معلومة

6.10: استنتاج دراسة الحالة: علم الوراثة الوراثي وملخص الفصل - علم الأحياء

6.10: استنتاج دراسة الحالة: علم الوراثة الوراثي وملخص الفصل - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

خاتمة دراسة الحالة: علم الصيدلة الجيني

سألت آريا طبيبهم عن علم الصيدلة الجيني. يشرح الطبيب لـ Arya أن علم الصيدلة الجيني هو تصميم علاجات دوائية لتناسب التركيب الجيني للناس ، وهو شكل من أشكال "الطب الشخصي".

يوضح الشكل ( PageIndex {1} ) خلية بيتا في البنكرياس. عندما يرتفع مستوى الجلوكوز في الدم ، يدخل الخلية عبر قناة GLUT 2. بعد دخوله إلى الخلية ، يتسبب في إنتاج ATP الذي يغلق مضخة البوتاسيوم. عندما يتوقف البوتاسيوم عن الخروج من الخلية ، فإنه يتسبب في فتح قنوات الكالسيوم ، مما يؤدي في النهاية إلى إطلاق الأنسولين من الخلايا. هذه العملية أكثر تعقيدًا حيث يتم تخطي العديد من الإنزيمات والبروتينات في هذا الوصف الموجز للمسار. تجبر الأدوية التي أساسها السلفونيل يوريا على إغلاق مضخة البوتاسيوم عن طريق ربطها. يؤدي هذا إلى إفراز الأنسولين عن طريق تخطي العديد من الخطوات. لأن العديد من الإنزيمات والبروتينات الأخرى متورطة في هذه العملية المعقدة ، يستجيب الناس بشكل مختلف للأدوية. يستجيب معظمهم بشكل جيد وتتحسن صحتهم. البعض لا يستفيدون من العلاج ، وأقلية منهم يعانون من الآثار الجانبية. بعد تناول الدواء ، يتم معالجته (استقلابه) بواسطة جسمك. يتم تحديد كيفية معالجة الدواء وكيفية استجابتك له ، جزئيًا ، من خلال جيناتك. إن فهم كيفية تأثير العوامل الوراثية المختلفة وكيفية معالجة الدواء يمكن أن يساعد الأطباء على تحديد الدواء بدقة أكبر والجرعة الأفضل للمرضى الفرديين. في هذا الفصل ، تعلمت ماهية الجينوم وكيفية التعرف على الجينات في الجينوم. في علم الصيدلة الجيني ، ينظر العلماء إلى جينوم الفرد لتحديد العوامل الجينية التي تؤثر على استجابته أو استجابتها للدواء. من خلال العثور على هذه الجينات ، يأمل الباحثون الطبيون في تطوير اختبارات جينية تتنبأ بكيفية استجابة المرضى للدواء. هذا طب شخصي.

يكمن سبب اختلاف الأشخاص في استجاباتهم للعلاجات الدوائية في الاختلافات الجينية أو الاختلاف بينهم. بعد مشروع الجينوم البشري ، ركزت الأبحاث على مقارنة الجينوم البشري لفهم التباين الجيني واكتشاف المتغيرات الجينية المهمة في الصحة وفي طريقة استجابتنا للأدوية. تعلمنا أيضًا في هذا الفصل أن نوعين من التباين شائعان في الجينوم البشري: 1) تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs): التغييرات في قواعد النوكليوتيدات المفردة (A و C و G و T). كان هذا هو الحال في استجابة آريا الجسدية للسلفونيل يوريا. 2) التباين الهيكلي: التغييرات التي تؤثر على أجزاء من الحمض النووي والتي يمكن أن تغير بالتالي بنية الكروموسوم بأكمله. يمكن أن يحدث التباين البنيوي بعدة طرق ، على سبيل المثال ، تباين رقم النسخ (CNV): عندما يكون هناك زيادة أو نقصان في كمية الحمض النووي. يمكن أن يكون هذا بسبب: الحذف ، حيث تكون كتلة كاملة من الحمض النووي مفقودة ؛ الإدراج ، حيث يتم إضافة كتلة من الحمض النووي في الازدواجية ؛ أو حيث توجد نسخ إضافية من قسم الحمض النووي. الانقلاب: عندما ينكسر الكروموسوم في مكانين ويتم عكس الجزء الناتج من الحمض النووي وإعادة إدخاله مرة أخرى في الكروموسوم (في الاتجاه المعاكس). النقل: عندما يتم تبادل المادة الوراثية بين كروموسومين مختلفين. تشبه SNPs تغيير حرف واحد في "كتاب وصفات الحياة" المجازي ، في حين أن التباين الهيكلي يعادل فقدان أو تكرار فقرات كاملة. كان العلماء على دراية بـ SNPs لفترة طويلة ، ولكن تم الكشف عن مدى التباين الهيكلي فقط عندما كان من الممكن تسلسل ومقارنة العديد من الجينومات. يبدو أن الاختلاف الهيكلي شائع جدًا ، حيث يؤثر على حوالي 12 بالمائة من الجينوم. لقد وجد أنه يسبب مجموعة متنوعة من الحالات الوراثية.

البحث عن متغيرات المرض

يتشارك البشر حوالي 99.5٪ من جينوماتهم. تؤثر نسبة 0.5 في المائة التي تختلف بين كل منا على قابليتنا للإصابة بالمرض والاستجابة للأدوية. على الرغم من أن هذا لا يبدو كثيرًا ، إلا أنه لا يزال يعني أن هناك ملايين الاختلافات بين الحمض النووي لشخصين. على سبيل المثال ، نظرًا لأن تعدد الأشكال شائع في الجينوم ، فمن الصعب تحديد التغييرات التي تطرأ على حرف واحد والتي تسبب المرض ومن هم الركاب الذين أتوا للتو للركوب وليس لديهم أي تأثير على الصحة.

