعل. تنتج المواد الأفيونية كلا هذين التأثيرين لأن المستقبلات الأفيونية تقترن على ما يبدو عبر بروتينات G مباشرة بقنوات K + وقنوات Ca ++ الحساسة للجهد. تتفاعل المواد الأفيونية أيضًا مع آليات المستجيب داخل الخلايا الأخرى ، وأهمها نظام إنزيم الأدينيلات (الشكل 3).

تم اقتراح المواد الأفيونية لتثبيط إطلاق الناقل العصبي عن طريق تثبيط دخول الكالسيوم ، عن طريق تعزيز الحركة الخارجية لأيونات البوتاسيوم ، أو عن طريق تثبيط إنزيم الأدينيلات (AC) ، وهو الإنزيم الذي يحول الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى الأدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP).

انخفاض دخول Ca ++
يتم تنشيط القنوات الحساسة للجهد فقط عند إزالة استقطاب الخلايا العصبية. تُعرف ثلاثة أنواع من قنوات Ca ++ الحساسة للجهد ، النوع L (الموصلية الكبيرة) الحساسة لحاصرات قنوات الكالسيوم ، والنوع T (الموصلية الصغيرة) والنوع N (التوصيل الوسيط). تمنع المواد الأفيونية قنوات الكالسيوم من النوع N وبالتالي تمنع إطلاق الناقل العصبي. هذا التأثير وحده لا يفسر بشكل كامل تأثير المواد الأفيونية على إطلاق الناقل العصبي.

زيادة الحركة الخارجية لـ K +
العديد من أنواع قنوات K + معروفة الآن ، بعضها حساس للجهد والبعض الآخر حساس للمواد داخل الخلايا. تفتح المواد الأفيونية قنوات K + الحساسة للجهد وبالتالي تزيد من الحركة الخارجية لـ K + من الخلايا العصبية. يحدث هذا التأثير في العديد من مناطق الدماغ وكذلك في النخاع الشوكي والضفيرة العضلية المعوية. زيادة الحركة الخارجية لـ K + هي الآلية الأكثر احتمالية لفرط الاستقطاب بعد المشبكي وتثبيط الخلايا العصبية التي تسببها المواد الأفيونية في جميع أنحاء الجهاز العصبي.ومع ذلك ، لا يزال يتعين إثبات أن هذه الآلية تشارك أيضًا في العمل قبل المشبكي للمواد الأفيونية لتثبيط إطلاق الناقل العصبي.

تثبيط انزيم أدينيلات
Adenylate cyclase هو إنزيم يكسر الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) لتشكيل أدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP). جميع الأنواع الثلاثة من المستقبلات الأفيونية تقترن بحلقة أدينيلات. قد يؤدي تثبيط إنزيم الأدينيلات إلى تثبيط إطلاق الناقل العصبي.

التسامح والاعتماد
يحدث التحمل والاعتماد عن طريق التعرض المزمن للمورفين والمواد الأفيونية الأخرى أكثر من أي مجموعة أخرى من الأدوية. يعني التحمل أن جرعات أعلى من المواد الأفيونية مطلوبة لإحداث تأثير. عندما تكون درجة التسامح ملحوظة للغاية ، يتم أيضًا تقليل الاستجابة القصوى التي يمكن تحقيقها مع المواد الأفيونية. يرجع التحمل بشكل أساسي إلى إزالة حساسية المستقبلات الناتجة عن الفصل الوظيفي لمستقبلات المواد الأفيونية من بروتينات G ، وبالتالي فصل المستقبلات عن أنظمة المستجيبات الخاصة بها. ومع ذلك ، لا تزال آلية إزالة التحسس غير مفهومة تمامًا.

