معلومة

ب 6. مستقبلات الأسيتيل كولين Ligand-gated من الموصل العصبي العضلي - علم الأحياء

ب 6. مستقبلات الأسيتيل كولين Ligand-gated من الموصل العصبي العضلي - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تُظهر النمذجة الحركية القائمة على تسجيلات مشبك التصحيح أن البروتين يمكن أن يوجد في عدة تركيبات ، بما في ذلك شكل مغلق (C) ومفتوح (O) وغير نشط (I). من خلال تغيير آخر للتشكيل ، يمكن تعطيل النموذج المفتوح O بخطوة بطيئة إلى (A_2I ) ، حيث أنا نموذج غير نشط.

تتكون القناة من خمس حلزونات مقيدة بسلاسل جانبية كارهة للماء والتي تشير إلى الداخل إلى المسام. من المحتمل أن يحدث دوران وانزلاق الحلزونات بالنسبة لبعضها البعض عندما يربط ligand البروتين ، مما يسمح للقناة بالتوسع. تصطف حلقات السلاسل الجانبية المتغيرة سلبًا المسام في الأعلى والأسفل وهو ما يمثل انتقائية القناة للأيونات الموجبة.

يأتي الكثير من فهمنا لآلية فتح قناة الأستيل كولين من تقنية مشبك التصحيح حيث يتم استخدام الماصة الدقيقة لإزالة جزء صغير من الغشاء الذي يحتوي على قناة.

الشكل: تقنية مشبك التصحيح

يمكن قياس تدفق الأيونات ، الذي يتم قياسه على أنه تيار picoamp ، عبر رقعة الغشاء. يمكن تسجيل فتح وإغلاق القنوات الفردية باستخدام هذه التقنية ، والتي فاز بها نيهرت وساكمان بجائزة نوبل.

الشكل: فتح وإغلاق قنوات مفردة

من هذا ، استنتجوا آلية لبوابة قناة أستيل كولين.

الشكل: آلية بوابة قناة أستيل كولين

بشكل عام ، القنوات ذات بوابات الإرسال مماثلة لمستقبلات الأسيتيل كولين. تشبه آليات توليد جهد تشابكي مثير (مع مستقبل / قناة مُرسلة ببوابة الإرسال) تلك الخاصة بتوليد جهد فعل (بقنوات ذات جهد كهربائي) حيث يتضمن كلاهما حركة أيونات الصوديوم والبوتاسيوم عبر الغشاء. تختلف في عدة نواحٍ ، ومع ذلك:

  1. في توليد جهود الفعل ، تتحرك أيونات الصوديوم والبوتاسيوم عبر قنوات مختلفة ذات بوابات الجهد - أي أن القنوات انتقائية للأيون. عادةً لا تكون القنوات ذات بوابات المرسل انتقائية للأيونات لأن المسام كبيرة جدًا.
  2. إن تدفق الأيونات عبر القنوات ذات الجهد الكهربي "متجدد" حيث أن زيادة إزالة الاستقطاب الناتجة عن فتح القناة تؤدي إلى مزيد من تدفق الأيونات. في قناة الإرسال ، تعتمد كمية الأيونات التي تمر عبر الغشاء على التركيز المحلي للناقل العصبي المنطلق عند المشبك.
  3. عندما يتسبب الأسيتيل كولين في فتح مستقبل / مسام أستيل كولين ، يمكن أن يتدفق الصوديوم إلى الداخل ويمكن أن يتدفق البوتاسيوم (أسفل تدرجات تركيز كل منهما). ومع ذلك ، يتدفق المزيد من الصوديوم في البداية أكثر من تدفق البوتاسيوم لأن تدفق البوتاسيوم يقاوم بواسطة إمكانات الغشاء السلبية. هذا يؤدي إلى تدفق داخلي من الصوديوم بما يكفي لتفعيل قنوات الصوديوم ذات البوابات المحتملة. نظرًا لأن هذه هي بوابات الجهد ، يمكن أن يدخل المزيد من الصوديوم إلى الخلية ، مما يؤدي إلى جهد فعل والفتح النهائي لقنوات أيون الكالسيوم الحويصلي. يؤدي هذا إلى ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا (من خلال فتح قناة الكالسيوم في أغشية العضيات داخل الخلايا ذات التركيزات العالية من أيونات الكالسيوم) ، مما ينشط تقلص العضلات.

صورة مجهرية إلكترونية للوحة نهاية التقاطع

الرسوم المتحركة: مستقبلات الأسيتيل كولين

تحديث مسام مستقبلات الأسيتيل كولين - JSMol (HTML5) (1OED)

كيف يؤدي الارتباط الترابطي إلى فتح القناة؟ تمت دراسة هذا بالتفصيل من قبل دورتي وليستر لربط الأسيتيل كولين ، وهو يجند موجب الشحنة بمستقبلاته العصبية ، مستقبلات النيكوتين العصبية nACh ، وهي قناة أيونية مرتبطة باليجند. تنتمي إلى جانب مستقبلات السيروتونين العصبية (HT3) و GABA إلى عائلة Cys-Loop الفائقة من المستقبلات التي تتكون من 5 سلاسل بروتينية. قام دورتي وليستر بإعادة تكوين AChR إلى أغشية بيضة Xenopus (بيضة) وقاموا بمجموعة من الدراسات الفيزيولوجية الكهربية والكيميائية لاستكشاف التغييرات التوافقية في المستقبل. في حالة عدم وجود ligand ، يتم حظر مسام القناة بواسطة 5 سلاسل جانبية من leucine ، والتي تتحرك على ربط ligand. يرتبط الناقل العصبي بسلسلة جانبية من التربتوفان في "صندوق عطري" يحتوي على خمسة أحماض أمينية عطرية) ، مع شحنة موجبة تتفاعل مع السحابة العطرية عن طريق تفاعلات الكاتيون- بيتا. يرتبط السيروتونين والبنزوديازيبينات (يجند يتفاعل مع قناة GABA - انظر أدناه) بسلاسل جانبية عطرية مختلفة في الصناديق العطرية في مستقبلاتها ، مما يشير إلى تفاعلات أقل تحديدًا مقارنة بتفاعلات الركيزة الإنزيمية. يوضح هذا كيف يمكن للنيكوتين أن يرتبط بـ AChR العصبي وينشطه على الرغم من اختلاف بنيتهما بشكل كبير. وجدوا أن التغييرات المطابقة التي تسمح بفتح القناة تتطلب أزمرة عبر رابطة الدول المستقلة لسلسلة جانبية Pro. المسوخات الخاصة بالموقع التي تفضل الشكل العابر تفضل الإغلاق. ومع ذلك ، ليس كل أعضاء عائلة Cys-Loop الفائقة لديهم محترف في هذا المنصب.

في اكتشاف حديث للغاية ، اكتشف فريق دوجيرثي الآلية الكامنة وراء حقيقة أن النيكوتين لا يرتبط بدرجة عالية بمستقبلات الأسيتيل كولين في العضلات. يبدو أنه لا يمكن إجراء تفاعلات الكاتيونات - الضرورية للتفاعل مع المستقبل. تسمح الرابطة H بين H المرتبطة بالنيكوتين المشحون الموجب بـ Trp carbonyl في الصندوق العطري بالتفاعل الكاتيوني- π في الشكل العصبي. لا يبدو أن الرابطة H غير موجودة في شكل العضلات ، مما يمنع التفاعل القوي الكاتيوني- مع النيكوتين. إذا كان يمكن أن يرتبط بمستقبلات الأسيتيل كولين العضلي ، فسيكون النيكوتين سامًا جدًا بحيث لا يدخن أحد.


سؤال : 1. تطابق اختر أفضل إجابة من القائمة أدناه. يتم استخدام الإجابات مرة واحدة فقط. أثر الجهد الموضح هو سجل للتغير في الجهد عند نقطة واحدة على غشاء الخلية العضلية بمرور الوقت أثناء جهد فعل. يحدث جهد الفعل في خلية عضلية عند التقاطع العصبي العضلي عندما يتم تحفيز العضلات بإطلاق ناقل عصبي

1. تطابق اختر أفضل إجابة من القائمة أدناه. يتم استخدام الإجابات مرة واحدة فقط.

أثر الجهد الموضح هو سجل للتغير في الجهد عند نقطة واحدة على غشاء الخلية العضلية بمرور الوقت أثناء جهد فعل. يحدث جهد الفعل في خلية عضلية عند التقاطع العصبي العضلي عندما يتم إثارة العضلات عن طريق إطلاق ناقل عصبي من طرف عصبي. طابق ملصق الحرف في الرسم التخطيطي (أ - د) مع وصف ما يحدث في تلك المرحلة من جهد الفعل.

- قنوات البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي مفتوحة ، مما يسمح لـ K + بمغادرة الخلية ، وإعادة استقطاب الغشاء.

- استجابةً لربط ACh ، تدخل أيونات الصوديوم إلى الخلية من خلال مستقبلات الأسيتيل كولين المرتبط بالبوابات ، مما يؤدي إلى إزالة استقطاب الغشاء.

- في حالة الراحة المحتملة ، يحدث الجهد السلبي داخل الخلية بسبب حركة أيونات البوتاسيوم خارج الخلية ، أسفل تدرج تركيزها ، عبر قنوات تسرب البوتاسيوم.


- تفتح قنوات Na + ذات الجهد الكهربي بعد الوصول إلى إمكانات العتبة ، مما يؤدي إلى زيادة استقطاب الخلية.


ب 6. مستقبلات الأسيتيل كولين Ligand-gated من الموصل العصبي العضلي - علم الأحياء

الكيمياء العصبية هي واحدة من أكثر مجالات البحث البيولوجي انفجارًا. بدأ العلماء الآن في كشف القواعد الجزيئية للذاكرة والإدراك والعاطفة والسلوك. ستجلب العقود القادمة فهمًا ثوريًا حقًا لكيمياء الدماغ ومعها القدرة على تغيير المزاج البشري والذاكرة وعلاج الأمراض العقلية مثل الفصام بشكل أكثر فعالية. يمكن اعتبار الدماغ البشري ، الذي يحتوي على حوالي 100 مليار خلية عصبية (كل منها يمكن أن يشكل وصلات - مشابك عصبية - مع 1000 إلى 10000 خلية عصبية أخرى) والخلايا الدبقية المرتبطة (10-50 ضعف عدد الخلايا العصبية) أحد أكثر الهياكل تعقيدًا في العالم. كون. سوف يستكشف هذا القسم بيولوجيا وكيمياء الخلايا العصبية.

  1. بلينكوف ، إس إم. وجليزر ، أنا. الدماغ البشري في الأشكال والجداول. كتيب كمي ، نيويورك: Plenum Press ، 1968.
  2. ديمسكي ، إل. و Northcutt ، R.G. الدماغ والأعصاب القحفية للقرش الأبيض: منظور تطوري. في أسماك القرش الأبيض العظيم. بيولوجيا Carcharodon carcharias ، سان دييغو: مطبعة أكاديمية ، 1996.
  3. Nieuwenhuys، R.، Ten Donkelaar، HJ and Nicholson، C. الجهاز العصبي المركزي للفقاريات. المجلد. 3 ، برلين: سبرينغر ، 1998.
  4. بيرتا ، أ ، وآخرون. الثدييات البحرية. علم الأحياء التطوري ، سان دييغو: مطبعة أكاديمية ، 1999.
  5. مينك ، JW ، بلومنشين ، R.J. وآدامز ، دي. نسبة الجهاز العصبي المركزي إلى استقلاب الجسم في الفقاريات: ثباته وأساسه الوظيفي. أكون. علم وظائف الأعضاء ، 241: R203-R212 ، 1981.
  6. ريكامبر ، ج. ، فرهم ، هـ. and Zilles، K. التطور الكمي لهياكل الدماغ والدماغ في الطيور (Galliformes و Passeriforms) مقارنة بتلك الموجودة في الثدييات (الحشرات والقرود). بيه الدماغ. Evol. ، 37: 125-143، 1991.
  7. ريدجواي ، S.H. وهاريسون ، س. ، دليل الثدييات البحرية ، المجلد. 3 ، لندن: مطبعة أكاديمية ، 1985.

النسبة المئوية للدماغ من إجمالي وزن الجسم (150 باوندًا للإنسان) = 2٪
متوسط ​​عرض المخ = 140 ملم
متوسط ​​طول المخ = 167 ملم
متوسط ​​ارتفاع المخ = 93 ملم

المحتويات داخل القحف بالحجم (1700 مل ، 100٪): المخ = 1400 مل (80٪) من الدم = 150 مل (10٪) من السائل النخاعي = 150 مل (10٪) (من Rengachary ، SS و Ellenbogen ، RG ، المحررون ، المبادئ من جراحة المخ والأعصاب ، إدنبرة: إلسفير موسبي ، 2005)

متوسط ​​عدد الخلايا العصبية في الدماغ = 100 مليار
عدد الخلايا العصبية في الدماغ (الأخطبوط) = 300 مليون (من How Animals See، S. Sinclair، 1985)
عدد الخلايا العصبية في الجهاز العصبي Aplysia = 18000-20000
عدد الخلايا العصبية في كل عقد مقطعية في العلقة = 350
حجم دماغ الجراد = 6 مم 3 (من البيولوجيا العصبية لدماغ الحشرات ، بوروز ، م. ، 1996)

نسبة حجم المادة الرمادية إلى المادة البيضاء في الأطراف الدماغية (20 عامًا) = 1.3 (ميلر ، AK ، ألستون ، RL و Corsellis ، JA ، الاختلاف مع تقدم العمر في أحجام المادة الرمادية والبيضاء في نصفي الكرة المخية الرجل: القياسات باستخدام محلل الصور ، Neuropathol Appl Neurobiol. ، 6: 119-132 ، 1980)
نسبة حجم المادة الرمادية إلى المادة البيضاء في الأطراف الدماغية (50 عامًا) = 1.1 (Miller et al. ، 1980)
نسبة حجم المادة الرمادية إلى المادة البيضاء في الأطراف الدماغية (1000 سنة) = 1.5 (Miller et al. ، 1980)
النسبة المئوية لاستهلاك الأكسجين في المخ بواسطة المادة البيضاء = 6٪
النسبة المئوية لاستهلاك الأكسجين في المخ بواسطة المادة الرمادية = 94٪

متوسط ​​عدد الخلايا الدبقية في الدماغ = 10-50 ضعف عدد الخلايا العصبية

(لمزيد من المعلومات حول عدد الخلايا العصبية في الدماغ ، انظر R.W. Williams and K. Herrup، Ann. Review Neuroscience، 11: 423-453، 1988)

عدد الخلايا العصبية القشرية الحديثة (إناث) = 19.3 مليار (باكينبرج ، ب ، بيلفيج ، د ، مارنر ، إل. ، بوندجارد ، إم جي ، جوندرسن ، إتش جي جي ، نينجارد ، جي آر وريجور ، إل.شيخ والقشرة المخية الحديثة للإنسان. علم الشيخوخة ، 38: 95-99 ، 2003 and Pakkenberg، B. and Gundersen، HJG Neocortical neuron number in human: تأثير الجنس والعمر. J. Comp. Neurology، 384: 312-320، 1997.)
عدد الخلايا العصبية القشرية الحديثة (ذكور) = 22.8 مليار (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
متوسط ​​فقدان الخلايا العصبية القشرية الحديثة = 85000 يوميًا (