إذن كيف يمكن معرفة المتغيرات الجينية التي تسبب المرض ومن هم الركاب؟

الطريقة التي ينظر بها العلماء إلى متغيرات المرض هي مقارنة التركيب الجيني لعدد كبير من الأشخاص المصابين بمرض معين مع أولئك الذين لا يعانون منه. يسمح هذا للعلماء بالبحث عن المتغيرات الجينية الأكثر شيوعًا لدى الأشخاص المصابين بمرض مقارنة بالأشخاص غير المصابين بالمرض. على سبيل المثال ، إذا كان متغير جيني معين موجودًا في 80 بالمائة من المرضى المصابين بالمرض ولكن 20 بالمائة فقط من السكان الأصحاء ، فهذا يشير إلى أن هذا المتغير يزيد من خطر الإصابة بهذا المرض. ومع ذلك ، فإن البحث عن مرض تسببه متغيرات في جين واحد هو أبسط مثال. هناك العديد من الأمراض المعقدة حيث يمكن أن تشارك في العديد من الجينات المختلفة. بالإضافة إلى تنظيم النسخ والترجمة لبعض إنتاج الإنزيم قد يختلف بسبب الاختلاف الجيني في مُحسِّن ومثبطات الجين. لذلك ، لكي يكون هذا النوع من المقارنة فعالًا ، يجب دراسة مجموعات كبيرة جدًا من الأشخاص ، عادة في عشرات الآلاف ، للعثور على المتغيرات التي لها تأثيرات طفيفة على مخاطر المرض. يحاول الباحثون أيضًا اختيار الأفراد ذوي الأنماط الظاهرية المتشابهة ، في كل من المجموعات المريضة والصحية ، بحيث يسهل التعرف على جينات المرض ودراستها.

تحديات علم الصيدلة الجيني

على الرغم من أن علم الصيدلة الجيني من المحتمل أن يكون جزءًا مهمًا من الرعاية الطبية في المستقبل ، إلا أن هناك العديد من العقبات التي يجب التغلب عليها قبل أن تصبح روتينية. من النادر نسبيًا أن تتأثر استجابة معينة لدواء بمتغير جيني واحد. قد يزيد متغير جيني معين من احتمالية حدوث رد فعل سلبي ولكنه لا يضمن ذلك.

نتيجة لذلك ، قد لا يعاني بعض الأشخاص الذين لديهم البديل من رد فعل سلبي تجاه أحد الأدوية. وبالمثل ، إذا لم يكن لدى الفرد المتغير الجيني ، فهذا لا يضمن أنه لن يتعرض لرد فعل سلبي. في كثير من الأحيان ، قد يؤثر عدد كبير من العوامل الوراثية والبيئية المتفاعلة على الاستجابة للدواء.

حتى عندما يتم إثبات الارتباط بين المتغير الجيني والاستجابة للأدوية بوضوح ، لا يزال يتعين تطوير الاختبارات المناسبة وإثبات فعاليتها في التجارب السريرية. لا يزال يتعين إثبات أن الاختبار الذي نجح في تجربة سريرية مفيد وفعال من حيث التكلفة في بيئة الرعاية الصحية. سيتعين على الوكالات التنظيمية النظر في كيفية تقييمها وترخيصها للمنتجات الوراثية. يجب أن تتكيف الخدمات الصحية مع الطرق الجديدة لتحديد أفضل دواء يمكن إعطاؤه للفرد.

سيحتاج سلوك الأطباء الأفراد إلى التغيير. تحدث الكثير من الآثار الجانبية بسبب عدم تناول المرضى أدويتهم كما هو موصوف أو بسبب وصف الأطباء جرعة خاطئة. بعض الأمثلة على علم الصيدلة الجيني التي تعمل بفعالية ، على سبيل المثال ، أباكافير بالنسبة لفيروس نقص المناعة البشرية ، أظهر أنه يمكن التغلب على هذه التحديات. ومع ذلك ، في معظم الحالات ، من المرجح أن يكون تنفيذ نتائج علم الصيدلة الجيني عملية معقدة.