على الرغم من أن الاعتماد عادة ما يصاحب التسامح ، إلا أنهما ظاهرة مميزة. يتم إخفاء الاعتماد حتى يتم إزالة العقار الأفيوني من مستقبلاته ، إما عن طريق إيقاف الدواء أو عن طريق إعطاء مضادات مستقبلات أفيونية مثل النالوكسون. ثم تحدث استجابة الانسحاب أو الامتناع عن ممارسة الجنس. استجابة الانسحاب معقدة للغاية وتشمل العديد من مناطق الدماغ. يحدث الاعتماد بسرعة أكبر بكثير من التسامح ، ويمكن رؤية الانسحاب المتسرع من النالوكسون بعد جرعة واحدة من المورفين في البشر. لطالما تورط Adenylate cyclase في انسحاب المواد الأفيونية وقد لوحظ زيادة نشاط إنزيم adenylate بعد علاج المورفين المزمن في locus ceruleus ، وهي مجموعة خلايا نورادرينالية مركزية والتي تعتبر تلعب دورًا رئيسيًا في انسحاب المواد الأفيونية. ومع ذلك ، فإن الآليات المشاركة في مناطق الدماغ الأخرى لا تزال بحاجة إلى توضيح.

استنتاج
يعتبر تثبيط إطلاق الناقل العصبي بمثابة الآلية الرئيسية للعمل المسؤول عن الآثار السريرية للمواد الأفيونية. ومع ذلك ، على الرغم من التحقيقات المكثفة ، فإن فهم الإجراءات الخلوية للمورفين والمواد الأفيونية الأخرى غير مكتمل. يعد هذا مفاجئًا لمجموعة من الأدوية ذات التأثيرات القوية ، وهو انعكاس لتعقيد الآليات التي ينطوي عليها إطلاق الناقل العصبي. يجب أن ينتظر تأكيد الفرضيات الحالية المتعلقة بآليات تثبيط المواد الأفيونية لإطلاق الناقل العصبي تطبيق تقنيات أكثر دقة. تعد التطورات الحديثة في البيولوجيا الجزيئية للمستقبلات الأفيونية بإحداث تقدم كبير في علم الأدوية الأفيونية وينبغي أن تساعد في اكتشاف المواد الأفيونية بأفعال أكثر انتقائية.

قراءة متعمقة
عقيل هـ ، سيمون إي جيه ، محررون. الأفيونيات الأول والثاني. كتيب علم الصيدلة التجريبية. برلين: Springer-Verlag، 1993 vol. 104.

ريزين تي ، بيل جي. البيولوجيا الجزيئية لمستقبلات الأفيون. الاتجاهات العصبية 199316: 506-10.

ديكنسون إيه. أين وكيف تعمل المواد الأفيونية؟ وقائع المؤتمر العالمي السابع للألم. في: Gebhart GF، Hammond DL، Jensen TS، editors. التقدم في بحوث الألم ومعالجته ، المجلد. 2. سياتل: مطبعة IASP ، 1994: 525-52.


كلمة من Verywell

يمكن أن يساعدك فهم آلية العمل عند التحدث إلى مقدم الرعاية الصحية الخاص بك عن علاجك الطبي أو الصحة العقلية في تصور كيف يمكن للدواء أو العلاج أن يدعم تعافيك وتشعر بتحسن.

إذا كانت لديك أسئلة حول آلية العمل لعقار أو علاج أوصى به طبيبك ، فاطلب التوضيح. قد يكون شرح المفهوم صعبًا بعض الشيء ، ولكن من المهم أن يكون لديك فهم واضح لكيفية عمل العلاج الذي تلقيته ، بالإضافة إلى العلامات التي يجب البحث عنها والتي قد تشير إلى أنه ليس الخيار الأكثر فعالية بالنسبة أنت.


علم العقاقير

يوصف الميترونيدازول لعلاج داء المشعرات المؤكد الناجم عن المشعرات المهبلية (باستثناء الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل) والشركاء الجنسيين للمريض والتهاب المهبل البكتيري 16 وأنواع معينة من داء الزخار والتهابات لاهوائية مختلفة. 11 قد تحدث الالتهابات اللاهوائية المذكورة أعلاه على الجلد وبنية الجلد والبطن والقلب والأعضاء التناسلية والجهاز العصبي المركزي والجهاز التنفسي. قد يتواجد البعض أيضًا في مجرى الدم في حالات تسمم الدم. الالتهابات الشائعة التي يتم علاجها بواسطة الميترونيدازول هي عدوى أنواع البكتيرويد ، وعدوى المطثيات ، والتهابات الفطرية ، وكذلك عدوى المكورات العقدية والببتوستربتوكوكوس. 14