31 مليون في السنة) (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
متوسط ​​فقدان الخلايا العصبية القشرية الحديثة = 1 في الثانية (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
متوسط ​​عدد الخلايا الدبقية للقشرة المخية الحديثة (الشباب) = 39 مليار (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
متوسط ​​عدد الخلايا الدبقية للقشرة المخية الحديثة (كبار السن) = 36 مليار (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
طول الألياف العصبية النخاعية في الدماغ = 150.000-180.000 كم (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
عدد نقاط الاشتباك العصبي في القشرة = 0.15 كوادريليون (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)
اختلاف عدد الخلايا العصبية في نصفي الكرة الأرضية الأيمن والأيسر = 186 مليون خلية عصبية أكثر على الجانب الأيسر من الجانب الأيمن (Pakkenberg et al. ، 1997 2003)

نسبة الحجم (٪)
جرذ بشر
قشرة دماغية 31 77
الدماغ البيني 7 4
ميدبرين 6 4
هندبرين 7 2
المخيخ 10 10
الحبل الشوكي 35 2
(المرجع: الاتجاهات في علم الأعصاب ، نوفمبر 1995)

تكوين الدماغ والعضلات
الهيكل العظمي والعضلات (٪) الدماغ الكامل (٪)
ماء 75 77 إلى 78
الدهون 5 من 10 إلى 12
بروتين 18 إلى 20 8
كربوهيدرات 1 1
مواد عضوية قابلة للذوبان 3 إلى 5 2
ملح غيرعضوي 1 1
(المرجع: McIlwain، H. and Baklard، HS، Biochemistry and the Central Nervous System، Edinburgh: Churchill Livingstone، 1985)

إجمالي مساحة سطح القشرة المخية = 2500 سم 2 (2.5 قدم 2 A. Peters ، و E.G. Jones ، Cerebral Cortex ، 1984)

المساحة السطحية الإجمالية للقشرة الدماغية (الزبابة الصغرى) = 0.8 سم 2
إجمالي مساحة سطح القشرة الدماغية (الجرذ) = 6 سم 2
المساحة الإجمالية للقشرة الدماغية (القط) = 83 سم 2
المساحة الإجمالية للقشرة الدماغية (الفيل الأفريقي) = 6،300 سم 2
إجمالي مساحة سطح القشرة المخية (الدلفين الزجاجي) = 3745 سم 2 (SH Ridgway ، الجهاز العصبي المركزي للحيتان ، ص .221)
المساحة السطحية الإجمالية للقشرة الدماغية (الحوت الطيار) = 5800 سم 2
المساحة السطحية الإجمالية للقشرة الدماغية (الحوت القاتل الكاذب) = 7400 سم 2
(مرجع لأرقام مساحة السطح: Nieuwenhuys، R.، Ten Donkelaar، HJ and Nicholson، C.، The Central nervous System of Vertebrates، Vol. 3، Berlin: Springer، 1998)
إجمالي عدد الخلايا العصبية في القشرة المخية = 10 مليارات (من GM Shepherd ، The Synaptic Organization of the Brain ، 1998 ، ص 6). ومع ذلك ، يسرد C. Koch العدد الإجمالي للخلايا العصبية في القشرة المخية بـ 20 مليار (الفيزياء الحيوية للحساب. معالجة المعلومات في الخلايا العصبية المنفردة ، نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد ، 1999 ، الصفحة 87).
إجمالي عدد نقاط الاشتباك العصبي في القشرة المخية = 60 تريليون (نعم ، تريليون) (من GM Shepherd ، The Synaptic Organization of the Brain ، 1998 ، ص 6). ومع ذلك ، يسرد C. Koch إجمالي نقاط الاشتباك العصبي في القشرة الدماغية عند 240 تريليون (الفيزياء الحيوية للحساب. معالجة المعلومات في الخلايا العصبية المنفردة ، نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد ، 1999 ، الصفحة 87).

النسبة المئوية لحجم القشرة الدماغية الكلي (الإنسان): الفص الجبهي = 41٪ الفص الصدغي = 22٪ الفص الجداري = 19٪ الفص القذالي = 18٪. (كافينس الابن ، وآخرون. اللحاء الدماغي ، 8: 372-384 ، 1998.)

عدد الطبقات القشرية = 6
سمك القشرة المخية = 1.5-4.5 مم
سمك القشرة المخية (الدلفين الزجاجي) = 1.3-1.8 مم (SH Ridgway ، الجهاز العصبي المركزي للحوتيات ، ص 221)

EEG - تردد موجة بيتا = 13 إلى 30 هرتز
EEG - تردد موجة ألفا = 8 إلى 13 هرتز
EEG - تردد موجة ثيتا = 4 إلى 7 هرتز
EEG - تردد موجة دلتا = 0.5 إلى 4 هرتز
الرقم القياسي العالمي ، الوقت بدون نوم = 264 ساعة (11 يومًا) بواسطة راندي جاردنر في عام 1965. ملاحظة: في علم النفس البيولوجي (بواسطة JPJ Pinel ، بوسطن: Allyn and Bacon ، 2000 ، صفحة 322) ، يُنسب الرقم القياسي لوقت اليقظة إلى السيدة مورين ويستون. يبدو أنها أمضت 449 ساعة [18 يومًا ، 17 ساعة] مستيقظة على كرسي هزاز. سجل كتاب غينيس للأرقام القياسية العالمية [1990] الرقم القياسي لروبرت ماكدونالد الذي أمضى 453 ساعة و 40 دقيقة على كرسي هزاز.
الوقت حتى فقدان الوعي بعد فقدان إمداد الدماغ بالدم = 8-10 ثوانٍ
الوقت حتى فقدان المنعكس بعد فقدان إمداد الدم للدماغ = 40-110 ثانية

معدل نمو الخلايا العصبية (الحمل المبكر) = 250000 خلية عصبية / دقيقة
طول الأطراف الشوكية لخلية بركنجي = 40700 ميكرون
عدد الأشواك على فرع شجيري لخلية بركنجي = 61000
مساحة سطح القشرة المخيخية = 50000 سم 2 (من GM Shepherd ، The Synaptic Organization of the Brain ، 1998 ، ص .255)
وزن المخيخ البالغ = 150 جرامًا (Afifi، A.K. and Bergman، RA، Functional Neuroanatomy، New York: McGraw-Hill، 1998)
عدد خلايا بركنجي = 15-26 مليون
عدد المشابك التي تم إجراؤها على خلية بركنجي = ما يصل إلى 200000
وزن الوطاء = 4 جرام
حجم النواة فوق التصالبة = 0.3 مم 3
عدد الألياف في المسالك الهرمية فوق decussation = 1،100،000
عدد الألياف في الجسم الثفني = 250.000.000
مساحة الجسم الثفني (القسم الأوسط) = 6.2 سم 2

صنف وزن المخيخ (جرام) وزن الجسم (جرام)
الفأر 0.09 58
مضرب 0.09 30
الثعلب الطائر 0.3 130
حمامة 0.4 500
خنزير غينيا 0.9 485
سنجاب 1.5 350
شينشيلا 1.7 500
أرنب 1.9 1,800
أرنبة 2.3 3,000
قط 5.3 3,500
كلب 6.0 3,500
المكاك 7.8 6,000
خروف 21.5 25,000
بقري 35.7 300,000
بشر 142 60,000
المصدر: Sultan، F. and Braitenberg، V. أشكال وأحجام الثدييات المخية المختلفة. دراسة في علم التشريح العصبي المقارن الكمي. جيه. هيرنفورش. ، 34: 79-92، 1993.

الحجم الكلي للسائل النخاعي = 125-150 مل
نصف عمر السائل الدماغي النخاعي = 3 ساعات
الإنتاج اليومي من السائل الدماغي النخاعي = 400 إلى 500 مل
الثقل النوعي للسائل النخاعي = 1.007
لون السائل الدماغي الشوكي العادي = واضح وعديم اللون
عدد خلايا الدم البيضاء في CSF = 0-3 لكل مم 3
عدد خلايا الدم الحمراء في CSF = 0-5 لكل مم 3
الضغط الطبيعي داخل الجمجمة = 150 - 180 ملم ماء


انتقال متشابك:

يجب معرفة بنية المشبك الكوليني والموصل العصبي العضلي. يُعرف مستقبل الأسيتيل كولين في الصورة الأولى على اليسار بشكل أفضل باسم مستقبلات الكولين النيكوتين.

في المشبك الكوليني (هذا هو المشبك الوحيد الذي تحتاج إلى معرفته) ، يزيد جهد الفعل من نفاذية الغشاء قبل المشبكي عن طريق تحفيز قنوات أيونات الكالسيوم لفتحها. يؤدي هذا إلى تدفق أيونات Ca2 + إلى مقبض ما قبل المشبكي أسفل تدرج تركيزه عن طريق الانتشار الميسر. يتسبب التركيز العالي لأيونات الكالسيوم في اندماج حويصلات الأسيتيل كولين (الناقلات العصبية) مع الغشاء قبل المشبكي. ملحوظة: من الأفضل أن تقول أستيل كولين بدلاً من Ach لأنها تمنحك المزيد من الفهم وتساعدك في الإجابة عن الأسئلة إذا كانت تقول "أستيل كولين" بدلاً من Ach. إذا كنت ستستخدم Ach فمن المهم أن تعرف ما هو. يترك الأسيتيل كولين مقبض ما قبل المشبك عن طريق خروج الخلايا في الشق المشبكي. ينتشر الأسيتيل كولين عبر الشق المشبكي ويرتبط بالمستقبلات الكولينية مما يؤدي إلى فتح القنوات ذات بوابات Na ligand. يؤدي هذا إلى تدفق أيونات الصوديوم إلى الخلايا العصبية بعد المشبكي مما يجعل الخلايا العصبية بعد المشبكية خالية من الاستقطاب وإذا تم استيفاء العتبة ، يتم إنشاء جهد فعل. تتم إزالة الأسيتيل كولين من الشق المشبكي بواسطة إنزيم أستيل استريز إلى منتجات بأشكال تكميلية لمنع اندفاع مستمر. ملحوظة: يمكن اختصار استراز أستيل كولين إلى Ache ، ولكن من الأفضل أيضًا الإشارة إلى هذا الإنزيم على أنه أستيل إستريز أستيل كولين لأنه سيساعدك في الأسئلة التي تحمل هذا الاسم. يتم نقل المنتجات بنشاط إلى مقبض ما قبل المشبكي عن طريق استخدام Pi من ATP في الحويصلات لصنع أستيل كولين. يتم نقل أيونات Ca2 + بشكل نشط من مقبض ما قبل المشبك عن طريق استخدام Pi من ATP.

أعلاه مثال على الناقلات العصبية المثيرة. هذا هو المكان الذي يتم فيه إزالة استقطاب الخلايا العصبية بعد المشبكية مما يؤدي إلى إطلاق جهد فعل عند استيفاء العتبة. يمكن أيضًا أن تكون الناقلات العصبية مثبطة حيث تفرط في استقطاب الخلايا العصبية بعد المشبكية عن طريق فتح قنوات بوابات K = الأيونية.

تعمل الوصلات العصبية العضلية بالطريقة نفسها تمامًا:

  • غشاء ما بعد المشبكي: يتم طي الغشاء بعد المشبكي للعضلة بعمق لتشكيل شقوق. هذا هو المكان الذي يتم فيه تخزين استريز أستيل كولين. ملحوظة: من المهم أن تقول غشاء ما بعد المشبكي للعضلة وليس غشاء ما بعد المشبك للخلايا العصبية لأن الخلايا العصبية بعد المشبكية لا تشارك في تقاطع عصبي عضلي.
  • المستقبلات: يوجد العديد من المستقبلات على الغشاء العضلي بعد المشبكي أكثر من المستقبلات الموجودة على الغشاء ما بعد المشبكي في العصبون.
  • النواقل العصبية: يعتبر الأسيتيل كولين مثيرًا في كل تقاطع عصبي عضلي بينما في المشبك يمكن أن يكون مثيرًا أو مثبطًا.

الجمع المكاني هو المكان الذي تتصل فيه العديد من الخلايا العصبية قبل المشبكي بعصب واحد بعد المشبكي. يمكن أن تكون كمية صغيرة من الناقلات العصبية المثيرة كافية لتحقيق الحد الأدنى في الخلايا العصبية بعد المشبكية والتسبب في إنشاء إمكانية فعلية. إذا كانت بعض النواقل العصبية مثبطة ، فقد لا يكون التأثير الكلي إمكانية فعلية لأنه سيكون من الصعب تلبية الحد الأدنى في الخلايا العصبية بعد المشبكي. التجميع الزمني هو المكان الذي يوجد فيه إطلاق نار سريع لإمكانيات عمل أو أكثر تصل في نفس الوقت من خلية عصبية واحدة قبل المشبكي. هذا يعني إطلاق المزيد من النواقل العصبية في الشق مما يجعل احتمال حدوث فعل أكبر حيث يمكن تحقيق العتبة.

بعض الأدوية تحاكي أو تثبط عمل النواقل العصبية:

  • إذا تسبب عقار ما في إثارة إمكانية فعلية ، فذلك لأن الدواء والمستقبل لهما أشكال مكملة حيث يحاكي الناقل العصبي. يقال إن هذا النوع من الأدوية منبهات.
  • إذا كان الدواء لا يسبب إمكانات فعلية ولكنه مرتبط بالمستقبلات ، فهذا يعني أن الدواء مكمل للمستقبل ولكنه يمنع المستقبلات بحيث لا يتم تنشيط العديد من المستقبلات. يقال إن هذا النوع من الأدوية مضاد.
  • إذا ارتبط عقار ما بإستريز أستيل كولين ، فهذا يعني أنه سيتم تشكيل عدد أقل من مجمعات الركيزة الإنزيمية باستخدام الأسيتيل كولين مما يخلق دفعة مستمرة.
  • إذا تم تحفيز المزيد من المستقبلات ، فذلك لأن الدواء يطلق نواقل عصبية أكثر من المعتاد.
  • إذا تم تحفيز عدد أقل من المستقبلات ، فذلك لأن الدواء يمنع إطلاق الناقلات العصبية.

ملحوظة: لا داعي لسحب أسماء الأدوية وآلية الأدوية في الإمتحان. سيتم تقديم جزء من المعلومات في الاختبار حول الدواء وآليته ، وما عليك سوى توضيح سبب حدوث ذلك وهي النقاط النقطية أعلاه. هذه هي التفسيرات الوحيدة التي تحتاج إلى معرفتها ويتم تمييزها باللون الأخضر.


يجب معرفة بنية المشبك الكوليني والموصل العصبي العضلي. يُعرف مستقبل الأسيتيل كولين في الصورة الأولى على اليسار بشكل أفضل باسم مستقبلات الكولين النيكوتين.