ملخص الفصل

  • كان تحديد أن الحمض النووي هو المادة الجينية معلمًا مهمًا في علم الأحياء.
    • في عشرينيات القرن الماضي ، أظهر جريفيث أن شيئًا ما في البكتيريا الخبيثة يمكن أن ينتقل إلى بكتيريا غير ضارة ويجعلها ضارة أيضًا.
    • في الأربعينيات من القرن الماضي ، أظهر أفيري وزملاؤه أن "الشيء" الذي وجده جريفيث هو الحمض النووي وليس البروتين. تم تأكيد هذه النتيجة من قبل هيرشي وتشيس ، اللذين أثبتا أن الفيروسات تدخل الحمض النووي في الخلايا البكتيرية.
  • في الخمسينيات من القرن الماضي ، أظهر Chargaff أنه في الحمض النووي ، يكون تركيز الأدينين دائمًا هو نفسه تركيز الثايمين ، وأن تركيز الجوانين هو دائمًا نفس تركيز السيتوزين. أصبحت هذه الملاحظات تُعرف باسم قواعد Chargaff.
  • في الخمسينيات من القرن الماضي ، اكتشف جيمس واتسون وفرانسيس كريك ، بناءً على أبحاث الأشعة السينية السابقة لروزاليند فرانكلين وآخرين ، بنية الحلزون المزدوج لجزيء الحمض النووي.
  • ساعدت معرفة بنية الحمض النووي العلماء على فهم كيفية تكرار الحمض النووي ، والذي يجب أن يحدث قبل انقسام الخلية. يعتبر تكاثر الحمض النووي شبه متحفظ لأن كل جزيء ابنة يحتوي على خيط واحد من الجزيء الأصلي وخيط جديد مكمل له.
  • تسمى الجينات الموجودة على نفس الكروموسوم الجينات المرتبطة. يشرح الربط سبب توارث بعض الخصائص معًا بشكل متكرر.
  • يمكن تلخيص العقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية على أنها DNA → RNA → Protein. هذا يعني أن التعليمات الجينية المشفرة في DNA يتم نسخها إلى RNA ، ثم من RNA ، يتم ترجمتها إلى بروتين.
  • الحمض النووي الريبي هو حمض نووي. على عكس الحمض النووي ، يتكون الحمض النووي الريبي من سلسلة واحدة فقط من عديد النوكليوتيد بدلاً من سلسلتين ، ويحتوي على اليوراسيل الأساسي بدلاً من الثايمين ، ويحتوي على ريبوز السكر بدلاً من ديوكسيريبوز.
  • تتمثل الوظيفة الرئيسية للحمض النووي الريبي في المساعدة في صنع البروتينات. هناك ثلاثة أنواع رئيسية من الحمض النووي الريبي (RNA): الرنا المرسال (mRNA) ، والحمض النووي الريبي (الرنا) ، والحمض النووي الريبي (الرنا) الناقل.
  • وفقًا لفرضية RNA العالمية ، كان RNA هو النوع الأول من الجزيئات البيوكيميائية التي تتطور ، وتسبق كل من الحمض النووي والبروتينات.
  • تم كسر الشفرة الجينية في الستينيات من قبل مارشال نيرنبرغ. وهو يتألف من تسلسل قواعد النيتروجين في سلسلة عديد النوكليوتيدات من الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي. تشكل القواعد الأربع "أحرف" الكود. يتم تجميع الأحرف في مجموعات من ثلاثة أحرف لتشكيل "كلمات" أو أكواد ، كل منها يشفر لحمض أميني واحد أو إشارة بدء أو إيقاف.
    • AUG هو كود البدء ، وهو يحدد إطار قراءة الكود. بعد كود البدء ، تتم قراءة القواعد الثلاث التالية على أنها الكودون الثاني ، وهكذا حتى يتم الوصول إلى كودون الإيقاف.
    • الشيفرة الجينية عالمية ، لا لبس فيها ، وزائدة عن الحاجة.
  • تخليق البروتين هو العملية التي تصنع فيها الخلايا البروتينات. يحدث على مرحلتين: النسخ والترجمة
    • النسخ هو نقل التعليمات الجينية في DNA إلى mRNA في النواة. يتضمن خطوات البدء والاستطالة والإنهاء. بعد معالجة mRNA ، فإنه يحمل التعليمات إلى الريبوسوم في السيتوبلازم.
    • تحدث الترجمة في الريبوسوم ، الذي يتكون من الرنا الريباسي والبروتينات. في الترجمة ، تتم قراءة التعليمات الموجودة في mRNA ، ويقوم الحمض النووي الريبي (tRNA) بإحضار التسلسل الصحيح للأحماض الأمينية إلى الريبوسوم. ثم يساعد الرنا الريباسي على تكوين الروابط بين الأحماض الأمينية ، مما ينتج عنه سلسلة بولي ببتيد.
    • بعد تصنيع سلسلة البولي ببتيد ، قد تخضع لمعالجة إضافية لتشكيل البروتين النهائي.
  • الطفرات هي تغييرات عشوائية في تسلسل القواعد في الحمض النووي. هم المصدر النهائي لجميع الاختلافات الجينية الجديدة في أي نوع
    • قد تحدث الطفرات تلقائيًا أثناء نسخ الحمض النووي أو نسخه. تحدث طفرات أخرى بسبب عوامل بيئية تسمى المطفرات.
    • تحدث طفرات السلالة الجرثومية في الأمشاج ويمكن أن تنتقل إلى النسل. تحدث الطفرات الجسدية في خلايا أخرى غير الأمشاج ولا يمكن أن تنتقل إلى النسل.
    • التغيرات الكروموسومية هي طفرات تغير تركيب أو عدد الكروموسومات وعادة ما تؤثر على الكائن الحي بطرق متعددة. متلازمة داون (تثلث الصبغي 21) هي مثال على تغيير الكروموسومات.
    • الطفرات النقطية هي تغيرات في نوكليوتيد واحد. تعتمد تأثيرات الطفرات النقطية على كيفية تغييرها للشفرة الجينية وقد تتراوح من عدم وجود تأثيرات إلى تأثيرات خطيرة للغاية.
    • تغير الطفرات Frameshift إطار قراءة الشفرة الجينية ومن المحتمل أن يكون لها تأثير جذري على البروتين المشفر.
    • العديد من الطفرات محايدة وليس لها أي تأثير على الكائن الحي الذي تحدث فيه. بعض الطفرات مفيدة وتحسن اللياقة ، في حين أن البعض الآخر ضار ويقلل من اللياقة.
  • يسمى استخدام الجين لصنع البروتين بالتعبير الجيني. يتم تنظيم التعبير الجيني للتأكد من أن البروتينات الصحيحة تصنع متى وأينما تكون مطلوبة. قد يحدث التنظيم في أي مرحلة من مراحل تخليق البروتين أو معالجته.
  • يتم التحكم في تنظيم النسخ عن طريق بروتينات تنظيمية ترتبط بمناطق من الحمض النووي تسمى العناصر التنظيمية ، والتي توجد عادة بالقرب من المحفزات. معظم البروتينات المنظمة هي إما منشطات تعزز النسخ أو مثبطات تعيق النسخ.
  • يعد تنظيم التعبير الجيني أمرًا مهمًا للغاية أثناء التطور المبكر للكائن الحي. تُعد جينات Homeobox ، التي تُشفِّر لسلاسل الأحماض الأمينية التي تُسمى المجالات المثلية ، جينات مهمة تنظم التطور.
  • تحدث بعض أنواع السرطان بسبب طفرات في الجينات التي تتحكم في دورة الخلية. غالبًا ما تحدث الطفرات المسببة للسرطان في نوعين من الجينات المنظمة ، تسمى الجينات الكابتة للورم والجينات الورمية الأولية.
  • التكنولوجيا الحيوية هي استخدام التكنولوجيا لتغيير التركيب الجيني للكائنات الحية للأغراض البشرية.
    • تشمل طرق التكنولوجيا الحيوية استنساخ الجينات وتفاعل البوليميراز المتسلسل. الاستنساخ الجيني هو عملية عزل وعمل نسخ من جزء من الحمض النووي مثل الجين. ينتج تفاعل البلمرة المتسلسل العديد من النسخ من الجين أو جزء آخر من الحمض النووي.
    • يمكن استخدام التكنولوجيا الحيوية لتحويل البكتيريا حتى تكون قادرة على صنع البروتينات البشرية ، مثل الأنسولين. يمكن استخدامه أيضًا لإنشاء محاصيل معدلة وراثيًا ، مثل المحاصيل التي تنتج المزيد من الغذاء أو تقاوم الآفات الحشرية.
    • أثارت التكنولوجيا الحيوية عددًا من القضايا الأخلاقية والقانونية والاجتماعية بما في ذلك المخاوف المتعلقة بالصحة والبيئة والخصوصية.
  • يشير الجينوم البشري إلى كل الحمض النووي للجنس البشري. يتكون من أكثر من 3.3 مليار زوج أساسي مقسمة إلى 20500 جين على 23 زوجًا من الكروموسومات.
  • كان مشروع الجينوم البشري (HGP) مشروعًا بحثيًا دوليًا بمليارات الدولارات بدأ في عام 1990. وبحلول عام 2003 ، كان قد تسلسل ورسم خرائط مواقع جميع أزواج قواعد الحمض النووي في الجينوم البشري. ونشرت النتائج كجينوم مرجعي بشري متاح لأي شخص على الإنترنت.
  • يساعد تسلسل الجينوم البشري الباحثين على فهم السرطان والأمراض الوراثية بشكل أفضل. كما أنها تساعدهم أيضًا على تخصيص الأدوية للمرضى الفرديين ، وهو ما يمثل محور مجال علم الصيدلة الجيني الجديد. بالإضافة إلى ذلك ، فهو يساعد الباحثين على فهم التطور البشري بشكل أفضل.