كما أنه يستخدم خارج التسمية في علاج مرض كرون والوردية ، كعامل وقائي بعد الجراحة 5 ، وفي علاج عدوى الملوية البوابية. 7 كما تمت دراسته في الوقاية من الولادات المبكرة وعلاج أمراض اللثة. 1،12

يعالج الميترونيدازول داء الزخار وداء المشعرات وداء الجيارديات ، ويمارس أنشطة مضادة للبكتيريا ومضادات الأوالي. 16 ميترونيدازول علاج فعال لبعض الالتهابات البكتيرية اللاهوائية. 11 أظهر الميترونيدازول نشاطًا مضادًا للبكتيريا ضد غالبية اللاهوائية الملزمة ، ومع ذلك ، أثناء الدراسات في المختبر ، فإنه لا يُظهر تأثيرًا كبيرًا ضد اللاهوائيات الاختيارية أو الهوائية الملزمة. 14 من المحتمل أن يكون تقليل مجموعة النيترو للميترونيدازول بواسطة الكائنات اللاهوائية هو المسؤول عن التأثيرات السامة للخلايا المضادة للميكروبات ، مما يتسبب في تلف شرائط الحمض النووي للميكروبات. 5،7

ملحوظة عن التشنجات والاعتلال العصبي والتسرطن

من المهم أن تكون على دراية بخطر الاعتلال العصبي المحيطي والتشنجات المرتبطة بالميترونيدازول ، خاصة عند الجرعات العالية. في حالة حدوث تشنجات أو تنميل في أحد الأطراف ، يجب التوقف عن تناول الدواء على الفور. 14 وجد أن الميترونيدازول مادة مسرطنة في الفئران والجرذان. الصلة بهذا التأثير في البشر غير معروفة. يُنصح بإعطاء الميترونيدازول فقط عند الضرورة السريرية وفقط لمؤشراته المعتمدة. 17

لم يتم تحديد الآلية الدقيقة لعمل الميترونيدازول بشكل كامل ، ومع ذلك ، فمن الممكن أن يكون الوسيط في تقليل الميترونيدازول الذي يتم إنتاجه فقط بواسطة البكتيريا اللاهوائية والأوليات ، يربط الحمض النووي الريبي منزوع الأكسجين وبروتينات نقل الإلكترون للكائنات ، مما يحجب الحمض النووي نتيجة الجمع بين الطريحة والنقيضة. 14 بعد الإعطاء ، يدخل الميترونيدازول الخلايا عن طريق الانتشار السلبي. بعد ذلك ، يقوم الفيروكسين أو الفلافودوكسين بتقليل مجموعة النيترو إلى جذور نيترو. إن إمكانات الأكسدة والاختزال لأجزاء نقل الإلكترون للكائنات الدقيقة اللاهوائية أو الميكروية تجعل الميترونيدازول انتقائيًا لهذه الكائنات ، مما يؤدي إلى تقليل مجموعة النيترو ، مما يؤدي إلى إنتاج مستقلبات سامة. وتشمل هذه حمض الأكساميك N- (2-هيدروكسي إيثيل) والأسيتاميد ، والتي قد تتلف الحمض النووي للكائنات المتكاثرة. 5

بعد التسريب الوريدي لجرعة 1.5 جم ، تم الوصول إلى ذروة التركيز خلال ساعة واحدة وكان مستوى الذروة 30-40 مجم / لتر. 16 عندما تم إعطاء نظام جرعات متعددة من 500 مجم ثلاث مرات في اليوم عن طريق الوريد ، تم تحقيق تركيزات الحالة المستقرة خلال حوالي 3 أيام وتم قياس ذروة التركيز عند 26 مجم / لتر. 16 عند تناوله عن طريق الفم على شكل أقراص ، يمتص الميترونيدازول بالكامل ، مما يظهر توافرًا حيويًا يزيد عن 90٪. 7 يشير أحد المصادر إلى أن Cmax بعد جرعة فموية واحدة من 500 مجم ميترونيدازول تتراوح من 8 إلى 13 مجم / لتر ، مع Tmax من 25 دقيقة إلى 4 ساعات. كانت الجامعة الأمريكية بالقاهرة بعد جرعة فموية واحدة 500 مجم من ميترونيدازول 122 ± 10.3 مجم / لتر • ساعة. 7