في المشبك الكوليني (هذا هو المشبك الوحيد الذي تحتاج إلى معرفته) ، يزيد جهد الفعل من نفاذية الغشاء قبل المشبكي عن طريق تحفيز قنوات أيونات الكالسيوم لفتحها. يؤدي هذا إلى تدفق أيونات Ca2 + إلى مقبض ما قبل المشبكي أسفل تدرج تركيزه عن طريق الانتشار الميسر. يتسبب التركيز العالي لأيونات الكالسيوم في اندماج حويصلات الأسيتيل كولين (الناقلات العصبية) مع الغشاء قبل المشبكي. ملحوظة: من الأفضل أن تقول أستيل كولين بدلاً من Ach لأنها تمنحك المزيد من الفهم وتساعدك في الإجابة عن الأسئلة إذا كانت تقول "أستيل كولين" بدلاً من Ach. إذا كنت ستستخدم Ach فمن المهم أن تعرف ما هو. يترك الأسيتيل كولين مقبض ما قبل المشبك عن طريق خروج الخلايا في الشق المشبكي. ينتشر الأسيتيل كولين عبر الشق المشبكي ويرتبط بالمستقبلات الكولينية مما يؤدي إلى فتح القنوات ذات بوابات Na ligand. يؤدي هذا إلى تدفق أيونات الصوديوم إلى الخلايا العصبية بعد المشبكي مما يجعل الخلايا العصبية بعد المشبكية خالية من الاستقطاب وإذا تم استيفاء العتبة ، يتم إنشاء جهد فعل. تتم إزالة الأسيتيل كولين من الشق المشبكي بواسطة إنزيم أستيل استريز إلى منتجات بأشكال تكميلية لمنع اندفاع مستمر. ملحوظة: يمكن اختصار استراز أستيل كولين إلى Ache ، ولكن من الأفضل أيضًا الإشارة إلى هذا الإنزيم على أنه أستيل إستريز أستيل كولين لأنه سيساعدك في الأسئلة التي تحمل هذا الاسم. يتم نقل المنتجات بنشاط إلى مقبض ما قبل المشبكي عن طريق استخدام Pi من ATP في الحويصلات لصنع أستيل كولين. يتم نقل أيونات Ca2 + بشكل نشط من مقبض ما قبل المشبك عن طريق استخدام Pi من ATP.

أعلاه مثال على الناقلات العصبية المثيرة. هذا هو المكان الذي يتم فيه إزالة استقطاب الخلايا العصبية بعد المشبكية مما يؤدي إلى إطلاق جهد فعل عند استيفاء العتبة. يمكن أيضًا أن تكون الناقلات العصبية مثبطة حيث تفرط في استقطاب الخلايا العصبية بعد المشبكية عن طريق فتح قنوات بوابات K = الأيونية.

تعمل الوصلات العصبية العضلية بالطريقة نفسها تمامًا:

  • غشاء ما بعد المشبكي: يتم طي الغشاء بعد المشبكي للعضلة بعمق لتشكيل شقوق. هذا هو المكان الذي يتم فيه تخزين استريز أستيل كولين. ملحوظة: من المهم أن تقول غشاء ما بعد المشبكي للعضلة وليس غشاء ما بعد المشبكي للخلايا العصبية لأن الخلايا العصبية بعد المشبكية لا تشارك في تقاطع عصبي عضلي.
  • المستقبلات: يوجد العديد من المستقبلات على الغشاء العضلي بعد المشبكي أكثر من المستقبلات الموجودة على الغشاء ما بعد المشبكي في العصبون.
  • النواقل العصبية: يعتبر الأسيتيل كولين مثيرًا في كل تقاطع عصبي عضلي بينما في المشبك يمكن أن يكون مثيرًا أو مثبطًا.

الجمع المكاني هو المكان الذي تتصل فيه العديد من الخلايا العصبية قبل المشبكي بعصب واحد بعد المشبكي. يمكن أن تكون كمية صغيرة من الناقلات العصبية المثيرة كافية لتحقيق الحد الأدنى في الخلايا العصبية بعد المشبكية والتسبب في إنشاء إمكانية فعلية. إذا كانت بعض النواقل العصبية مثبطة ، فقد لا يكون التأثير الكلي إمكانية فعلية لأنه سيكون من الصعب تلبية الحد الأدنى في الخلايا العصبية بعد المشبكية. التجميع الزمني هو المكان الذي يوجد فيه إطلاق نار سريع لإمكانيات عمل أو أكثر تصل في نفس الوقت من خلية عصبية واحدة قبل المشبكي. هذا يعني إطلاق المزيد من النواقل العصبية في الشق مما يجعل احتمال حدوث فعل أكبر حيث يمكن تحقيق العتبة.

بعض الأدوية تحاكي أو تثبط عمل النواقل العصبية:

  • إذا تسبب عقار ما في إثارة إمكانية فعلية ، فذلك لأن الدواء والمستقبل لهما أشكال مكملة حيث يحاكي الناقل العصبي. يقال إن هذا النوع من الأدوية منبهات.
  • إذا كان الدواء لا يسبب إمكانات فعلية ولكنه مرتبط بالمستقبلات ، فهذا يعني أن الدواء مكمل للمستقبل ولكنه يمنع المستقبلات بحيث لا يتم تنشيط العديد من المستقبلات. يقال إن هذا النوع من الأدوية مضاد.
  • إذا ارتبط عقار ما بإستريز أستيل كولين ، فهذا يعني أنه سيتم تشكيل عدد أقل من مجمعات الركيزة الإنزيمية باستخدام الأسيتيل كولين مما يخلق دفعة مستمرة.
  • إذا تم تحفيز المزيد من المستقبلات ، فذلك لأن الدواء يطلق نواقل عصبية أكثر من المعتاد.
  • إذا تم تحفيز عدد أقل من المستقبلات ، فذلك لأن الدواء يمنع إطلاق الناقلات العصبية.

ملحوظة: لا يلزم استدعاء أسماء الأدوية وآلية الأدوية في الامتحان. سيتم تقديم جزء من المعلومات في الاختبار حول الدواء وآليته ، وعليك فقط أن تشرح سبب حدوث ذلك وهي النقاط النقطية أعلاه. هذه هي التفسيرات الوحيدة التي تحتاج إلى معرفتها ويتم تمييزها باللون الأخضر.


132.11 دولار السعر المحلي للإناث لمدة 4 أسابيع
عرض قائمة الأسعار

جين ديستروفين المرتبط بالكروموسوم X (DMD) يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا العضلات ويشفر بروتينًا هيكليًا خلويًا يتمركز في الوجه الداخلي من غمد الليف العضلي. ترتبط جزيئات Dystrophin بالهيكل الخلوي F-actin و beta-dystroglycan عبر الغشاء كجزء من وحدة معقدة متعددة الجزيئات تتوسط في إرسال الإشارات بين الهيكل الخلوي داخل الخلايا والمصفوفة خارج الخلية. يشير الهيكل والتوطين أيضًا إلى أن الديستروفين مهم لتثبيت غشاء البلازما ، خاصة أثناء الانكماش. ال mdx طفرة DMD متنحٍ ولا يمكن تمييز الإناث متغايرة الزيجوت بصريًا عن الفئران من النوع البري. الإناث متماثلة اللواقح والذكور hemizygous ل DMD MDX الأليل يحتفظ بعمر طبيعي ويمكن أن يعيش لمدة تصل إلى عامين. مثل المرضى الذين يعانون من أحد أكثر الأمراض العصبية والعضلية شيوعًا ، الحثل العضلي الدوشيني (DMD) ، فإن DMD MDX المسوخات لا تعبر عن الديستروفين ولذلك تم استخدامها بشكل روتيني كنموذج حيواني للمرض على الرغم من أن المرض العضلي الناتج أقل حدة بكثير مقارنة بمسار المرض البشري.

عضلة من DMD MDX الطفرات طبيعية نسجيًا في وقت مبكر من تطور ما بعد الولادة ، ولكن ابتداءً من حوالي 3 أسابيع يتطور نخر العضلات مع بعض الضعف العضلي المرئي. يشمل التحليل الكيميائي الحيوي للأمراض ذات الصلة ارتفاع مستويات الكرياتين كيناز في الدم ومستويات بيروفات كيناز ، جنبًا إلى جنب مع تراكم الضامة ، وكلاهما من العلامات المبكرة لتنكس العضلات. بينما تتميز عضلات الأطراف الهيكلية بانحطاط ونخر مستمرين ومتدرجين ، فإن هذا يقابله استجابة متجددة تنشطها الخلايا الساتلة وتضخم العضلات. يتم تصنيف الألياف المجددة شكليًا بواسطة ألياف ذات نواة مركزية ذات عيار صغير ، ومع ذلك ، فإن الفئران تفترض سلوكًا طبيعيًا. عضلات DMD MDX المسوخات لديها انخفاض عام في المرونة ، مما يجعلها أكثر عرضة للإصابة بسبب تطويل التنشيط. ومن المثير للاهتمام ، أن عضلات الساق الطافرة وُجد أنها تتطور بشكل طبيعي في البداية ، ولكن تم منع تمايز الأنابيب العضلية المجددة إلى أنواع الألياف السريعة والبطيئة بشكل كبير. النمط الظاهري المعتدل نسبيًا لـ DMD MDX يمكن أن تُعزى الفئران ، جزئيًا ، إلى الوظيفة التعويضية لبروتين أوتروفين المرتبط بالديستروفين ، والذي يتم تنظيمه بشكل كبير في تجديد ألياف العضلات عند البالغين. DMD MDX المسوخ. تم إثبات هذا التكرار الوظيفي في الفئران التي تعاني من نقص في كل من هذه البروتينات اللحمية حيث كان الحثل العضلي الملحوظ أكثر حدة وأدى إلى الوفاة المبكرة في طفرات الديستوفين / الأوتروفين المزدوجة. أيضًا ، قد يشارك عامل النسخ الخاص بالعضلات MYOD أيضًا في تسهيل تجديد العضلات في الفئران الطافرة مثل DMD MDX الفئران التي تفتقر أيضًا إلى MYOD تظهر ضمورًا شديدًا للعضلات. على عكس عضلات الأطراف ، فإن عضلات الحجاب الحاجز DMD MDX لا تمر الفئران بمرحلة تجديد مهمة بحيث يؤدي الحثل المستمر إلى إضعاف هذه العضلات مع تقدم العمر. يتم تقليل قوة النشل المحددة والقوة العملاقة المحددة والقوة القصوى في الحجاب الحاجز DMD MDX المسوخ.

الوظيفة السمعية DMD MDX يتم تغيير المسوخ ، كما تم تقييمه بواسطة الإمكانات السمعية لجذع الدماغ ، مما يجعلها أكثر عرضة للتلف الناتج عن الضوضاء. في الخلايا العضلية القلبية للفأر ، يتجمع الدستروفين مع قنوات الكالسيوم من النوع L في DMD MDX المتحولة ، يتم تقليل تعطيل هذه القنوات ويتحول التنشيط المعتمد على الجهد إلى إمكانات أكثر إيجابية ، مما يوفر دليلًا على أن البروتين ينظم نشاط قناة الكالسيوم في أنسجة القلب بشكل طبيعي. في مناطق الدماغ المرتبطة بالتعلم والذاكرة والمهام المعرفية ، تم اكتشاف dystrophin وأشكاله الإسوية ضمن تخصصات ما بعد المشبكي. في ال DMD MDX تتعطل العقدة العنقية العلوية المتعاطفة مع الفئران ، ومجمعات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين بعد المشبكي التي تحتوي على النوع الفرعي alpha3 كما يتم تقييمها بواسطة تقنيات المناعية الكيميائية والمناعة. ترتبط وظيفة ديستروفين المناسبة في الأنسجة العصبية بتنظيم القناة الأيونية المتشابكة المتشابكة والتي تثير احتمالات مثيرة للاهتمام فيما يتعلق بالآليات المرضية الكامنة وراء العيوب المعرفية التي غالبًا ما تُرى في مرضى ضمور العضالت - دوشن. [راجعه Watchko وآخرون. 2002، Durbeej and Campbell 2002 Ahn and Kunkel 1993 Cook and Davisson 1991 Doolittle 1997 Monaco and Kunkel 1987 Tamura وآخرون. 1993 Stevens and Faulkner 2000 Del Signore وآخرون. 2002 هوزلشتاين وآخرون. 1992 سيسينسكي وآخرون. 1989 ديكونينك وآخرون. 1997 جرادي وآخرون. 1997 إيرنشو وآخرون. 2002 تشين وآخرون. 2002 دي سوزا وآخرون. 1995 لينش وآخرون. 2001 كاريتا وآخرون. 2001 صادقي وآخرون. 2002 ليدوف وآخرون. 1995]

يمكن رؤية العتامة النووية (إعتام عدسة العين) في عدسة فئران عمرها يوم واحد. يتم رؤية عتامة طفيفة تحت المحفظة الأمامية لمدة أربعة أيام تتقدم لإكمال عتامة تحت المحفظة الأمامية في الفئران التي يبلغ عمرها 150 يومًا.


المجلات البيولوجية

قنوات الأيونات عبارة عن قناة غشاء خلوي قابلة للنفاذ انتقائيًا إلى أيونات معينة (مثل الكالسيوم أو الصوديوم) ، حيث يتم نقل النبضات العصبية واستقبالها ، بما في ذلك المحطة المحورية للخلية العصبية التي تطلق الناقلات العصبية استجابةً لنبضة ، وهي فجوة صغيرة للغاية تتقاطع معها تنتقل النواقل العصبية والغشاء المجاور لمحور عصبي أو تغصن أو خلية عضلية أو غدة مع جزيئات المستقبلات المناسبة لالتقاط الناقلات العصبية. تستمد الشبكات العصبية البيولوجية الكثير من إلهامها من الجهاز العصبي البيولوجي. لذلك من المفيد جدًا أن يكون لديك بعض المعرفة عن طريقة تنظيم هذا النظام.

مقدمة:

المجموعات الرئيسية الثلاث للقنوات الأيونية هي 1) القنوات ذات الجهد الكهربائي مثل قنوات الصوديوم والبوتاسيوم للمحاور العصبية والأطراف العصبية ، 2) القنوات التي يتم تنشيطها خارج الخلية والتي تتضمن قنوات مثل GABA ومستقبلات الجلايسين [1] القنوات ، التي يتم تنظيم معظمها بواسطة الروابط التي هي "نواقل عصبية". غالبًا ما يتم تسمية هذه القنوات وفقًا للرابط الذي يرتبطون به. 3) القنوات الأيونية داخل الخلايا ذات بوابات الترابط [2]. وتشمل هذه CFTR وبعض أفراد عائلة ABC الآخرين بالإضافة إلى القنوات الأيونية المشاركة في الإدراك الحسي. غالبًا ما يتم تنشيطها بشكل غير مباشر بواسطة GCPRs. الروابط الأخرى الشائعة داخل الخلايا والتي تنشط هذه الأنواع من القنوات تشمل أيونات الكالسيوم ، ATP ، AMP الدوري و GMP بالإضافة إلى فوسفاديديل إينوزيتول [3] (PI). هناك أنظمة تسمية إضافية انضمت إلى المجموعتين الثانية والثالثة في القنوات الأيونية "المُفعَّلة كيميائيًا" أو ببساطة القنوات الأيونية "الترابطية". لقد تبين من خلال مقارنة التسلسل أن القنوات الأيونية ضمن المجموعات المذكورة أعلاه ستظهر أيضًا أكبر تشابه في التسلسل ، وبالتالي فمن المرجح أن تنحدر جميعها من سلف مشترك.

تمتلك القنوات الميكانيكية الحسية والقنوات المنظمة الحجم [4] مجموعات خاصة بها ، لكنها لا تزال في طور التصنيف. لقد أنشأنا مجموعة "شاملة" خامسة ، متنوعة 2 ، والتي تتضمن أي قنوات أيونية غير مدرجة في ما سبق. تشمل هذه المجموعة تقاطعات GAP ، وقنوات أيون الببتيد مثل Gramicidin ، والعديد من سموم الحشرات السامة مثل السموم المخروطية من الأصداف المخروطية. في النهاية يوجد قسم عن الاكتشافات الحديثة.