إعادة النظر:

  1. رتب الوحدات التالية من الأصغر إلى الأكبر:
    1. كروموسوم
    2. الجين
    3. قاعدة النيتروجين
    4. النوكليوتيدات
    5. كودون
  2. ضع العمليات التالية بالترتيب الصحيح لكيفية إنتاج البروتين ، من الأقدم إلى الأحدث:
    1. الحمض الريبي النووي النقال ملزم بالمرنا
    2. النسخ
    3. السفر من mRNA خارج النواة
    4. طي البولي ببتيد
  3. ما هي الاختلافات بين تسلسل الحمض النووي وتسلسل الحمض النووي الريبي الناضج الذي ينتجه؟
  4. يقوم العلماء أحيانًا بتسلسل الحمض النووي الذي يقومون "بنسخه العكسي" من الرنا المرسال في خلايا الكائن الحي ، وهو ما يسمى الحمض النووي التكميلي (cDNA). لماذا تعتقد أن هذه التقنية قد تكون مفيدة بشكل خاص لفهم بروتينات الكائن الحي مقابل تسلسل الجينوم الكامل (أي الحمض النووي) للكائن الحي؟
  5. ما هي البروتينات التي تصنع في السيتوبلازم على عضيات صغيرة تسمى؟
  6. ماذا يمكن أن يحدث إذا تم ترميز الكودونات لأكثر من حمض أميني واحد؟
  7. اشرح سبب إمكانية إدخال الجين البشري في البكتيريا واستمراره في إنتاج البروتين البشري الصحيح ، على الرغم من وجوده في كائن حي مختلف تمامًا.
  8. صحيحة أو خاطئة. يتم التعبير عن جميع جيناتك بواسطة جميع خلايا جسمك.
  9. ماذا تصف العقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية؟

استكشاف معلومات براءات الاختراع والتقاضي 4G في صناعة الاتصالات المتنقلة

غالبًا ما يتم تحليل المعلوماتية المتعلقة بالبراءات من أجل حماية الملكية الفكرية ، لا سيما في صناعات التكنولوجيا الفائقة. يطور هذا البحث منهجية عامة مدعومة بالحاسوب لاكتشاف التطورات والروابط بين الدعاوى القضائية وبراءات الاختراع المتنازع عليها. تُستخدم دعاوى IP في الاتصالات المتنقلة كدراسة حالة. يتم تعريف إطار علم الوجود الذي يمثل معرفة مجال 4G أولاً. بعد ذلك ، تم تطوير نهج تحليل المفهوم الرسمي المعدل (MFCA) لاكتشاف الروابط التطورية للقضايا القانونية وبراءات الاختراع المتنازع عليها. بالإضافة إلى تحليل براءات الاختراع القائم على الاقتباس ، يوفر هذا البحث نهجًا جديدًا في تحديد التطورات القانونية والتقنية لتخطيط البحث والتطوير في المستقبل واستراتيجيات الملكية الفكرية.