ملحوظة عن امتصاص المستحضرات الموضعية

يحدث امتصاص غير ملحوظ عن طريق الجلد للميترونيدازول بعد تطبيق كريم ميترونيدازول بنسبة 1٪ موضعياً. قام متطوعون أصحاء بتطبيق جرعة 100 ملغ من كريم ميترونيدازول 2٪ المسمى 14C على الجلد السليم. بعد 12 ساعة ، لم يتم الكشف عن ميترونيدازول في البلازما. تم قياس ما يقرب من 0.1 ٪ إلى 1 ٪ من الميترونيدازول المعطى في البول والبراز. 16

يتم توزيع الميترونيدازول على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم 5 وسوائل الجسم المختلفة. وهي تشمل العصارة الصفراوية واللعاب وحليب الثدي والسائل النخاعي والمشيمة. 16 يتراوح توزيع حجم الحالة المستقرة للميترونيدازول عند البالغين من 0.51 إلى 1.1 لتر / كجم. تصل إلى 60 إلى 100٪ من تركيزات البلازما في الأنسجة المختلفة ، مثل الجهاز العصبي المركزي ، ومع ذلك ، لا تقاس بتركيزات عالية في أنسجة المشيمة. 7

يرتبط الميترونيدازول بنسبة أقل من 20٪ ببروتينات البلازما. 7،16

يخضع الميترونيدازول لعملية التمثيل الغذائي الكبدي عن طريق الهيدروكسيل والأكسدة والغلوكورونيد. ينتج عن استقلاب الميترونيدازول 5 نواتج أيضية. يعتبر مستقلب الهيدروكسي ، 1- (2-هيدروكسي-إيثيل) -2-هيدروكسي ميثيل-5-نيتروإيميدازول ، المستقلب النشط الرئيسي. تم العثور على 7،13 ميترونيدازول غير متغير في البلازما مع كميات صغيرة من مستقلب 2-هيدروكسي ميثيل. تم العثور على العديد من نواتج الميترونيدازول في البول. هم في المقام الأول نتاج أكسدة السلسلة الجانبية بالإضافة إلى اقتران الجلوكورونيد. يتم احتساب 20٪ فقط من الجرعة الموجودة في البول عن طريق الميترونيدازول غير المتغير. 16 المستقلبان المؤكسدان الرئيسيان للميترونيدازول هما هيدروكسي وحمض الخليك. 6،9

تحوم فوق المنتجات أدناه لعرض شركاء رد الفعل

يتم التخلص من الميترونيدازول والمستقلبات بنسبة 60 إلى 80٪ في البول ، و6-15٪ يتم التخلص منها في البراز. 7،14

يبلغ عمر النصف للتخلص من الميترونيدازول 7.3 ± 1.0 بعد جرعة واحدة 500 مجم IV في الأشخاص الأصحاء. 16 يشير مصدر آخر إلى أن نصف عمر الإطراح للميترونيدازول يتراوح من 6 إلى 10 ساعات. 7

قد تكون هناك حاجة لتعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال في وظائف الكبد ، حيث يتم إعاقة التخليص في هؤلاء المرضى. 16 تقدر تصفية الميترونيدازول في الكلى بـ 10 مل / دقيقة / 1.73 م 2. 14 يبلغ إجمالي التصفية من المصل حوالي 2.1 إلى 6.4 لتر / ساعة / كجم. 7