بضع كلمات تتعلق بتصنيف القنوات الأيونية وتسميتها: من بين الطرق العديدة الممكنة لترتيب القنوات الأيونية في مجموعات ، يبدو أن أكثر الطرق نجاحًا حتى الآن هو نظام يعتمد على كيفية تنظيم القنوات الأيونية. يجب أن نتذكر أنه لا توجد طريقة معروفة خالية من العيوب. على سبيل المثال ، من الممكن ترتيب القنوات الأيونية وفقًا للأيونات التي يتم إجراؤها من خلال مسامها بدلاً من آليات التنظيم ، ولكن هذه الطريقة بها مشكلة تتمثل في مشاركة عدد قليل جدًا من الخصائص الأخرى المشتركة بين القنوات. على سبيل المثال ، تقوم قناة nAChR [5] بتوصيل أيونات الصوديوم ، كما تفعل قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي للخلايا العصبية. ولكن من الواضح جدًا أنه لا يتم مشاركة الميزات المهمة الأخرى بين هاتين القناتين الأيونيتين المختلفتين تمامًا ، بما في ذلك آليات البوابة ، بالإضافة إلى تسلسل الأحماض الأمينية التي تشكل القنوات نفسها (أي أنها ليست ذات صلة تطورية). يعتقد العديد من الباحثين أنه حتى يكون هناك نظام تصنيف يعتمد فقط على التسلسلات والتركيبات الجزيئية ، بالإضافة إلى التاريخ التطوري لجميع القنوات الأيونية على مستوى الجينوم ، فإن طريقة التصنيف (حتى تلك المستخدمة هنا بناءً على آليات التنشيط) سوف يجب أن يكون كافيا.

يُعطى مثال جيد يوضح الحاجة إلى هذا النوع الجديد من النظام من خلال اكتشاف أن بعض القنوات ذات بوابات النوكليوتيدات الحلقية تشترك في تشابه تسلسلي كافٍ مع القنوات الأيونية ذات الجهد الكهربائي والتي قد تنتمي في الواقع إلى عائلة القناة ذات الجهد الكهربائي الفائق بدلاً من يتم وضع العائلة الفائقة ذات بوابات الترابط [6] في الوقت الحالي. وهناك مشكلة أخرى في النظام الحالي وهي أنه في حين أن قناة أيون الغلوتامات ، التي يتم تنشيطها بواسطة الغلوتامات الترابطية [7] ، غالبًا ما يتم إنزالها إلى عائلة القنوات الأيونية ذات البوابات الترابطية ، لا يشترك في أي تشابه في التسلسل ، وبالتالي فهو على الأرجح غير مرتبط تطوريًا بأي قنوات أيونية أخرى ذات بوابات [8] في هذه المجموعة.

النواقل العصبية المشابكة ، والمعدلات العصبية ، ومستقبلات مؤثرات الأيض ومستقبلات الأيض.

NAChR: يتميز "مستقبلات النيكوتين أسيتيل كولين" بأنه أول قناة أيونية متسلسلة: في عام 1983. يعمل كمجموعة متعددة من 5 وحدات فرعية تشكل القناة (2 ألفا ، 1 بيتا ، 1 جاما ، 1 دلتا). توجد في الخلايا العصبية والعضلية ولا يجب الخلط بينها وبين مستقبلات NAChR الأخرى ، وبعضها ليس قنوات أيونية على الإطلاق. تتضمن القناة الأيونية nAChRs [5] تلك الموجودة في الأعصاب (تطلق الأعصاب أستيل كولين الذي يرتبط بـ nAChR في خلايا العضلات). عندما تفتح القنوات ، فإنها تسمح بمرور جميع الكاتيونات تقريبًا ، بما في ذلك الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم ، وهذا يؤدي إلى إزالة استقطاب غشاء الخلية الذي يمكن أن يؤدي بدوره إلى تشغيل قنوات ذات بوابات الجهد والتي تؤدي بدورها إلى تقلص العضلات. تعتبر قناة NAChR قناة أيونية نموذجية ويرجع ذلك أساسًا إلى أهميتها التاريخية بسبب وفرتها العالية من المصادر الطبيعية مما جعلها أسهل للدراسة خاصة قبل أن تصبح تقنيات البيولوجيا الجزيئية أكثر دقة. تم استخدام nAChR في العديد من الدراسات التفصيلية حول حركية القنوات الأيونية والتباين وتم عزلها أولاً وتمييزها عن سمكة طوربيد [9] (كان مصدر الأنسجة هو العضو الكهربائي). توربيدو شعاع بحري).

هناك العديد من "الاختلافات" المختلفة لقناة nAChR. على سبيل المثال ، لدى الثدييات العديد منها في الجهاز العصبي فقط. من المعروف أن الكير السام يغلق (وبالتالي يعمل كـ "مناهض" لـ) nAChR.النيكوتين دواء قلويد من التبغ يمارس آثاره الجسدية على الجسم جزئيًا لأنه يرتبط أيضًا بـ nAChR. ومع ذلك ، بدلاً من إيقاف تشغيله ببساطة مثل curare ، يقوم النيكوتين بتنشيطه بدلاً من ذلك. الكلوربرومازين ، مهدئ ، قادر على سد مسام القناة. من الممكن تمامًا أن يمارس التخدير العام تأثيره من خلال الارتباط المباشر مع الحلزونات عبر الغشاء [10] للقنوات الأيونية مثل nAChRs. تشكل عائلة nAChR ، جنبًا إلى جنب مع عائلات قناة كلوريد GABA و Glycine ، عائلة فائقة من القنوات الأيونية ذات بوابات الترابط والتي تستند إلى تشابه تسلسل قوي. لا ترتبط القنوات ذات البوابات المرتبطة بالناقل العصبي هذه بالقنوات ذات البوابات ذات الجهد الكهربائي أو بقناة الأيونات المرتبطة بالجلوتامات. لديهم جميعًا 4 قطاعات غشاء مميزة.

جابا ومستقبلات الجلايسين [11] (كلاهما عائلتان من قنوات الكلوريد). تتميز قنوات GABA (A) و glycine chloride بخصائص بوابات معقدة نسبيًا وتتكون من 5 وحدات فرعية ، تحتوي كل منها على 4 حلزونات عبر الغشاء (TMs) ، وتتميز بوجود حالات متعددة من التوصيل على ما يبدو بسبب وجود أكثر من واحدة مفتوحة ممكنة حالة. تم العثور على TM2 للمساهمة في المسام (على سبيل المثال ، تتجمع شرائح TM2 الخمسة من الوحدات الفرعية الخمس معًا في خط المسام). تعمل قنوات الكلوريد في الأنسجة القابلة للإثارة بنفس الطريقة التي تعمل بها قناة البوتاسيوم من حيث أنها تعمل على "تثبيط" الاستثارة الكهربائية للخلايا العصبية. تعمل قنوات كلوريد GABA (A) ومستقبلات الجلايسين في الخلايا العصبية بعد المشبكي وكذلك الأنسجة الهيكلية.

سمي GABA (A) بهذا الاسم لأنه يرتبط بحمض جاما أمينوبوتيريك. تعمل الناقلات العصبية GABA و Glycine في الغالب على الخلايا العصبية المثبطة. مثل الجلوتامات ، فهي جزيئات صغيرة وبالتالي تعمل كمراسلة سريعة في الخلايا العصبية. يثبط GABA قدرة الخلايا العصبية على إطلاق إمكانات الفعل ، ويجب عدم الخلط بينه وبين مستقبلات GABA (B) غير ذات الصلة ، والتي تتزاوج مع أنظمة المراسلة الثانية داخل الخلايا. يستخدم ما يصل إلى ثلث الخلايا العصبية في الدماغ GABA.

يصنع الجسم غابا من الغلوتامات ، لكن فيتامين ب 6 عنصر ضروري. يمكن أن يؤدي عدم وجوده إلى حدوث نوبات. من ناحية أخرى ، يعمل الكحول والباربيتات مثل الفاليوم على مستقبلات GABA (A) كمنشطات (منشطات) ، عن طريق زيادة وقت انفجار القنوات. وهي تلتزم في المواقع التي لا تلتزم فيها GABA عادةً وتعزز عمل GABA عندما ترتبط في موقعها الخاص. هذا غالبًا ما يجعل هذه الأنواع من الأدوية مفيدة للصرع. تميل مستقبلات الجليسين إلى أن تكون أكثر تحديدًا في الدماغ ، ولكن يمكن العثور عليها في الحبل الشوكي وأماكن أخرى. ترتبط بعض الجزيئات بمستقبلات GABA (A) ولكنها لا تفتحها ، وبالتالي تمنعها من التنشيط بواسطة الناقل العصبي الداخلي [12] نفسه. يمكن زيادة تنوع مستقبلات GABA (A) نظرًا لحقيقة أن كل قناة تتكون من كميات مميزة من وحدات فرعية مختلفة من البروتين (كل وحدة فرعية عبارة عن بروتين مميز). هناك 6 أشكال إسوية للوحدات الفرعية ألفا لمستقبلات GABA (A) (3 بيتا و 3 جاما ودلتا واحدة). تحتوي جميع الوحدات الفرعية على موقع ربط بروابط GABA ، على عكس nAChR حيث لا تستطيع سوى وحدة فرعية واحدة ربط ligand الخاص بها ، ACh.

يمكن أيضًا تقسم نسخ mRNA الخاصة بهم لتوفير مزيد من التنوع. ملاحظة: تتكون غالبية القنوات الأيونية المعروفة من أكثر من وحدة فرعية بروتينية ، كما هو الحال مع مستقبلات GABA (A) ومستقبلات الجليسين. مستقبل الجليسين هو أيضًا قناة كلوريد ، لكنه يربط الجلايسين بدلاً من GABA. تم العثور على كل من مستقبلات الجلايسين و GABA (A) في أغشية ما بعد التشابك العصبي للخلايا العصبية ويتكون كلاهما من أوليغومرات تتكون من عدة وحدات فرعية متماثلة (كل وحدة فرعية تبلغ حوالي 50 كيلو دالتون) مع الطرف الأميني الذي يواجه خارج الخلية والثاني اللولب الغشائي الذي يبطن المسام (كما هو الحال مع nAChR).

تتكون كل وحدة فرعية على الأرجح من 4 حلزونات ممتدة للغشاء ، لا تختلف عن الوحدات الفرعية nAChR. يحتوي مستقبل الجلايسين على 4 وحدات فرعية مختلفة من ألفا ووحدة فرعية واحدة بيتا. تشارك كل من مستقبلات GABA (A) و Glycine في إنتاج استجابات مثبطة وتعمل على تثبيط إمكانات عمل الخلايا العصبية وإظهار تشابه تسلسل الأحماض الأمينية. جميع الوحدات الفرعية لها نفس الحجم. ملحوظة:
توجد مستقبلات الغلوتامات المختلفة في عائلة مختلفة تمامًا بسبب الاختلافات في التسلسل. يؤدي منع المستقبلات المثبطة إلى حدوث تشنجات. تم العثور على مستقبلات GABA (A) على نطاق واسع في الدماغ. ينتج المرض المسمى "مرض ستارتلز" [13] عن شكل متحور من الوحدة الفرعية لمستقبلات الجلايسين alpha-1 [14]. يخضع المرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب لتصلب عضلي استجابة لمحفزات خارجية يُعتقد أنها ناتجة عن انخفاض تقارب القناة الأيونية مع ربيطها الجلايسين ، مما يؤدي في النهاية إلى انخفاض توصيل الكلوريد إلى الخلايا العصبية. هذا يقلل من الآثار المثبطة للكلوريد على بعض الخلايا العصبية. يعمل الإستركنين كمضاد تنافسي. يربط وحدات ألفا الفرعية لمستقبلات الجليسين. تشكل هذه القنوات ، مثل القناة الأيونية GABA (A) ، في الغالب خماسيات غير متجانسة. تقوم كل من مستقبلات GABA (A) والجليسين بتوصيل الكلوريد في حدود 10 إلى 90 pS. كلاهما يقوم بعمل أنيون بيكربونات أيضًا. يمكن العثور على مستقبلات الجليسين في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي ، على عكس GABA (A). ملحوظة: تعمل النواقل العصبية GABA و Glycine في الغالب على النوع المثبط للخلايا العصبية ما يصل إلى ثلث الخلايا العصبية في الدماغ.

قنوات أيونات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي:
في عام 1978 ، تم تنقية هذه القنوات لأول مرة (Agnew et al.) من الأعضاء الكهربائية لثعبان السمك. وجد أنه ببتيد واحد من حوالي 2000 من الأحماض الأمينية في الطول (ولكن مع تكرار داخلي يقابل مكافئ الوحدات الفرعية). ومع ذلك ، في الأنسجة الأخرى مثل عضلات الهيكل العظمي أو الدماغ في الثدييات ، يمكن العثور عليها كوحدات فرعية (4 وحدات فرعية في حالة القنوات ذات الجهد الكهربائي ، ولكن 5 في المستقبلات ذات بوابات الربط السريع. تحتوي تقاطعات GAP على 6. يبدو أن المزيد من الوحدات الفرعية التي تتكون منها القناة الأيونية ، أقل انتقائية للأيونات الخاصة بها. قد يكون هذا بسبب أن المسام أكبر بالمقابل كلما زاد عدد الوحدات الفرعية التي تتكون منها).

كما وجد أن القناة من ثعبان السمك الكهربائي تحتوي على 30٪ من وزنها في الكربوهيدرات (500 سكريات معظمها حمض السياليك و N-acetylglucosamine) و 6٪ كأحماض دهنية مرتبطة. قد تحتوي بعض قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي على ما يصل إلى 6 أنواع مختلفة من السموم العصبية التي تربطها وتمنعها بدرجات متفاوتة ويبدو أن كل مادة سامة مرتبطة في موقع مختلف ، وهو أمر غير معتاد. تصنف بعض هذه السموم على أنها ببتيدات ، في حين أن البعض الآخر عبارة عن قلويدات ، وبولي إيثرات دورية ، وإسترات ، ودورات غير متجانسة. يبلغ طول معظم السموم العصبية الببتيدية 60-100 من الأحماض الأمينية ، مما يسمح لها باتخاذ شكل محدد ، ولكن الغريب أن سموم الببتيد المصنوعة من قشور مخروطية غالبًا ما يتراوح طولها بين 10 و 30 حمضًا أمينيًا فقط. ينجزون مهمتهم المثبطة عن طريق تكوين روابط ثاني كبريتيد مع بعضهم البعض. عادة ما يجتمع 2 أو 3 معًا ويشكلون هذه الهياكل الأكبر.

قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي هي المسؤولة عن جهد عمل الخلايا العصبية بينما تساعد قنوات البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي على إعادة إحتمال الغشاء إلى طبيعته. تقدر أحجام المسام لتكون

3x5A لمنطقة مرشح الانتقائية. تعد قنوات البوتاسيوم أكثر تنوعًا ، ومع ذلك فمن الصحيح أيضًا وجود تنوع كافٍ بين قنوات الصوديوم للأجسام المضادة وحيدة النسيلة المختلفة لتمييز قنوات الصوديوم عن الأنسجة المختلفة (محاور عصبية من العضلات ، إلخ). يتم تعطيل قنوات الصوديوم بسرعة مقارنة بقنوات الكالسيوم. هذا هو سبب استخدام الخلية لأيونات الكالسيوم للاستجابة المستمرة للمحفزات الخارجية. بعض أعضاء هذه العائلة الآخرين: mH1 ، mH2 ، SCN4A (العضلات الهيكلية) ، PN1 ، PN3 ، SkM1 ، RSMK ، Kat1 ، EAG ، ELK ، Drk1 [15] ،

دوائر عصبية بسيطة: وهي التحكم في حركة الجسم

منذ ظهور نوع الإنسان العاقل Homo sapiens على الأرض ، بدأ الإنسان في مراقبة سلوك الحيوانات ومحاولة التنبؤ به. في الوقت الحالي ، من المؤكد أن دراسة الطريقة التي يتم بها إنتاج سلوك الحيوان والتحكم فيه من خلال البحث عن أنماط السلوك البشري. ومع ذلك ، فإن "الأجهزة" في قاعدة السلوك تتكون من شبكات عصبية أو دوائر عصبية مترابطة. على عكس الدوائر الكهربائية المتصلة بطريقة محددة مسبقًا ، فإن الشبكات العصبية ليست "مثبتة بطريقة جامدة". في الواقع ، إحدى خصائص الشبكات العصبية هي اللدونة ، أي القدرة على التغيير من وجهة نظر وظيفية ، وجزئيًا أيضًا تشريحيًا ، استجابة للتجربة. يتم تمثيل أبسط دائرة عصبية بانعكاس القوس ، حيث يتم نقل المدخلات الحسية من خلال عدد من المشابك العصبية إلى الخلايا العصبية الحركية التي تنتج المخرجات الحركية التي تحدد تقلص العضلات. من المفترض أن يكون القوس الانعكاسي البدائي مصنوعًا من مستقبلات حسية ، تتجذر مباشرة في خلية مستجيب. في البلعوم من الديدان الخيطية Caenorhabditis elegans ، تم في الواقع تحديد الخلايا التي من المحتمل أن تخدم كلاً من وظيفة إدراك المنبه الذي ينتج عنه إشارة الحركة الحركية. في سياق التطور ، أصبحت الخلايا العصبية أكثر وأكثر عددًا ، وتم ضغط الدوائر العصبية والجهاز العصبي الأكثر تعقيدًا بشكل تدريجي وتشكيل الجهاز العصبي المركزي بشكل مركزي. يزيد التواصل المكاني [16] بين الخلايا العصبية والجهاز العصبي المركزي من احتمالية إنشاء اتصالات بين الخلايا العصبية الفردية. علاوة على ذلك ، نظرًا لأن العديد من الخلايا العصبية موضعية في الجهاز العصبي المركزي ، فإن المستقبلات والمؤثرات الطرفية مرتبطة بالجهاز العصبي المركزي من خلال محاور حسية وحركية طويلة. دائرة بسيطة ، شائعة جدًا في الحيوانات الحديثة ، هي القوس الانعكاسي أحادي المشبك.

في هذا النوع من القوس الانعكاسي ، تكون الخلايا العصبية الحسية (مستقبلات) sinapta مع الخلايا العصبية الحركية الموجودة في الجهاز العصبي المركزي ، والتي تعصب العضلة (المستجيب) ، بالتالي ، ثلاثة عناصر من هذا المنعكس البسيط: العصبون الحسي ، والخلايا العصبية الحركية والعضلة الأساسية. في كل مرة يتم فيها تنشيط المستقبل الحسي بواسطة منبه بطريقة كافية ، فإن ذلك يثير العصبون الحركي ، بدوره ، يتحكم في انقباض العضلات الانعكاسية. مسارات الانعكاس في ما بعد المشبكي ، وهي أكثر شيوعًا ، ومع ذلك ، فإن واحدًا أو أكثر من الخلايا العصبية المترجمة في الجهاز العصبي المركزي تربط بين المستقبلات الحسية والخلايا العصبية الحركية. في سياق التطور ، أصبحت الكائنات الحية الحيوانية معقدة بشكل متزايد وأصبحت الخلايا العصبية المتوازية أكثر عددًا بشكل تدريجي وفقًا لذلك أيضًا تعقيد السلوك ، وهو أمر شديد التفصيل في الحيوانات الأعلى.

الشبكات العصبية ومعناها شكلي وظيفي:

تعتبر الروابط بين الخلايا العصبية أكثر تعقيدًا من تلك المطبقة في هياكل الحوسبة العصبية. الأنواع الأساسية للوصلات بين الخلايا العصبية هي المشابك الكيميائية وتقاطعات الفجوات الكهربائية. أحد المبادئ التي تعمل بها الخلايا العصبية هو التجميع العصبي ، أي أن الإمكانات الموجودة في الغشاء اللاحق للتشابك سوف تتلخص في جسم الخلية. إذا تجاوز استقطاب العصبون عند المحاور العتبة ، فسيحدث جهد فعل ينتقل إلى أسفل المحور العصبي إلى النهايات الطرفية لنقل إشارة إلى الخلايا العصبية الأخرى. يتم تحقيق الانتقال المشبكي المثير والمثبط في الغالب عن طريق إمكانات ما بعد المشبك المثبطة وإمكانات ما بعد المشبك المثيرة.

على مستوى الفيزيولوجيا الكهربية ، هناك العديد من الظواهر التي تغير خصائص استجابة المشابك الفردية (تسمى اللدونة المشبكية) والخلايا العصبية الفردية (اللدونة الجوهرية). غالبًا ما يتم تقسيمها إلى لدونة قصيرة المدى وليونة طويلة المدى. غالبًا ما يُزعم أن اللدونة التشابكية طويلة المدى هي الركيزة الأكثر احتمالية للذاكرة. عادةً ما يشير مصطلح "المرونة العصبية" إلى التغيرات في الدماغ التي تحدث بسبب النشاط أو الخبرة. تعرض التوصيلات الخصائص الزمنية والمكانية. تشير الخصائص الزمنية إلى الفعالية المعدلة باستمرار المعتمدة على النشاط للإرسال المتشابك ، والتي تسمى اللدونة المتشابكة المعتمدة على السنبلة. لقد لوحظ في العديد من الدراسات أن الفعالية التشابكية لهذا النقل يمكن أن تخضع لزيادة قصيرة المدى (تسمى التيسير) أو تنقص (الاكتئاب) وفقًا لنشاط العصبون قبل المشبكي. يعتمد تحريض التغييرات طويلة المدى في الفعالية المشبكية ، عن طريق التقوية طويلة المدى [17] (LTP) أو الاكتئاب [18] (LTD) ، بقوة على التوقيت النسبي لبداية جهد ما بعد المشبك المثير وإمكانات الفعل بعد المشبكي . تحدث LTP عن طريق سلسلة من إمكانات العمل التي تسبب مجموعة متنوعة من الاستجابات البيوكيميائية. في النهاية ، تسبب التفاعلات التعبير عن مستقبلات جديدة على الأغشية الخلوية للخلايا العصبية ما بعد المشبكي أو تزيد من فعالية المستقبلات الموجودة من خلال الفسفرة.

لا يمكن أن تحدث إمكانات عمل الانتشار الخلفي لأنه بعد انتقال جهد الفعل إلى أسفل جزء معين من المحور العصبي ، تصبح بوابة قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي (قنوات الصوديوم +) مغلقة ، وبالتالي تمنع أي فتح عابر للبوابة h من التسبب في حدوث تغيير في داخل الخلايا [+] ، ومنع توليد جهد فعل يعود نحو جسم الخلية. ومع ذلك ، في بعض الخلايا ، يحدث التكاثر الخلفي العصبي من خلال الشجرة التغصنية وقد يكون له تأثيرات مهمة على اللدونة والحساب التشابكي. تتطلب الخلية العصبية في الدماغ إشارة واحدة إلى الموصل العصبي العضلي لتحفيز تقلص خلية العضلات بعد المشبكي. ومع ذلك ، في النخاع الشوكي ، هناك حاجة لما لا يقل عن 75 خلية عصبية واردة لإنتاج النبضات. تزداد هذه الصورة تعقيدًا بسبب التباين في ثابت الوقت بين الخلايا العصبية ، حيث يمكن لبعض الخلايا اختبار EPSPs الخاصة بها [19] على مدى فترة زمنية أوسع من غيرها. بينما في نقاط الاشتباك العصبي في الدماغ النامي لوحظ الاكتئاب التشابكي على نطاق واسع بشكل خاص ، فقد تم التكهن بأنه يتغير إلى التيسير في أدمغة البالغين.

المجال الاستقبالي هو منطقة صغيرة داخل المجال البصري بأكمله. أي خلية عصبية معينة تستجيب فقط لمجموعة فرعية من المنبهات داخل مجالها الاستقبالي. هذه الخاصية تسمى التوليف. بالنسبة للرؤية ، في المناطق المرئية السابقة ، تتمتع الخلايا العصبية بضبط أبسط. على سبيل المثال ، قد يطلق العصبون في V1 أي منبه رأسي في مجاله الاستقبالي. في المناطق المرئية العليا ، تتمتع الخلايا العصبية بضبط معقد. على سبيل المثال ، في التلفيف المغزلي ، يمكن للخلايا العصبية أن تشتعل فقط عندما يظهر وجه معين في مجالها الاستقبالي. من المعروف أيضًا أن العديد من أجزاء الدماغ تولد أنماطًا زمانية مكانية للنشاط الكهربائي تتوافق مكانيًا بشكل وثيق مع تخطيط صورة الشبكية (يُعرف هذا باسم تنظير الشبكية). يبدو كذلك أن الصور التي تنشأ من الحواس والصور المولدة داخليًا قد يكون لها علم الوجود المشترك في مستويات أعلى من المعالجة القشرية. تم إجراء بعض التوصيف حول أجزاء كثيرة من الدماغ فيما يتعلق بالمهام المرتبطة بنشاطه. من المحتمل جدًا أن يتم تمثيل الذكريات في الدماغ بأنماط من التنشيط بين شبكات الخلايا العصبية. ومع ذلك ، فإن كيفية تشكيل هذه التمثيلات واسترجاعها والوصول إلى الإدراك الواعي ليست مفهومة تمامًا. تُعزى العمليات المعرفية التي تميز الذكاء البشري بشكل أساسي إلى الخصائص الناشئة للخصائص الديناميكية المعقدة في الأنظمة المعقدة التي تشكل الشبكات العصبية. لذلك ، جذبت دراسة ونمذجة هذه الشبكات اهتمامًا واسعًا في ظل نماذج مختلفة وتم صياغة العديد من النظريات المختلفة لشرح الجوانب المختلفة لسلوكها. تعتبر واحدة من هذه - وموضوع العديد من النظريات - خاصية خاصة للشبكة العصبية: القدرة على تعلم الأنماط المعقدة.

التكنولوجيا الحيوية للجهاز العصبي.

هل ترى أرنب الغبار الذي يختبئ تحت سريرك عندما تنظف غرفتك؟ من أين أتى؟ هل تعلم أن أرانب الغبار تصنع غالبًا من خلايا الجلد الميتة التي تتساقط عندما نتحرك؟ ينمو شعرنا ، وتطول أظافرنا ، ويتم استبدال خلايا الدم الحمراء لدينا كل أربعة أشهر. ما هو المسؤول عن كل هذه المجالات من النمو في أجسامنا؟ تنتج الخلايا الجذعية في كل من هذه المناطق الخلايا اللازمة لنمو هذه الهياكل. في بعض النواحي ، تشبه الخلايا الجذعية المصانع التي يمكنها إنتاج أنواع مختلفة من الخلايا بكميات كبيرة. تنتج الخلايا الجذعية في جلدك ما يكفي من الخلايا لتحل محل جلدك كل أربعة أسابيع. تنتج الخلايا الجذعية في دمك 2.5 مليون خلية دم حمراء في الثانية! في المراهقين والبالغين ، توجد الخلايا الجذعية عمليًا في كل نسيج في الجسم وتُستخدم لبناء الأنسجة التي تنمو وتحافظ على الأنسجة التي تحتوي على خلايا يتم استبدالها باستمرار. تم العثور على الخلايا الجذعية في أدمغتنا ، وعادة ما تشكل خلايا تسمى الخلايا النجمية والخلايا قليلة التغصن [20] (الخلايا التي تدعم الخلايا العصبية والخلايا التي تلتف حول الخلايا العصبية وتعزلها حتى تتمكن من إرسال المعلومات عبر مسافات طويلة). يدرس الباحثون ما تفعله الخلايا الجذعية العصبية (الخلايا الجذعية للجهاز العصبي المركزي) في الأدمغة الطبيعية وبعد الإصابة والمرض. حققت دراسة نُشرت مؤخرًا ، من خلال استخدام الخلايا النجمية المشتقة من السلائف الجنينية البشرية ، لتجديد إصابة الحبل الشوكي التجريبية في الفئران. ليست الدراسة الأولى التي تستخدم الخلايا الدبقية في محاولة لإصلاح هذه الإصابات:
لقد تم تجربته من قبل (مع نتائج مذهلة على حيوانات التجارب) لقدرة حاسة الشم في غشاء الخلايا الدبقية على تجديد إصابات الحبل الشوكي. ومع ذلك ، فإن هذه الدراسة تنقح المعرفة السابقة ، لأنها تميز: هناك مجموعة سكانية فرعية محددة من الخلايا النجمية المسؤولة عن تحقيق تجديد قوي ، والأهم من ذلك ، استعادة حركة الجسم المفقودة بعد الإصابة.

توصل الباحثون إلى هذا الاستنتاج عند اشتقاق أنواع مختلفة من الخلايا النجمية من نفس السلائف. تحقيقا لهذه الغاية ، تم عزل هذه السلائف من الأنسجة العصبية الجنينية وقسمت إلى نوعين مختلفين من الخلايا النجمية وفقا لعوامل النمو المختلفة. بهذه الطريقة ، تم تحديد مجموعة سكانية فرعية واحدة من الخلايا النجمية قادرة على تجديد الضرر ، في حين أن الأخرى ليست كذلك. كما أظهرت النتائج ، ليست كل الخلايا النجمية البشرية متساوية عندما يتعلق الأمر بإصلاح الجهاز العصبي. الآثار السريرية واضحة: لن يكفي الحصول على السلائف اللازمة ، فهي بالتأكيد بحاجة إلى العلاج والتمييز على وجه التحديد قبل الزرع. في هذا العدد ، لدينا مثالان على ذلك. في "الخلايا الجذعية" ، تتضمن عملية iPSC العلاج الجيني - مما يجعل الخلايا تعبر (أو تنشط) أربعة جينات لا تعبر عنها عادة. في نفس المقالة ، إنه علاج جيني عندما يتم تصنيع الخلايا الجذعية لإنتاج مغذيات عصبية أكثر مما لو تركت بمفردها.

لحسن الحظ ، سمح اختراق في مجال التكنولوجيا الحيوية في عام 2006 بتكوين خلايا يبدو أنها تحتفظ بالعديد من صفات الخلايا الجذعية الجنينية. أدرك عالم من مدينة كيوتو اليابانية ، يُدعى شينيا ياماناكا ، أنه من خلال امتلاك خلية تعبر فقط عن أربعة جينات مختلفة ، يمكنه إعادة برمجة خلية متخصصة ناضجة إلى خلية غير ناضجة تشبه الخلايا الجذعية الجنينية. خلقت هذه التقنية خلايا جذعية مستحثة (iPSCs) تبدو وكأنها تعمل كخلايا جذعية جنينية ولكن يمكن تصنيعها من أي نوع من الخلايا الناضجة. إن الآثار المترتبة على هذا التقدم التكنولوجي الحيوي هائلة. من المحتمل أن يتم استخدام أي خلية من مريض كمصدر لصنع خلايا جذعية متعددة القدرات لهذا الشخص ، دون الحاجة إلى الخلايا الجذعية الجنينية. لكي ينجح أي علاج بالخلايا الجذعية ، يحتاج المتبرع إلى مطابقة الخلايا الجذعية للمريض. يتغلب اختراق التكنولوجيا الحيوية على iPSCs على هذه المشكلة. نظريًا ، يمكن للطبيب أن يأخذ خلايا الجلد من المريض ، ويصنع iPSCs من خلايا الجلد الناضجة ، ويطلب من هذه الخلايا iPSCs أن تصبح أي نوع من الخلايا يحتاجه المريض.