نطاق التقرير

ال & ldquo سوق تصنيع العقود الصيدلانية (الإصدار الرابع) حسب نوع المنتج (API ، FDF) ، مقياس العمليات (قبل السريرية ، السريرية والتجارية) ، نظام التعبير (الثدييات ، الميكروبية وغيرها) ، حجم الشركة (صغير ، متوسط ​​الحجم ، كبير و كبير جدًا) ، علم الأحياء (الجسم المضاد ، واللقاح ، والعلاج بالخلايا ، والبيولوجيا الأخرى) والمناطق الجغرافية الرئيسية (أمريكا الشمالية وأوروبا وآسيا والمحيط الهادئ ومنطقة الشرق الأوسط وشمال إفريقيا وأمريكا اللاتينية) - اتجاهات الصناعة والتوقعات العالمية حتى عام 2030 و rdquoيتضمن التقرير دراسة مكثفة حول مزودي خدمات العقود في صناعة المستحضرات الصيدلانية الحيوية. تتميز الدراسة بتحليلات متعمقة ، تسلط الضوء على قدرات مجموعة متنوعة من منظمات الإدارة الجماعية الصيدلانية الحيوية ومنظمات تطوير العقود والتصنيع (CDMOs). من بين العناصر الأخرى ، يتضمن التقرير ما يلي:

  • مراجعة تفصيلية للمشهد العام لسوق تصنيع عقود الصيدلة الحيوية ، وتضم قائمة مفصلة بمنظمات الإدارة الجماعية النشطة ، جنبًا إلى جنب مع معلومات عن عدد من المعلمات ذات الصلة ، مثل سنة التأسيس ، وحجم الشركة ، وموقع المقر ، وأنواع المستحضرات الصيدلانية الحيوية المصنعة ( الببتيدات / البروتينات ، الأجسام المضادة ، اللقاحات ، العلاجات الخلوية ، العلاجات الجينية ، اتحادات أدوية الأجسام المضادة ، النواقل ، البدائل الحيوية ، الأحماض النووية وغيرها) ، مقياس العملية (قبل السريرية ، السريرية والتجارية) ، أنواع أنظمة التعبير المستخدمة (الثدييات ، الميكروبية وغيرها) ) ، نوع المفاعل الحيوي المستخدم (المفاعلات الحيوية ذات الاستخدام الفردي والمفاعلات الحيوية الفولاذية المقاومة للصدأ) ، طريقة تشغيل المفاعلات الحيوية (الدُفعات ، دفعة التغذية ، التروية) ، قدرة المعالجة الحيوية ونوع التعبئة.
  • مشهد تفصيلي لمرافق تصنيع المستحضرات الصيدلانية الحيوية التي تم إنشاؤها عبر المناطق الجغرافية الرئيسية (أمريكا الشمالية وأوروبا وآسيا والمحيط الهادئ وبقية العالم) ، بما في ذلك تحليل يعتمد على موقع هذه المرافق ، مع إبراز مراكز التصنيع الرئيسية للمستحضرات الدوائية الحيوية.
  • قم بإعداد ملفات تعريف اللاعبين الرئيسيين الذين يدعون أن لديهم مجموعة متنوعة من القدرات المتعلقة بتطوير وتصنيع وتعبئة المستحضرات الدوائية الحيوية. يقدم كل ملف تعريف لمحة عامة عن الشركة ، وأدائها المالي (إن وجد) ، والمعلومات المتعلقة بمحفظة خدماتها ، ومرافق التصنيع ، وتفاصيل عن الشراكات ، والتطورات الأخيرة (التوسعات) ، بالإضافة إلى نظرة مستقبلية مستنيرة.
  • مناقشة مفصلة حول العوامل التمكينية الرئيسية في هذا المجال ، بما في ذلك بعض فئات المنتجات المتخصصة ، مثل اتحادات أدوية الأجسام المضادة (ADCs) ، والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية ، والعلاجات الخلوية ، والعلاجات الجينية ، والنواقل الفيروسية ، والتي من المحتمل أن يكون لها تأثير كبير على نمو سوق خدمات العقود.
  • دراسة حالة عن السوق العالمي المتنامي للبدائل الحيوية ، مع تسليط الضوء على الفرص ذات الصلة لمنظمات الإدارة الجماعية في المستحضرات الصيدلانية الحيوية ومنظمات التنمية النظيفة.
  • دراسة حالة تقارن الخصائص الرئيسية للأدوية الجزيئية الصغيرة والكبيرة ، جنبًا إلى جنب مع تفاصيل الخطوات المختلفة المتضمنة في عمليات التصنيع الخاصة بكل منها.
  • مناقشة مفصلة حول الفوائد والتحديات المرتبطة بالتصنيع الداخلي ، مع عرض عام موجز للمعايير المختلفة التي قد يحتاج مطور الأدوية / العلاج إلى أخذها في الاعتبار عند اتخاذ قرار بشأن تصنيع منتجاته داخليًا أو الاستعانة بمصادر خارجية لعمليات الإنتاج .
  • تحليل نوعي ، يسلط الضوء على العوامل المختلفة التي يجب أخذها في الاعتبار من قبل العلاجات الصيدلانية الحيوية / مطوري الأدوية أثناء اتخاذ قرار بشأن تصنيع منتجاتهم داخل الشركة أو الاستعانة بخدمات CMO.
  • مراجعة لمختلف مبادرات التصنيع القائمة على المستحضرات الصيدلانية الحيوية التي اتخذتها شركات الأدوية الكبرى (المدرجة في القائمة المختصرة على أساس الإيرادات التي حققتها أكبر 10 شركات أدوية في عام 2019) ، مع تسليط الضوء على الاتجاهات عبر معايير مختلفة ، مثل عدد المبادرات وسنة المبادرة والغرض المبادرة ونوع المبادرة وحجم العملية وأنواع المستحضرات الدوائية الحيوية المصنعة ونوع المنتج.
  • ركز تحليل أوجه التعاون الأخيرة (الموقعة منذ عام 2015) على عقد تصنيع المستحضرات الدوائية الحيوية ، بناءً على معايير مختلفة ، مثل سنة توقيع الاتفاقية ، ونوع الاتفاقية ، ومنطقة التركيز ، وأنواع المستحضرات الدوائية الحيوية المصنعة ، والمنطقة العلاجية ، والمناطق الجغرافية .
  • تحليل مفصل لعمليات الاندماج والاستحواذ المختلفة التي تمت في هذا المجال ، وإبراز الاتجاه السائد في عدد الشركات التي تم الاستحواذ عليها خلال 2015-2020 ، إلى جانب التوزيع الجغرافي لهذا النشاط. يصور التحليل أيضًا العلاقة بين مضاعفات الصفقات المهمة (بناءً على الإيرادات) وعدد الموظفين وخبرة الشركة المكتسبة.
  • تحليل مفصل للتوسعات الأخيرة التي أجراها (منذ عام 2015) من قبل مختلف مقدمي الخدمات لزيادة محافظ خدمات تصنيع عقود الأدوية الحيوية الخاصة بهم ، بناءً على عدد من المعايير ، بما في ذلك سنة التوسع ، والغرض من التوسع (توسيع السعة والمنشأة الجديدة) ، والأنواع من المواد البيولوجية المصنعة ، والموقع الجغرافي للمنشأة ، واللاعبين الأكثر نشاطا (من حيث عدد الحالات).
  • تحليل للتطورات الأخيرة في صناعة عقود الأدوية الحيوية ، مع تسليط الضوء على المعلومات المتعلقة بالتمويل والتقدم التكنولوجي المتعلق بالتصنيع الحيوي.
  • تحليل مفصل للقدرات ، مع الأخذ في الاعتبار التطوير الفردي وقدرات التصنيع للعديد من أصحاب المصلحة (منظمات الإدارة الجماعية الصغيرة والمتوسطة الحجم والكبيرة والكبيرة جدًا) العاملة في السوق ، باستخدام بيانات من البحث الثانوي والأولي. تبحث الدراسة في توزيع القدرة العالمية لتصنيع المستحضرات الصيدلانية الحيوية حسب نطاق العملية (قبل السريرية / السريرية ، والتجارية) ، وحجم الشركة (صغيرة ، ومتوسطة الحجم ، وكبيرة وكبيرة جدًا) ، والجغرافيا (أمريكا الشمالية (الولايات المتحدة وكندا) ، وأوروبا. (إيطاليا وألمانيا وفرنسا وإسبانيا والمملكة المتحدة وبقية أوروبا) وآسيا والمحيط الهادئ (الصين والهند واليابان وكوريا الجنوبية وأستراليا) وأمريكا اللاتينية والشرق الأوسط وشمال إفريقيا).
  • تقدير مستنير للطلب السنوي على المستحضرات الدوائية الحيوية ، مع مراعاة أفضل 25 نوعًا بيولوجيًا ، بناءً على معايير مختلفة ذات صلة ، مثل عدد المرضى المستهدفين ، وتكرار الجرعات وقوة جرعة المنتجات المذكورة أعلاه.
  • مناقشة حول الاتجاهات التابعة والمحركات الرئيسية والتحديات ، في إطار إطار عمل SWOT مفصل ، والتي من المحتمل أن تؤثر على الصناعة وتطور rsquos ، بما في ذلك تحليل كرة Harvey ، مما يسلط الضوء على التأثير النسبي لكل معلمة SWOT على صناعة الأدوية بشكل عام.
  • تحليل استقصائي يتضمن المدخلات التي تم التماسها من مختلف الخبراء الذين يشاركون بشكل مباشر / غير مباشر في تقديم خدمات التصنيع التعاقدي لمطوري المستحضرات الصيدلانية الحيوية.