الجرعة المميتة 50 عن طريق الفم للميترونيدازول في الجرذان هي 5000 مجم / كجم 16

تشمل التأثيرات الضائرة التي قد يتم تضخيمها بجرعة زائدة الاعتلال العصبي المحيطي ، وتسمم الجهاز العصبي المركزي ، والنوبات ، وتأثير يشبه الديسفلفرام (إذا تم دمجه مع الكحول) ، والبول الداكن ، وطعم معدني في الفم ، والغثيان ، وعدم الراحة في المنطقة الشرسوفية ، والدوار ، بالإضافة إلى لقلة العدلات. 10،16 لا يوجد ترياق محدد للجرعة الزائدة من ميترونيدازول. يجب استخدام العلاج العرضي والداعم بالإضافة إلى إعطاء الفحم المنشط لإزالة الدواء غير الممتص من القناة الهضمية. بالإضافة إلى التدابير المذكورة أعلاه ، اتصل بمركز مكافحة السموم المحلي للحصول على معلومات محدثة حول إدارة جرعة زائدة من ميترونيدازول. 16


روابط ذات علاقة

مراجع: مخاطر الفصام من التباين المعقد للمكون التكميلي 4. Sekar A و Bialas AR و de Rivera H و Davis A و Hammond TR و Kamitaki N و Tooley K و Presumey J و Baum M و Van Doren V و Genovese G و Rose SA و Handsaker RE مجموعة عمل الفصام التابعة لاتحاد علم الجينوم النفسي ، Daly MJ ، Carroll MC ، Stevens B ، McCarroll SA. طبيعة سجية. 2016 27 يناير. دوى: 10.1038 / nature16549. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]. PMID: 26814963.

التمويل: المعهد الوطني للصحة العقلية (NIMH) التابع للمعاهد الوطنية للصحة والمعهد القومي لأبحاث الجينوم البشري (NHGRI) والمعهد الوطني للعلوم الطبية العامة (NIGMS) ومركز ستانلي لأبحاث الطب النفسي.


علم العقاقير

يشار إلى ميتوبرولول لعلاج الذبحة الصدرية ، قصور القلب ، احتشاء عضلة القلب ، الرجفان الأذيني ، الرفرفة الأذينية وارتفاع ضغط الدم. 1

بعض استخدامات الميتوبرولول خارج نطاق التسمية تشمل تسرع القلب فوق البطيني وعاصفة الغدة الدرقية. 1

جميع مؤشرات الميتوبرولول هي جزء من أمراض القلب والأوعية الدموية. تتوافق هذه الحالات مع عدد من الأمراض التي تتعلق بوظيفة القلب والأوعية الدموية. الأسباب الكامنة وراء هذه الحالات متغيرة ويمكن أن تكون بسبب التصرف الوراثي وقرارات نمط الحياة مثل التدخين والسمنة والنظام الغذائي وقلة ممارسة الرياضة والاعتلال المشترك مع حالات أخرى مثل مرض السكري. أمراض القلب والأوعية الدموية هي السبب الرئيسي للوفاة على نطاق عالمي. 10

تم الإبلاغ على نطاق واسع عن أن إدارة الميتوبرولول في الأشخاص الطبيعيين تؤدي إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في معدل ضربات القلب والناتج القلبي. 1 ينتج هذا التأثير بسبب انخفاض استثارة القلب ، والناتج القلبي ، والطلب على الأكسجين في عضلة القلب. 6 في حالة عدم انتظام ضربات القلب ، ينتج الميتوبرولول تأثيره عن طريق تقليل منحدر إمكانات جهاز تنظيم ضربات القلب وكذلك قمع معدل التوصيل الأذيني البطيني. 7

أظهرت تجربة Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives (MAPHY) تحسنًا ملحوظًا في الموت القلبي المفاجئ واحتشاء عضلة القلب عند إعطاء المرضى ميتوبرولول مقارنة بمدرات البول. كذلك ، في التجارب السريرية التي أجريت في عام 1990 ، يقلل الميتوبرولول من معدل الوفيات وإعادة الاحتشاء لدى 17٪ من الأفراد عند تناوله بشكل مزمن بعد نوبة من احتشاء عضلة القلب. 1

ميتوبرولول هو مثبط مستقبلات بيتا 1 الأدرينالية خاص بخلايا القلب مع تأثير ضئيل على مستقبلات بيتا 2. يقلل هذا التثبيط من النتاج القلبي عن طريق إنتاج تأثيرات سلبية للتقلص الزمني والتقلص العضلي دون تقديم نشاط نحو تثبيت الغشاء ولا محاكيات الودي الذاتية. 1