مناهج التكنولوجيا الحيوية للأمراض التنكسية العصبية

يتزايد الاعتراف بالخرف كواحد من أهم المشاكل الطبية لدى كبار السن مع ارتفاع معدل انتشاره من 1٪ في سن 60 إلى 35٪ على الأقل في سن 90 [Ferri et al. 2005]. [21] ضمن طيف الخرف ، يعد مرض الزهايمر (AD) هو النوع الفرعي الأكثر انتشارًا ، حيث يمثل حوالي 60 ٪ من جميع أنواع الخرف. يتميز سريريًا بالذاكرة التقدمية وفقدان التوجه وعجز معرفي آخر ، بما في ذلك ضعف الحكم واتخاذ القرار ، وتعذر الأداء ، والاضطرابات اللغوية التي يستريح فيها الرعاش والصلابة وعدم استقرار الوضع. تشير التقديرات إلى أن حوالي 25 مليون شخص يعيشون مع مرض الزهايمر وأكثر من 6 ملايين يعيشون مع شلل الرعاش اليوم. كل 7 ثوانٍ تظهر حالة جديدة من مرض الزهايمر وكل 36 ثانية تظهر حالة جديدة من مرض شلل الرعاش. تستخدم "العلاجات الخلوية" ترقيع الخلايا أو الأنسجة لعلاج الأمراض أو الإصابة. عادة ما تركز أهداف العلاج من علاجات الخلايا الجذعية على الاستبدال الخلوي أو توفير الإثراء البيئي. يشمل الاستبدال الخلوي للأمراض التنكسية العصبية اشتقاق أنواع فرعية معينة من الخلايا العصبية المفقودة في المرض والتطعيم اللاحق في المناطق المصابة من الجهاز العصبي. يمكن للخلايا العصبية المزروعة حديثًا أن تدمج وتشبك وتعيد تلخيص شبكة عصبية مماثلة لتلك المفقودة في المرض.

بدلاً من ذلك ، قد توفر الخلايا الجذعية إثراءًا بيئيًا لدعم الخلايا العصبية المضيفة عن طريق إنتاج عوامل التغذية العصبية ، أو كسح العوامل السامة أو إنشاء شبكات عصبية مساعدة حول المناطق المصابة. تستخدم العديد من استراتيجيات الإثراء البيئي الخلايا الجذعية لتوفير تخليق جديد وتوصيل عوامل النمو الواقية من الأعصاب في موقع المرض. عوامل النمو مثل عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) ، وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين- I (IGF-I) وعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) [48] ، كلها عوامل وقائية في مرض التنكس العصبي نماذج وتقديم الدعم في الموقع في البؤر الرئيسية للمرض. [22-25] يجب أن يعتمد الهدف المناسب من العلاج الخلوي لكل مرض تنكس عصبي على علم الأمراض العصبية المحدد لكل اضطراب. في حين أن الاستبدال الخلوي قد يكون فعالًا في أمراض مثل PD حيث يتم فقد مجموعة سكانية فرعية معينة من الخلايا العصبية ، فمن المرجح أن يستفيد ALS من العلاجات الخلوية التي تثري بيئة الحبل الشوكي المحلية لدعم ما تبقى من MNs. يجب مراعاة عوامل مثل مدى تكامل الخلايا العصبية المطعمة جيدًا وترحيلها داخل الأنسجة المضيفة ، والمسافات التي يجب أن تمتدها المحاور للوصول إلى أهدافها ، عند تحديد الفعالية المحتملة للعلاجات الخلوية للأمراض التنكسية العصبية.


نتائج

هناك حاجة لثمانية جينات لإعادة تكوين L-AChRs في صيغة Xenopus البويضات.

نظرًا لأن 8 جينات مطلوبة في الجسم الحي لتعبير L-AChR ، فقد اعتقدنا أن نفس مجموعة الجينات قد تكون ضرورية للتعبير الوظيفي في نظام غير متجانس. Xenopus تعتبر البويضات مناسبة بشكل خاص للتعبير عن المستقبلات متعددة الخلايا لأنه يمكن حقن مخاليط الحمض النووي الريبي المعقدة مباشرة في سيتوبلازم البويضة. قمنا بحقن cRNAs المكتوبة في المختبر المقابلة لجينات الوحدة الفرعية L-AChR 5 ليف -1, ليف -8, un-29, un-38، و un-63 والعوامل المساعدة الثلاثة ريك -3, un-50، و un-74. تم الحصول على تعبير قوي لـ L-AChR بعد يوم أو يومين من الحقن. أثار نضح أسيتيل كولين 100 ميكرومتر تيارات داخلية كبيرة في نطاق 100 nA إلى عدة μA ، مع تنشيط سريع وإلغاء تنشيط حركية (محدودة بسرعة تبادل المحلول) ، كما هو متوقع بالنسبة لمستقبل يحتوي على قناة أيونية ligand-gated (الشكل. 1أ). من المحتمل أن يكون المكون الأولي سريع التحسس للاستجابة ناتجًا عن تنشيط قنوات الكلوريد المنشط بالكالسيوم التي يتم التعبير عنها داخليًا في Xenopus البويضات (انظر أدناه والشكل 2أ). أثار الليفاميزول استجابات مشابهة لـ ACh على الرغم من انخفاض السعة ، في حين كان النيكوتين غير فعال بشكل مدهش ، وهي ميزة قمنا بتمييزها لاحقًا. إجمالاً ، تشير هذه البيانات إلى أنه يمكن التعبير عن L-AChRs المؤتلف بكفاءة في Xenopus البويضات.

التعبير عن AChRs الوظيفية من C. ايليجانس في X. laevis البويضات. (أ) بويضات مفردة محقونة بـ 8 cRNAs un-29, un-38, un-63, ليف -1, ليف -8, ريك -3, un-50، و un-74 يعرض تيارات داخلية كبيرة ناتجة عن ACh (100 ميكرومتر) أو ليفاميزول (ليف ، 100 ميكرومتر) ولكن ليس بواسطة النيكوتين (Nic ، 100 ميكرومتر). (ب) يعد تعايش 5 وحدات فرعية للمستقبل (مربعات سوداء) و 3 عوامل مساعدة (مربعات رمادية) إلزاميًا للتعبير القوي عن L-AChR. تم قياس التيارات في الذروة. كان متوسط ​​الذروة الحالية لحقن النقود لجميع الـ 8 cRNAs 4.1 ± 3.7 μA (ن = 49). (ج) وهناك بويضة واحدة محقونة مع أكر -16 و ريك -3 يعرض cRNAs التيارات الداخلية العابرة الكبيرة الناتجة عن ACh (500 ميكرومتر) أو النيكوتين (500 ميكرومتر) ، ولكن ليس بواسطة الليفاميزول (500 ميكرومتر). (د) يتطلب التعبير الوظيفي لـ ACR-16 المتجانس AChR الحساس للنيكوتين العامل الإضافي RIC-3 ولكن ليس UNC-50 أو UNC-74. تم قياس التيارات في الذروة. متوسط ​​الذروة الحالية لعملة أكر -16 و ريك -3 كان cRNAs 6 ± 4.2 μA (ن = 33). تم إجراء جميع التسجيلات باستخدام 1 مم من CaCl خارجي2. تمثل الأرقام الموجودة فوق الأشرطة عدد البويضات المسجلة لكل حالة.

إن L-AChR منفذ للكالسيوم ولا يظهر أي تحسس مجهري. (أ) جميع الآثار مأخوذة من بويضة واحدة تعبر عن L-AChRs. في 1 مم كاكل خارجي2، تعرض الاستجابة لـ ACh تيار ذروة داخلي بارز. استخلاب الكالسيوم داخل الخلايا عن طريق حقن BAPTA أو استبدال الكالسيوم خارج الخلية بكمية منخفضة من الباريوم (0.3 مم) يزيل هذه الذروة وينتج عنه استجابات مستقرة عند التطبيق المستمر لـ ACh. (أقحم) تعرض N-AChRs حساسية عيانية عميقة عند التطبيق المستمر لـ ACh (500 ميكرومتر) حتى بعد حقن BAPTA (ن = 6). (ب) مقارنة بين أنا/الخامس علاقات استجابات L-AChR الناتجة عن 100 ميكرومتر من ACh في وجود 1 مم أو 10 مم من CaCl خارج الخلية2. لاحظ أن L-AChR يتم تعزيزه بمقدار 10 ملي مولار من الكالسيوم خارج الخلية وأن هذا التقوية يحدث على مدى الجهد الكامل (ن = 5 ، البويضات المحملة بـ BAPTA). (ج) عرض مكبّر للمنطقة المليئة بالشرطة بتنسيق ب يُظهر التحول إلى اليمين لإمكانات الانعكاس الناجم عن التبديل من 1 ملم إلى 10 ملم خارجي Ca 2+ (1.6 مللي فولت إلى 3.4 مللي فولت لهذه الخلية).

لاختبار المساهمة النسبية لكل جين للتعبير الوظيفي لـ L-AChRs ، أزلنا cRNAs من خليط الحقن ، إما بشكل فردي أو مجتمعة. على غرار الوضع في الجسم الحي ، تم القضاء على المستقبلات الوظيفية تقريبًا عندما تم حذف 1 أو أكثر من الوحدات الفرعية للمستقبلات الخمسة ، مما تسبب في تقليل بنسبة 97 ٪ من التيارات التي يسببها ACh (الشكل 1).ب). اللافت للنظر ، أن النقود المعدنية للوحدات الفرعية للمستقبلات الخمسة لم تسفر عن أي تيار قابل للقياس عندما كانت البروتينات المساعدة الثلاثة RIC-3 و UNC-50 و UNC-74 غائبة. تم بعد ذلك اختبار متطلبات البروتينات المساعدة الفردية عن طريق حقن 5 وحدات فرعية L-AChR و 2 فقط من العوامل المساعدة الثلاثة. أدت إزالة UNC-50 أو UNC-74 إلى تقليل سعات الاستجابة إلى & lt10٪ من الاستجابة التي تم الحصول عليها باستخدام المجموعة الكاملة من cRNAs ، في حين أن إزالة RIC-3 أعطت استجابات أكبر قليلاً وأكثر تنوعًا (الشكل 1).ب). ومن ثم ، توضح هذه البيانات المتطلبات الحرجة لهذه البروتينات المساعدة للتعبير عن L-AChRs الوظيفية في Xenopus البويضات.

لأن متطلبات التعبير عن L-AChRs بتنسيق Xenopus تشبه البويضات الوضع في الجسم الحي ، قمنا باختبار ما إذا كان هذا سيكون هو الحال أيضًا للتعبير عن N-AChRs. تم الإبلاغ عن حقن ACR-16 (كدنا) وحده لإنتاج AChRs وظيفية في Xenopus البويضات ، مع إنتاج تيارات صغيرة فقط (عادةً & lt200 nA عند −100 mV) (10 ، 18). لأن ريك -3 تم إثبات أنه ضروري في الجسم الحي لتعبير N-AChR (13) ، قمنا بإدخاله أكر -16 و ريك -3 كرناس. بعد يوم واحد فقط من التعبير ، سجلنا التيارات الكبيرة التي يسببها الأسيتيل كولين (& gt1 μA عند −60 mV) (الشكل 1).ج). كان لهذه المستقبلات المؤتلفة الخصائص المتوقعة لـ N-AChRs لأنها تم تنشيطها بواسطة النيكوتين وغير حساسة للليفاميزول. اللافت للنظر ، لا يمكننا أبدًا قياس أي تيار مهم عندما يكون ريك -3 تم حذف الحمض الريبي النووي النقال (الشكل 1د). لأن UNC-50 و UNC-74 يعززان التعبير عن L-AChRs في Xenopus البويضات ، يمكنهم أيضًا تحسين تعبير N-AChR. ومع ذلك ، نقود un-50 و un-74 مع cRNAs ريك -3 لم يعزز تعبير N-AChR. هذه النتيجة تتفق مع الوضع في الجسم الحي لأن الطفرات في un-50 و un-74 لا تؤثر على تعبير N-AChR في C. ايليجانس (17) (JER and E. M. Jorgensen، بيانات غير منشورة). إجمالاً ، توضح هذه النتائج أن التعبير القوي عن C. ايليجانس يمكن تحقيق AChRs في Xenopus البويضات من خلال تقديم C. ايليجانس البروتينات المساعدة بالإضافة إلى الوحدات الفرعية لـ AChR. اللافت للنظر أن شرط التعبير في Xenopus تلخص البويضة الوراثة لتعبير AChR في C. ايليجانس.

L-AChRs قابلة للنفاذ للكالسيوم ولا تظهر التحسس العياني.

في الفقاريات ، تشكل الـ AChR قنوات كاتيون غير انتقائية ذات نفاذية مختلفة لأيونات الكالسيوم. في حين أن NAChRs العضلية قابلة للاختراق بشكل ضعيف للكالسيوم ، تظهر النفاذية العصبية AChRs نفاذية الكالسيوم أعلى بشكل ملحوظ والتي تختلف اعتمادًا على تكوين الوحدة الفرعية (19-22). في C. ايليجانس، نفاذية الكالسيوم من L-AChRs لا تزال غير مستكشفة.

لاختبار ما إذا كان الكالسيوم يمكن أن يتخلل L-AChRs المؤتلف ، استبدلنا Ca 2+ (1 مم) من Ba 2+ (0.3 مم) ولاحظنا انخفاضًا قويًا في السعة الحالية مع الاختفاء الكامل لاستجابة الذروة المؤقتة الأولية ( الصورة 2أ). لأن Xenopus من المعروف أن البويضات تعبر عن قنوات الكلوريد التي يتم تنشيطها بواسطة Ca 2+ ولكن ليس Ba 2+ (23) ، تشير نتائجنا إلى أنه في 1 ملي مولار Ca 2+ يتم نقل جزء كبير من تيار الذروة الذي يثيره ACh بواسطة قنوات الكلوريد الداخلية التي يتم تنشيطها بشكل ثانوي لدخول Ca 2+ المتدفقة عبر قنوات L-AChR. تم تأكيد هذه الفرضية من خلال إثبات أن الحقن داخل الخلايا لمخلب الكالسيوم BAPTA يزيل تمامًا استجابة الذروة في 1 ملي مولار خارجي Ca 2 + (الشكل 2).أ). بعد ذلك ، تم تحديد كمية نفاذية Ca 2+ النسبية لـ L-AChRs عن طريق قياس التغيرات في إمكانات الانعكاس للتيارات التي يسببها ACh عند زيادة تركيز Ca 2+ الخارجي من 1 مم إلى 10 مم. في هذه الظروف ، تحولت إمكانات الانعكاس من 1.7 ± 0.3 مللي فولت (ن = 4) إلى 3.7 ± 0.5 مللي فولت (ن = 4) (الشكل 2 ب و ج). وفقًا لنظرية المجال الثابت ، فإن هذا التحول في إمكانات الانعكاس يتوافق مع نسبة النفاذية صكاليفورنيا/صنا من ≈0.6 (انظر المواد والأساليب) ، قيمة وسيطة بين تلك الخاصة بمستقبلات عضلات الفقاريات الجنينية (0.1-0.3) ومستقبلات AChRs العصبية [-1-2 (22 ، 24)].

كشف فحص الآثار الحالية أيضًا أن استجابات L-AChR يتم تعزيزها بواسطة الكالسيوم الخارجي بطريقة مستقلة عن الجهد (الشكل 2).ب). يذكرنا هذا التأثير التعديلي بالتأثير الخيفي الإيجابي الذي يمارسه الكالسيوم على AChRs العصبية الفقارية (20 ، 21). خاصية إضافية لـ L-AChR هي عدم وجود حساسية عيانية واضحة. في الواقع ، يتم تسجيل استجابات ثابتة عند تطبيق ACh في الظروف التي يتم فيها إسكات تيارات الكلوريد المنشط Ca 2+ بواسطة حقن BAPTA (الشكل 2).أ). هذا في تناقض صارخ مع التحسس العميق الذي لوحظ مع N-AChRs حتى بعد حقن BAPTA (الشكل 2).أقحم).