كان أحد الأهداف الرئيسية للتقرير هو فهم محركات النمو الأساسية وتقدير الحجم المستقبلي للسوق. استنادًا إلى المعلمات ، مثل نمو سوق المستحضرات الصيدلانية الحيوية بشكل عام ، وتكلفة البضائع المباعة ، وتكاليف التصنيع المباشرة ، قدمنا ​​تقديرًا مستنيرًا للتطور المحتمل للسوق على المدى القصير إلى المتوسط ​​والمتوسط ​​إلى الطويل ، من أجل الفترة 2020-2030. من أجل تقديم نظرة مستقبلية مفصلة ، تم تقسيم توقعاتنا على أساس [أ] عمليات الأعمال التجارية التي يتم الاستعانة بمصادر خارجية عامة (المكونات الصيدلانية النشطة (APIs) ، وتركيبات الجرعات النهائية (FDFs)) ، وأنواع [ب] من أنظمة التعبير المستخدمة ( الثدييات والميكروبات وغيرها) ، [C] مقياس العملية (قبل السريرية ، السريرية والتجارية) ، [D] حجم الشركة (صغير ، متوسط ​​الحجم وكبير / كبير جدًا) ، [E] أنواع المستحضرات الحيوية المصنعة (الأجسام المضادة ، اللقاح والعلاج بالخلايا والأدوية البيولوجية الأخرى) والمناطق الجغرافية الرئيسية [F] (أمريكا الشمالية (الولايات المتحدة وكندا) وأوروبا (المملكة المتحدة وفرنسا وألمانيا وإيطاليا وإسبانيا) وآسيا (الصين والهند وأستراليا) وأمريكا اللاتينية ، الشرق الأوسط وشمال أفريقيا). لمراعاة أوجه عدم اليقين المرتبطة بتصنيع المستحضرات الصيدلانية الحيوية ولإضافة قوة إلى نموذجنا ، قدمنا ​​ثلاثة سيناريوهات تنبؤات تصور المسارات المحافظة والقاعدة والمتفائلة للسوق وتطور rsquos.