عندما يتم تناول الميتوبرولول عن طريق الفم ، فإنه يتم امتصاصه بالكامل تقريبًا في الجهاز الهضمي. 1 يتم تحقيق أقصى تركيز في المصل 20 دقيقة بعد الإعطاء في الوريد و1-2 ساعة بعد تناوله عن طريق الفم. يبلغ التوافر البيولوجي للميتوبرولول 100٪ عند إعطائه عن طريق الوريد ، وعند تناوله عن طريق الفم ، فإنه يقدم حوالي 50٪ لمشتق الطرطرات و 40٪ لمشتق السكسينات. 5

يتم زيادة امتصاص الميتوبرولول في شكل مشتق الطرطرات عن طريق تناول الطعام المصاحب. 5

الحجم المعلن لتوزيع الميتوبرولول هو 4.2 لتر / كغ. 5 نظرًا لخصائص الميتوبرولول ، فإن هذا الجزيء قادر على عبور الحاجز الدموي الدماغي وحتى 78 ٪ من الدواء المدار يمكن العثور عليه في السائل النخاعي. 11

الميتوبرولول غير مرتبط بشكل كبير ببروتينات البلازما ووجد فقط حوالي 11٪ من الجرعة المعطاة ملزمة. يرتبط بشكل أساسي بألبومين المصل. 1

يمر الميتوبرولول خلال عملية التمثيل الغذائي الكبدي الأول الذي يغطي حوالي 50 ٪ من الجرعة المدارة. 1 إن عملية التمثيل الغذائي للميتوبرولول مدفوعة بشكل أساسي بنشاط CYP2D6 3 وبدرجة أقل بسبب نشاط CYP3A4. يتم تمثيل عملية التمثيل الغذائي للميتوبرولول بشكل رئيسي من خلال تفاعلات الهيدروكسيل وإزالة الميثيل O. 9

تحوم فوق المنتجات أدناه لعرض شركاء رد الفعل

يفرز الميتوبرولول بشكل رئيسي عن طريق الكلى. من الجرعة التي تم التخلص منها ، يتم استرداد أقل من 5٪ دون تغيير. 1

تقدم تركيبات الإطلاق الفوري للميتوبرولول نصف عمر يبلغ حوالي 3-7 ساعات. 1

معدل التصفية المبلغ عنه للمرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية هو 0.8 لتر / دقيقة. في مرضى التليف الكبدي ، يتغير معدل التصفية إلى 0.61 لتر / دقيقة. 4

يعطي إعطاء الميتوبرولول عن طريق الفم للجرذان جرعة مميتة 50 في حدود 3090 إلى 4670 مجم / كجم. أبلغت حالات الجرعة الزائدة عن بطء القلب وانخفاض ضغط الدم والتشنج القصبي وفشل القلب. في حالة الجرعة الزائدة ، يوصى بغسل المعدة متبوعًا بعلاج محدد حسب الأعراض. ملصق

لم يتم الإبلاغ عن أن الميتوبرولول مادة مسرطنة ولا مطفرة ولا تؤثر على الخصوبة. الحدث الوحيد المسجل هو زيادة الضامة في الحويصلات الرئوية وتضخم القنوات الصفراوية الطفيف. عندما تم إعطاء الميتوبرولول لفترات طويلة من الوقت بأعلى جرعة ، كان هناك دليل على وجود أورام رئوية حميدة صغيرة. ملصق


شاهد الفيديو: #فسيولوجيا #الجهازالعصبي #جهدالعمل (قد 2022).


تعليقات:

  1. Wamocha

    أوافق ، هذا الفكر الرائع يقع بالمناسبة

  2. Oscar

    ليس مكتوبة بشكل سيء ، حقا ....

  3. Uisnech

    موضوع جيد تماما

  4. Tajo

    أنا أشارك رأيك بالكامل. هذه فكرة جيدة. انا مستعد لدعمك



اكتب رسالة