علم الأدوية من L-AChR.

تم تمييز المظهر الدوائي لـ L-AChRs المؤتلف باستخدام ناهضات ومناهضات الكوليني. تسبب ليفاميزول (100 ميكرومتر) في تيارات داخلية في جميع الخلايا التي تم اختبارها لاستجابتها لـ ACh (الشكل 3).أ). ومع ذلك ، كانت الاستجابات للليفاميزول أصغر باستمرار من الاستجابات التي تم الحصول عليها في نفس البويضات مع 100 ميكرومتر من ACh ، مما يشير إلى أن الليفاميزول قد لا يكون بنفس كفاءة ACh في تنشيط L-AChRs. كان البيرانتيل ، وهو طارد آخر للديدان معروف بأنه يعمل بمثابة ناهض كوليني ، قادرًا أيضًا على تنشيط L-AChRs. ومع ذلك ، كانت التيارات التي تم الحصول عليها باستخدام 100 ميكرومتر بيرانتيل أصغر بكثير من تلك التي يسببها نفس تركيزات الليفاميزول أو ACh (الشكل 3).أ). من المثير للدهشة أن النيكوتين ، الناهض النموذجي لـ AChRs ، لم يكن له تأثير ناهض تقريبًا على L-AChR عند استخدامه عند 100 أو 500 ميكرومتر (الأشكال 1).أ و 3أ). كانت التيارات الناتجة عن النيكوتين قابلة للاكتشاف فقط في البويضات التي تعبر عن مستويات عالية جدًا من L-AChRs. عندما وصلت تيارات الذروة التي أثارها ACh إلى 7-15 μA ، كانت الاستجابات التي يسببها النيكوتين في المتوسط ​​& lt1 ٪ من الاستجابات التي يسببها ACh (0.55 ± 0.21 ٪ ، ن = 4).

ناهض الصيدلة من L-AChR. (أ) (اليسار) الأسيتيل كولين والليفاميزول والبيرانتيل ، ولكن ليس النيكوتين ، ينشطون L-AChR. يشار إلى تركيزات ناهض فوق كل تطبيق. الآثار من بويضة واحدة. (حق) التيار بالنسبة لـ 100 ميكرومتر ACh (قيم الهضبة): 100 ميكرومتر ليفاميزول 38 ± 6٪ (ن = 6) ، 100 ميكرومتر بيرانتيل 6.1 ± 0.7٪ (ن = 6) ، 500 ميكرومتر نيكوتين 0.55 ± 0.21٪ (ن = 4). (ب) منحنيات الجرعة والاستجابة لـ ACh و levamisole. تم استبعاد القيمة عند 500 ميكرومتر ليفاميزول من الملاءمة بسبب الكتلة المعتمدة على الجهد عند هذا التركيز. (ج) تسبب التركيزات العالية من الليفاميزول كتلة قناة تعتمد على الجهد من L-AChR. تعرضت البويضات المحقونة بـ BAPTA لمنحدرات جهد في وجود 100 ميكرومتر أو 500 ميكرومتر ليفاميزول (ن = 5). (أقحم) آثار تمثيلية لاستجابات L-AChR أثارها 100 ميكرومتر و 500 ميكرومتر ليفاميزول. من المحتمل أن يحدث ارتداد التيار بعد غسل 500 ميكرومتر من الليفاميزول لأن فك ارتباط الليفاميزول من موقع سد المسام يكون أسرع من فك ارتباط الليفاميزول من موقعه الناهض. (د) حركية التبييض المعتمدة على التركيز لاستجابات الليفاميزول التي تثيرها. تم تطبيع آثار ACh أو levamisole التي تم الحصول عليها من بويضة واحدة بتركيزات ناهضة مختلفة أولاً إلى المستوى الحالي الذي تم قياسه قبل التلاشي الناهض مباشرةً ثم فرضه. لاحظ أنه على الرغم من أن الاستجابات التي تثيرها ACh تُظهر حركيات الغسل الكلاسيكية المستقلة عن التركيز ، فإن دورة وقت الغسل للاستجابات التي يثيرها الليفاميزول تزداد مع زيادة تركيزات الليفاميزول.

لمقارنة الحساسيات النسبية لـ L-AChRs إلى acetylcholine و levamisole ، أجريت تجارب استجابة كاملة للجرعة (الشكل 3).ب). أستيل كولين إي سي50 تم العثور على 26.0 ± 3.2 ميكرومتر (ن = 13) ومعامل التل 1.05 ± 0.06. هذا EC50 كانت القيمة مشابهة جدًا لتلك الخاصة بـ N-AChRs [31 ± 0.5 ميكرومتر (ن = 6) المعلومات الداعمة (SI) الشكل S1] ، ومع ذلك تم تقدير معامل هيل ليكون أعلى بكثير بالنسبة لـ N-AChRs (2.4 الشكل S1). ليفاميزول إي سي50 كان 10.1 ± 1.8 ميكرومتر (ن = 6) ، مما يشير إلى أن الليفاميزول كان أكثر فعالية بقليل من ACh في تنشيط L-AChRs. ومع ذلك ، كانت فعاليته أقل بشكل ملحوظ من فعالية ACh. عند تركيز مشبع من الليفاميزول يبلغ 100 ميكرومتر ، كانت السعات الحالية التي يسببها الليفاميزول في المتوسط ​​35 ± 2 ٪ فقط (ن = 6) من تلك المسجلة عند تشبع ACh (الشكل 3ب). عند وجود تركيز عالٍ جدًا من الليفاميزول (500 ميكرومتر) ، يمكن الكشف عن تأثير مضاد إضافي للليفاميزول (الشكل 3).ب). من المحتمل أن يكون هذا التثبيط ناتجًا عن كتلة القناة المفتوحة بواسطة جزيء الليفاميزول موجب الشحنة (10 ، 25 ، 26). لاختبار هذه الفرضية ، أجرينا منحدرات الجهد وأثبتنا أن 500 ميكرومتر ليفاميزول أنتج كتلة طفيفة تعتمد على الجهد من استجابات L-AChR (الشكل 3).ج). ومع ذلك ، لم يتم رؤية أي كتلة قناة عند 100 ميكرومتر ليفاميزول ، مما يشير إلى أن كتلة القناة وحدها لا يمكن أن تفسر الفعالية الجزئية للليفاميزول على L-AChRs. كان الاختلاف اللافت للنظر الآخر بين استجابات ACh و levamisole هو حركية الغسل (الشكل 3د). على الرغم من أن الاستجابات التي تثيرها ACh أظهرت حركيات الغسل الكلاسيكية المستقلة عن التركيز ، فإن دورة وقت الغسل للاستجابات التي يثيرها الليفاميزول أصبحت أبطأ بشكل متزايد مع زيادة تركيزات الليفاميزول. بشكل ملحوظ ، عند 500 ميكرومتر من ليفاميزول ، كان الغسل الحالي بطيئًا للغاية ، مما يتطلب دقائق لاسترداد كامل. هذه التأثيرات طويلة الأمد للليفاميزول توحي بأنماط معقدة من تفاعل جزيء الليفاميزول على L-AChRs (انظر مناقشة).

لتحديد الطيف المضاد لـ AChR ، قمنا باختبار 5 مركبات تمنع استجابات ACh لفئات مختلفة من AChRs. d -Tubocurarine (dTC) ، و methyllycaconitine (MLA) ، و hexamethonium (Hex) كل منها يثبط استجابات ACh المحفزة (الشكل 4). في المقابل ، فإن α-bungarotoxin (α-BgTx) و dihydro-β-erythroidine (DHβE) كان لهما تأثيرات معادية قليلة جدًا ، على غرار L-AChRs الذاتية في الجسم الحي (9). حتى التطبيقات الطويلة لـ α-BgTx (100 نانومتر ، 30 دقيقة حضانة) ، والتي قد تكون مطلوبة للوصول إلى توازن الربط ، كانت غير فعالة في تثبيط استجابات L-AChR [7.6 ± 1٪ (ن = 7)].

علم الأدوية المضاد لـ L-AChR. يتم تنشيط L-AChRs بواسطة 100 ميكرومتر من ACh بواسطة 100 ميكرومتر dTC (96 ± 1٪ ن = 7) ، 10 ميكرومتر MLA (39 ± 8٪ ن = 5) ، و 100 ميكرومتر عرافة (30 ± 2٪ ن = 5). في المقابل ، ينتج 100 نانومتر α-BgTx و 10 ميكرومتر DHβE تثبيطًا ضعيفًا جدًا فقط (7 ± 1 ٪ ، ن = 5 و 6 ± 1٪ ، ن = 5 على التوالي).

تشير هذه النتائج إلى أن L-AChR له خصائص دوائية فريدة وأن الليفاميزول له خصائص ناهضة مميزة للغاية مقارنة مع ناهض الأسيتيل كولين الطبيعي.

النيكوتين مثبط خيفي لـ L-AChRs.

في التجارب المعروضة أعلاه ، لاحظنا أن النيكوتين لم يكن قادرًا على تنشيط L-AChRs المؤتلف (الأشكال 1).أ و 3أ). لاختبار ما إذا كانت هذه سمة جوهرية لـ L-AChRs وليست ميزة خاصة لمستقبلاتنا المؤتلفة ، قمنا بتحليل استجابة النيكوتين لـ L-AChRs على C. ايليجانس خلايا العضلات. استخدمنا سلالة مزدوجة الطافرة تحتوي على أكر -16- طفرة خالية ، والتي تزيل N-AChRs الحساسة للنيكوتين (12) ، وطفرة في un-13 الجين ، الذي يمنع إطلاق الحويصلة قبل المشبكي (27). نتوقع أنه في مثل هذه السلالة ذات الطفرات المزدوجة ، لا يمكن أن يُعزى أي تيار مسجل عند تطبيق النيكوتين إلا إلى تنشيط L-AChR بعد المشبكي وليس إلى تنشيط AChRs قبل المشبكي. عندما تم تسجيل الخلايا العضلية للحيوانات ذات الطفرات المزدوجة ، لم يتم الكشف عن استجابة قابلة للقياس بعد تطبيق النيكوتين (الشكل 5).أ). في المقابل ، كان لا يمكن تمييز الاستجابة لتطبيق levamisole عن استجابة levamisole في الحيوانات الضابطة (الشكل 5).ب انظر أيضا المراجع. 11 و 26). توضح هذه النتائج أن L-AChRs الأصلية والمؤتلفة تشترك في عدم القدرة على التنشيط بواسطة النيكوتين.

يعمل النيكوتين بشكل أساسي كمثبط خيفي لـ L-AChR. (أ) فشل النيكوتين في تنشيط L-AChR بشكل ملحوظ في الجسم الحي. في تسجيلات الخلية الكاملة من C. ايليجانس عضلات جدار الجسم ، إجهاد يفتقر إلى كليهما أكر -16 و un-13 لا يظهر أي استجابة للنيكوتين ، على عكس un-13 المسوخ [متوسط ​​السعات للاستجابة إلى 500 ميكرومتر من النيكوتين كانت 21 ± 11 باسكال (ن = 4) و 420 ± 80 باسكال (ن = 4) على التوالي]. (ب) على النقيض من ذلك ، لا يمكن تمييز الاستجابات للليفاميزول بين هاتين السلالتين [متوسط ​​السعات للاستجابة لـ 500 ميكرومتر من الليفاميزول كان 155 ± 37 باسكال (ن = 4) و 134 ± 22 باسكال (ن = 4) على التوالي]. (ج) يمنع النيكوتين الاستجابات التي يثيرها ACh بطريقة تعتمد على الجرعة. كانت النسبة المئوية لتثبيط الاستجابات الناتجة عن 100 ميكرومتر من ACh 26 ± 2 ٪ (ن = 6) ل 100 ميكرومتر نيكوتين و 93 ± 3٪ (ن = 6) مقابل 500 ميكرومتر نيكوتين. (د) لا يعتمد تثبيط النيكوتين على الجهد. منحدرات الجهد (70 إلى +50 مللي فولت) في 100 ميكرومتر ACh مع أو بدون 500 ميكرومتر نيكوتين. لاحظ أن تثبيط النيكوتين يحدث على مدى الجهد الكامل (ن = 10 ، البويضات المحقونة BAPTA). (ه) النيكوتين له تأثير متواضع على حساسية ACh. تم إجراء منحنيات جرعة - استجابة ACh مع أو بدون 300 ميكرومتر نيكوتين. في حالة عدم وجود النيكوتين ، EC50 و نح لـ ACh هي 26 ± 3 ميكرومتر و 1.05 ± 0.06 (ن = 6-13) على التوالي. في وجود النيكوتين EC50 و نح لـ ACh هي 58 ± 3 ميكرومتر و 1.23 ± 0.06 (ن = 5) على التوالي.

قمنا بعد ذلك باختبار احتمال أن النيكوتين قد يعمل كمضاد L-AChR. اللافت للنظر أن 500 ميكرومتر من النيكوتين كان له تأثير مثبط قوي على التيارات التي تثيرها تطبيقات ACh (الشكل 5).ج). يبدو أن هذا التثبيط مستقل تمامًا عن الجهد (الشكل 5د) ، مما يشير إلى أنه ليس نتيجة كتلة القناة المباشرة. بدلاً من ذلك ، قد يعمل النيكوتين كمضاد تنافسي لـ ACh. ومع ذلك ، فإن إجراء تجارب استجابة جرعة الأسيتيل كولين في وجود 300 ميكرومتر من النيكوتين أظهر أن النيكوتين له تأثير ضئيل على التقارب الواضح لـ ACh (& lt2 ضعف الزيادة في ACh EC50 بمقدار 300 ميكرومتر من النيكوتين الشكل 5ه). مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن النيكوتين يثبط L-AChRs بشكل رئيسي من خلال آلية خيفية سلبية.


ملخص

الوهن هو سمة من سمات الشيخوخة العصبية العضلية. نقدم هنا نظرة ثاقبة على المساهمة النسبية للخلل الوظيفي قبل وبعد المشبكي في الشيخوخة العصبية العضلية باستخدام الديدان الخيطية أنواع معينة انيقة. فحوصات C. ايليجانس تبرز الحركية انخفاضًا حادًا أثناء الشيخوخة. نصف نشر جديد للمقايسات الدوائية C. ايليجانس وظيفة عصبية عضلية لحل الخلل الوظيفي قبل وبعد المشبكي الذي يدعم هذا التقليل من الحركة أثناء الشيخوخة. أثار الليفاميزول الناهض الكوليني ومثبط الكولينستيراز الألديكارب تقلصًا كاملًا للديدان وسمح بإجراء مقارنة مباشرة للسلامة العصبية العضلية ، من عمر 1 إلى 16 يومًا: يمكن إجراء القياسات من الديدان المسنة التي كانت لولا ذلك غير متحركة تمامًا تقريبًا. توفر سرعة وحجم الانقباض الناجم عن الدواء مقياسًا للإشارات العصبية والعضلية بينما يسلط الفرق بين الليفاميزول والألديكارب الضوء على تأثيرات ما قبل المشبكي. زاد الانتقال العصبي العضلي قبل المشبكي بين 1 و 5 أيام من العمر في النوع البري ولكن ليس في طفرات مستقبلات الأنسولين / IGF1 داف -2 (e1370). ومن المثير للاهتمام أنه لم يكن هناك دليل على وجود دور للآثار المعتمدة على الأنسولين في الديدان الأكبر سنًا. لا سيما في الديدان البالغة من العمر 16 يومًا ، والتي كانت خالية فعليًا من الحركة التلقائية ، لم يتغير الانكماش الأقصى الناتج عن كلا العقارين. تدعم البيانات مجتمعة نضج وظيفة ما قبل المشبك و / أو العناصر الأولية أثناء الشيخوخة المبكرة التي يتم فقدها بعد التخفيض الجيني لإشارات الأنسولين. علاوة على ذلك ، أظهر هذا النهج التجريبي ظاهرة غير متوقعة: في الديدان المسنة يتم الحفاظ على القوة العصبية العضلية على الرغم من عدم وجود القدرة على الحركة.