تأثرت الآراء والأفكار الواردة في التقرير بالمناقشات التي أجريت مع كبار أصحاب المصلحة في الصناعة. يحتوي التقرير على نصوص تفصيلية للمقابلات التي أجريت مع أصحاب المصلحة التاليين في الصناعة (مرتبة حسب الترتيب الأبجدي):

  • أندريا كونفورتو (المبيعات والتسويق ، مدير الخدمات الحيوية ، Olon)
  • أستريد برامر (مدير تطوير الأعمال ، Richter-Helm)
  • بيرجيت شواب (كبير مديري استخبارات السوق ، Rentschler Biotechnologie)
  • كريستيان بيلي (مدير CDMO ، بيير فابر)
  • كلير أوتجيس (مدير التسويق ، Batavia Biosciences)
  • ديفيد كننغهام (مدير تطوير الشركات ، Goodwin Biotechnology)
  • ديتمار كاتينجر (الرئيس التنفيذي ، Polymun Scientific)
  • دينيس أنجيوليتي (المدير التجاري ، سيربيوس فارما)
  • جيفري هونغ (المدير التجاري ، Vigene Biosciences)
  • كيفين دالي (مدير سوق الأدوية ، نوفاسيب)
  • مارك رايت (الرئيس السابق للموقع ، Grangemouth ، Piramal Healthcare)
  • ماكس روسيتو (المدير العام و ndash لتطوير الأعمال ، Luina Bio)
  • نيكولاس جراندشامب (قائد البحث والتطوير ، GEG Tech)
  • راكيل فورتوناتو (الرئيس التنفيذي ، GenIbet Biopharm Pharmaceuticals)
  • سيباستيان شوك (مدير تطوير الأعمال العالمية ، WACKER BIOTECH Biotech)
  • ستيفن تايلور (نائب الرئيس الأول للشؤون التجارية ، FUJIFILM Diosynth Biotechnologies)
  • ماركو شمير (مدير المشروع ، PlasmidFactory) و Tatjana Buchholz (مدير التسويق السابق ، PlasmidFactory)
  • تيم أولدهام (الرئيس التنفيذي السابق ، العلاج الخلوي)

تم الحصول على جميع الأرقام الفعلية وتحليلها من منتديات المعلومات المتاحة للجمهور والمناقشات البحثية الأولية. الأرقام المالية المذكورة في هذا التقرير بالدولار الأمريكي ، ما لم ينص على خلاف ذلك.

محتويات


أساليب

حساب مقاييس الارتباط

في كثير من الحالات ، يهتم الباحث بتقديم تقديرات معدلة للارتباطات المتغيرة مع النتيجة. في الدراسات القائمة على الملاحظة (التي لا تتضمن عشوائية) ، يجب تعديل تأثير التعرض من أجل الإرباكات المعروفة. أيضًا في التجارب المعشاة ذات الشواهد (RCT) ، يُقترح استخدام التقديرات المعدلة على سبيل المثال لتفسير الاختلالات المتغيرة المشتركة المحتملة أو حيث تم اعتبار المتغيرات المشتركة ذات الصلة من الناحية الإنذارية من أجل التوزيع العشوائي الطبقي [20-22]. في هذه الحالات ، يتم استخدام انحدار كوكس على نطاق واسع لضبط الارتباط التقديري بين المتغير المشترك ذي الاهتمام والنتيجة للمتغيرات المشتركة الأخرى.

لغرض التوضيح ، دعونا نفكر في تجربة مضبوطة ، حيث يكون الحدث المهم هو الموت ، والتحقيق في فعالية علاج جديد (تي= 1) بالمقارنة مع العلاج القياسي (تي= 0). يتم النظر في متغيرين مثل العمر ، A ، والجنس ، G ، للتعديل. يمكن تحديد نموذج كوكس للمخاطر النسبية متعددة المتغيرات على النحو التالي:

أين ر حان وقت الحدث λ(ر|تي,أ,جي) هي دالة الخطر مشروطة بالقيم المتغيرة α, β و γ هي معاملات الانحدار λ 0(ر) هو الخطر الأساسي لموضوع في مجموعة التحكم (تي= 0) ، 0 سنة وأنثى (جي= 0). نسبة الخطر المعدلة للعلاج ، الموارد البشرية ثابت من خلال وقت المتابعة ، يتم الحصول عليه ببساطة كـ exp (α). باستخدام مثل هذا النموذج ، ر د(ر) أو ن ن تي(ر) للعلاج بتحديد نمط المتغير المشترك وخطورة خط الأساس. على سبيل المثال ، المقدرة ن ن تي(ر) بشرط أن يكون عمره 40 عامًا هو:

حيث Ŝ (t | T = 1، A = 40، G = 1) هي احتمالية البقاء المقدرة للذكور 40 عامًا في مجموعة العلاج التجريبية ، مُعطاة بواسطة [Ŝ 0 (t)] exp (α ̂ + β ̂ 40 + γ ̂) ، بينما Ŝ (t | T = 0 ، A = 40 ، G = 1) هي احتمالية البقاء المقدرة لذكر يبلغ من العمر 40 عامًا ، في المجموعة الضابطة ، مُعطاة بواسطة [Ŝ 0 (t)] exp (β ̂ 40 + γ ̂). Ŝ 0 (t) هي وظيفة الناجي الأساسية من نموذج المخاطر النسبية لكوكس المقدرة وفقًا لإحدى الطرق المتاحة [23 ، 24].