نقاش

لتقديم أدلة على α1للدور التخميني للغاية في القوقعة ، تم تصميم الدراسة الحالية لتقييم نمط التعبير الزماني المكاني لـ α1 في القوقعة لاختبار وظيفية α1-الاحتواء على nAChR في المراكز الصحية ، واختبار الدور المحتمل لـ α1-nAChR في تكوين ووظيفة المشبك الصادر. بداية α1تم العثور على التعبير ، واستجابة ACh ، والوظيفة المشبكية الصادرة لتتطابق في IHCs في وقت مبكر بعد الولادة. استبعدت التجارب الدوائية إمكانية وجود nAChRs وظيفية "من نوع العضلات" إلى جانب α9-الاحتواء على NAChRs في IHCs. في α1الفئران الناقصة ، لم يتم الكشف عن أي تغيير واضح في التعصيب الصادر في عضو كورتي في E18. الأهم من ذلك ، كانت استجابة ACh والوظيفة المشبكية المؤثرة موجودة في IHCs للفئران التي تعاني من نقص α1 ، مما يشير إلى أن α1 ليس ضروريًا للتجميع واستهداف الغشاء لـ nAChRs ولا لتشكيل المشبك الصادر في HCs.

التعبير الزماني المكاني لـ α1-مرنا في خلايا الدم البيضاء القوقعة.

لكل من IHCs و OHCs ، بداية التعبير عن α1- تزامن الرنا المرسال مع بداية استجابة ACh والوظيفة المشبكية الصادرة. لا يسمح نظام المراسل الثنائي المُستخدم هنا مع تسلسل IRES بالتحليل الكمي المباشر لـ α1- مستويات التعبير. ومع ذلك ، فإنه لا يزال يظهر أن مسار الوقت α1- يختلف التعبير في IHCs و OHCs. في OHCs قمي ، α1يظهر -mRNA بشكل عابر فقط ، أثناء بداية الوظيفة المشبكية (P4 إلى P12) ، ويتم تنظيمه بعد ، أقل من عتبة الكشف ، بينما تستمر مؤثرات OHC في العمل طوال الحياة. لا تزال نسخة OHCs التي تمت دراستها بواسطة تحليل ميكروأري GeneChip تُظهر وجود نصوص α1 في فئران CBA / J عمرها من 25 إلى 30 يومًا ، على مستوى أقل من IHCs على الرغم من (Liu et al. 2014). لذلك من غير الواضح ما إذا كانت α1 قد تكون وظيفية في OHCs البالغة على الرغم من تقليل مستوى النسخ. وبالمثل ، في العضلات ، α1- ، β1يتم التعبير عن الوحدات الفرعية - و δ- و γ-nAChR بقوة في الأنابيب العضلية المتمايزة قبل التعصيب ، ولكن يتم تقليل جزيئات الرنا المرسال والبروتينات بسرعة وبشكل كبير بعد التعصيب (Albuquerque and McIsaac 1969 Evans et al. 1987 Goldman et al. 1985 Klarsfeld and Changeux 1985 Merlie et al. 1984 Merlie and Kornhauser 1989 Moss et al. 1987 Shieh et al. 1987 للمراجعات ، انظر Duclert and Changeux 1995 Hall and Sanes 1993). ومع ذلك ، على الرغم من انخفاض مستوى التعبير بشكل كبير ، فإن α1 من الواضح أنه وظيفي في عضلة البالغين.

كما لوحظ في OHCs ، α1- يتم تنظيم التعبير في IHCs القمي أثناء بداية الوظيفة المشبكية ، عند P0-P4. بعد وقت قصير من بداية السمع ، في 2-3 أسابيع بعد الولادة ، تفقد IHCs تعصيبها الفعال (Katz et al. 2004 Marcotti et al. 2004 Shnerson et al. 1981). بعد هذا التعصيب ، α1- يستمر التعبير لمدة 6 أشهر على الأقل ولا يزال قابلاً للاكتشاف عند 18 شهرًا في بعض IHCs. وبالمثل ، فإن α9- يتم الاحتفاظ أيضًا بالتعبير في IHCs بعد فقدان الوظيفة الصادرة (Luo et al. 1998 Morley and Simmons 2002 Simmons and Morley 1998 2011 Zuo et al. 1999). في المقابل ، فإن التعبير عن α10 بالإضافة إلى قنوات SK2 يرتبط بوجود تعصيب صادر من المدينة العالمية للخدمات الإنسانية ويختفي بعد بداية السمع (Dulon et al. 1998 Katz et al. 2004 Morley and Simmons 2002 Simmons and Morley 2011).

لم تُظهر ميزات القوقعة التي تم اختبارها هنا فيما يتعلق بتشكيل المشبك الصادر أي نمط ظاهري في غياب α1-NAChRs وبالتالي هذه التجارب لم تحل السؤال لماذا قد يكون لدى IHCs و OHCs α مختلفة1-أنماط التعبير. فكرة مضاربة للغاية هي أن α1- و α9يظل تعبير -mRNA في IHCs مرتفعًا بعد أن تفقد IHCs تعصيبها ، للعودة إلى الحالة التي توفر القدرة على تكوين اتصالات فعالة حديثًا عند البالغين. في الواقع ، في IHCs من الفئران C57BL / 6J العمر ، تم العثور على نهايات صادرة ونشاط متشابك فعال للظهور مرة أخرى (Lauer et al. 2012 Zachary and Fuchs 2015) وفي IHCs لخنزير غينيا ، تم العثور على نهايات صادرة للظهور مرة أخرى بعد AMPA السمية المستحثة (Ruel et al.2007).

هو α1 جزء من nAChR وظيفية في المراكز الصحية؟

إلى جانب التعبير عن α1، mRNAs لـ α2-، α3-، α4-، α5- ، α6-، α7- ، β1- ، β2- ، β4- ، γ- ، و δ-nAChRs تم العثور عليها في HCs (Cai وآخرون. 2015 Scheffer وآخرون. 2007 ، 2015 Shen et al. 2015) مما يشير إلى أن الجنين يشبه عضلات الجنين nAChR ، (α1)2β1γδ ، أو مجموعة أخرى من α1- قد توجد NAChRs المحتوية في المراكز الصحية بعد الولادة. ومع ذلك ، فإن ناهضات العضلات nAChR بما في ذلك (±) -anatoxin A ، (±) -epibatidine ، DMPP ، أو (-) - النيكوتين لم ينشط أي استجابة في IHCs ، معارضة وجود وظيفية "نوع العضلات" nAChR بالإضافة إلى α9α10. بدلا من ذلك ، α1 و يمكن أن تترافق مع وحدات فرعية أخرى ، بما في ذلك ربما α9 و / أو α10 لتشكيل نوع جديد من nAChR. ومع ذلك ، فإن هذا المستقبل الافتراضي لا يشمل α1γ-interface كما هو موجود في العضلات ، مثل α المحدد1-interface blocker αA-OIVA (Teichert et al. 2008 Teichert et al. 2004) لم يؤثر على استجابة ACh في المراكز الصحية.

حتى الآن ، لا توجد أدوات دوائية إضافية متاحة لاختبار ما إذا كانت α1 هو جزء من نوع جديد من nAChR في المراكز الصحية. تعايش α1 مع α9 أو α9α10 في البويضات لم تظهر أي فرق كبير مقارنة مع α9 أو α9α10 التعبير وحده ، أو مقارنته باستجابة المفوض السامي ، فيما يتعلق بالمفوضية الأوروبية50، الحركية أو نفاذية الكالسيوم (Elgoyhen et al. 2001 Gomez-Casati et al. 2005 Scheffer et al. 2007 Sgard et al. 2002 Verbitsky et al. 2000). ومع ذلك ، فإن تجارب التعايش هذه لم تتضمن وحدات فرعية أخرى ، مثل γ ، δ ، β1، β2أو β4، ربما يكون ضروريًا لتشكيل α1- القنوات الحاوية.

بدلاً من ذلك ، من الممكن أن يكون التعبير عن α1- لا يؤدي النسخ إلى وجود أي بروتين وظيفي في الغشاء. هذا ، من حيث المبدأ يمكن اختباره عن طريق وضع العلامات الفلورية ألفا بنجاروتوكسين أو وسم الجسم المضاد. ومع ذلك ، يتعرف α-bungarotoxin على كل من α1 و α9α10 (Anderson and Cohen 1977 Elgoyhen et al. 1994، 2001 Lee et al. 1967) وعلى حد علم المؤلف ، لا يتوفر أي جسم مضاد يتعرف بشكل خاص على α1 في أنسجة القوقعة. تم اختبار العديد من الأجسام المضادة التي تظهر خصوصية في أنسجة أخرى غير القوقعة هنا ووجد أنها غير محددة في أنسجة القوقعة (انظر المواد والطرق). بسبب هذه العيوب المنهجية والكمية المحدودة من المواد البيولوجية التي تقدمها HCs ، لم يتم بعد إجراء الترسيب المناعي المشترك ونهج التسلسل الدقيق للبروتين لتحديد تكوين الوحدة الفرعية لـ NAChR. لذلك ، لا يمكن للدراسة هنا اختبار ما إذا كانت α1يتم التعبير عن بروتين -nAChR في أغشية IHC.

قد يجادل المرء بأن عوامل النسخ المشتركة المهمة لتنشيط NAChRs الأخرى قد تكون قد أنتجت تعبيرًا "متسربًا" عن شرنا 1 وبالتالي فإن طبيعة التعبير قد تكون زائفة وتنتج α غير ذي صلة وظيفيًا1-nAChR مرنا في IHCs. ومع ذلك ، فإن مستويات التعبير مرنا من α1-nAChRs ، خلال الأسبوع الأول بعد الولادة هي من نفس الحجم مثل تلك الخاصة بـ α9 و α10 (Cai et al. 2015 Scheffer et al. 2015 Shen et al. 2015).

ومن المثير للاهتمام ، أن عامل النسخ Atoh1 / Math1 (Bermingham et al. 1999) الضروري والكافي لتطوير HC والتمايز (Kawamoto et al. 2003 Woods et al. 2004 Zheng and Gao 2000) هو أحد عوامل النسخ التي تنظم بشكل مباشر التعبير عن ترميز الجينات لـ α1 و α10 في HCs (Cai et al. 2015 Scheffer et al.2007). كما أتوه 1 التعبير في HCs عابر (منظم بعد الولادة) والتعبير عن α1- و α10-mRNAs يستمر في IHCs الناضجة و OHCs ، على التوالي ، من المحتمل أن Atoh1 هو واحد فقط من عوامل النسخ المشاركة في التعبير عن هذه الوحدات الفرعية (Groves et al. 2013). كما وجد في ترميز الجينات لـ α1 و α10، توجد أيضًا مواقع ربط Atoh1 المتوافقة مع المرشح (تسلسل يحتوي على E-box ممتد يُطلق عليه AtEAM) ضمن 5 كيلو بايت من مواقع بدء النسخ للجينات التي ترمز لـ α9- ، β2- و β4-الوحدات الفرعية nAChR ، يتم التعبير عنها جميعًا بشكل كبير في HCs في P1 (Cai et al. 2015 Klisch et al. 2011) ، مما يشير إلى أن تعبيرها قد يكون أيضًا منظمًا جزئيًا بواسطة Atoh1.

هو α1 تشارك في تشكيل المشبك الصادر؟

بصرف النظر عن الدور المحتمل لـ α1 في مستقبلات وظيفية مرتبطة بالغشاء ، α1 يمكن أن تعمل أيضًا في مسار إشارات ، أو كمرافق لـ α9α10 التجميع ، على سبيل المثال ، مما يجعله أكثر كفاءة. بدلا من ذلك ، α1 يمكن أن يكون جزءًا من آلية السقالات المشاركة في تكوين المشبك الصادر. في الواقع ، تم أيضًا اكتشاف RIC-3 و rapsyn و MuSK ، وهي جزيئات رئيسية ضرورية لتجميع وتجميع وتوطين nAChRs عند التقاطع العصبي العضلي ، في HCs (Osman et al. 2008) ، مما يشير إلى وجود آليات جزيئية مماثلة لتشكيل المشبك. قد تنطبق في كلا النظامين ، بما في ذلك مشاركة α1 و γ (Sanes and Lichtman 2001 Wu et al. 2010).

ومع ذلك ، في α1- الفئران التي تم إيقاف تشغيلها ، لم يتم اكتشاف أي تغيير واضح في نمط التعصيب الصادر من IHC في E18 وتم العثور على استجابات إيجابية لـ ACh والمشابك المؤثرة الوظيفية ، بما في ذلك الاقتران بقنوات SK2 ، مما يشير إلى أن α1 ليس ضروريًا للتعبير عن NAChRs الوظيفية ، لنقلها إلى الغشاء ، من أجل اقترانها بـ SK2 ، ولا لحدوث تكوين المشبك الصادر. في المقابل ، في العضلات ، نقص α1 يؤدي إلى نقص كامل في إمكانات الصفيحة النهائية المصغرة والعفوية التي تثيرها الأعصاب كما هو موضح في كل من الفئران (An et al. 2010) وفي أسماك الزرد (تقويم العظام). نيك -1) (Westerfield et al. 1990). بدون α1، تظهر عضلة الحجاب الحاجز للفأر فرط التنظير ، مع زيادة عدد العصبونات الحركية والتفرعات العصبية الواسعة (An et al. 2010). في HCs ، ومع ذلك ، فإن α9 و α1 يمكن أن تعوض عن بعضها البعض وتمنع التغيير في التعصيب. في الفئران التي تفتقر إلى α9-التعبير (Vetter et al. 1999) ، لم يتم الكشف عن أي نشاط تشابكي مؤثر في OHCs (Vetter et al. 2007) ، ومع ذلك ، يتم الحفاظ على التعصيب الناتج عن OHC على مدى عدة أسابيع مع عدد أقل وتشكل متضخم قليلاً للنهايات الصادرة (Murthy et 2009 أ ، ب). وبالمثل ، يجب اختبار التغييرات المحتملة في التعصيب في منطقة OHCs في α1- الفئران بالضربة القاضية المشروطة. أحد الاحتمالات هو أن α1 يساهم في الحفاظ على التعصيب الصادر في حالة عدم وجود α9. يمكن اختبار هذه الفرضيات في المستقبل على α1/ α9- الفئران الشرطية بالضربة القاضية المزدوجة.


شاهد الفيديو: الكمونات المشبكية وأنواع المشابك Synaptic Potentials and Types of Synapses (قد 2022).


تعليقات:

  1. Udall

    أنا أستخدم بالفعل

  2. Orson

    بل إنها أكثر بهجة :)

  3. Tilton

    في رأيي ، ترتكب الأخطاء. أنا قادر على إثبات ذلك.

  4. Tygolabar

    شيء مضحك جدا



اكتب رسالة