من أجل الحصول على مقاييس ارتباط معدلة ، تختلف عن نسبة الخطر ، يتم استخدام نموذج الخطر النسبي كوكس لتقدير منحنيات البقاء المعدلة [25] كما هو موضح في الفقرات التالية.

متوسط ​​طريقة المتغير

إن أبسط نهج للحصول على منحنيات البقاء على قيد الحياة المعدلة هو متوسط ​​طريقة المتغير المشترك. تم توصيل القيم المتوسطة بين مرضى الدراسة من المتغيرات المشتركة المستخدمة للتكيف في نموذج الخطر النسبي متعدد المتغيرات كوكس. بالنظر إلى المثال أعلاه ، إذا كان متوسط ​​عمر الأشخاص في الدراسة 45 و 30٪ من الذكور مشمولين ، فإن NNT (t) المعدل للعلاج سيكون 1 Ŝ (t | T = 1 ، A = 45 ، G = 0.3 ) - Ŝ (t | T = 0 ، A = 45 ، G = 0.3). كانت طريقة المتغير المتوسط ​​شائعة ومتبعة إلى حد كبير ، بسبب بساطتها ، لكنها تعرضت لانتقادات شديدة [25 ، 26].

في الواقع ، إنه ينطوي على حساب متوسط ​​المتغيرات المشتركة الفئوية ، مثل الجنس ، وهو أمر يصعب فهمه. علاوة على ذلك ، توفر الطريقة تقديرًا لمقياس التأثير لفرد متوسط ​​افتراضي وليس تقديرًا لمتوسط ​​عدد السكان.

طريقة تشخيص المجموعة المصححة والتطورات

فكرة بديلة هي طريقة تشخيص المجموعة المصححة (CGPM) ، [14 ، 27 ، 28]. في ما يلي ، CGPM لتقدير ر د(ر) ، كما وصفه أوستن [14] ، تم توضيحه:

يتم استخدام الانحدار متعدد المتغيرات كوكس (أو حدودي بالكامل) للعلاج والمتغيرات المشتركة.

لكل موضوع ، يتم تقدير احتمالات البقاء على قيد الحياة المتوقعة ، في أوقات الاهتمام ، باستخدام النموذج متعدد المتغيرات ، بافتراض أن كل موضوع في مجموعة المعالجة التجريبية ، ثم يتم حساب متوسط ​​التوقعات

يتم الحصول على نفس التوقعات ومتوسطها بافتراض أن كل موضوع في المجموعة الضابطة.

الفرق بين متوسط ​​الاحتمالات المتوقعة بين المجموعة التجريبية والمجموعة الضابطة هو تقدير للمعدلة ر د(ر) للعلاج التجريبي في الأوقات المحددة.

فترات الثقة بالنقطة التي تم الحصول عليها ر د(ر) يمكن حساب التقديرات عن طريق إعادة تشكيل التمهيد [14]. لكل عينة bootstrap ، أي عينة من نفس الحجم الأصلي ويتم سحبها عشوائيًا مع الاستبدال منها ، ر د(ر) وفقًا للإجراء الموضح. تم الحصول على فاصل ثقة نقطي 95٪ غير حدودي باستخدام 2.5 رح و 97.5 رح النسب المئوية التي تم الحصول عليها ر د(ر) توزيع التمهيد.

مثال محاكاة لتقدير ر د(ر) في وجود التباس يتجلى في الشكل 1.

بيانات محاكاة: ر د ( ر ) ومنحنيات كابلان ماير. تقدير ر د(ر) المرتبطة بمعالجة تجريبية افتراضية باستخدام بيانات اصطناعية تمت محاكاتها من نموذج خطر نسبي (تم الإبلاغ عن تفاصيل المحاكاة في المخطوطة). تأثير العلاج مرتبك من قبل متغيرين. تم الإبلاغ عن احتمالات بقاء Kaplan-Meier غير المعدلة (- - - -) جنبًا إلى جنب مع التقديرات المعدلة (- -) التي تم الحصول عليها باستخدام طرق تشخيص المجموعة المصححة (اللوحة اليمنى). المناظرة ر د(ر) estimates are reported in the right panel together with the model based constant RD estimate (with confidence interval).

The CGPM can be applied in principle to whatever regression model and an adequate model must be chosen. Considering, for example, the Cox regression model, in presence of time dependent covariate effects, an interaction of the covariates with a pre-specified function of time should be specified, in order to estimate ح ر(ر) varying during follow-up time. It is important to remark that it is not always easy to specify an adequate model in presence of time dependent covariate effects. In fact it is not always obvious how to model the time dependence itself. In general simple functions of time (linear or logarithm) or more flexible alternatives are used, [29].

To allow the estimation the data set must be augmented as it is done for true time-dependent covariates [30]. It is to be remarked that, although the use of predicted values from regression models is simple from a practical point of view, the standard way to obtain summary measures of effect and their confidence interval is to use directly regression model coefficient estimates. The CGPM applied to the Cox model will be used for comparison with the method here proposed and described in the following section.

Laubender and Bender, [13], proposed different averaging techniques to estimate relevant impact numbers in observational studies using Cox model. For the purpose of illustration, let us consider the same example as before simply considering an exposure (ه) instead of treatment. To obtain an estimate of ن ن ه(ر) it is possible to average predictions considering the subjects as if they were unexposed and as if they were exposed and taking the difference. As the distributions of the covariates used for adjusting are in general different in the exposed and unexposed groups, two different measures should be considered. Specifically, the estimate of the ن ن ه(ر) is obtained considering the unexposed subjects only, while ه أنا ن(ر) is obtained considering the exposed subjects only. A comparison of the model based estimated ر د(ر) with that obtained through different averaging techniques, namely ن ن ه(ر) و ه أنا ن(ر) [13, 15], is provided in the second example. However, the focus of the paper is not the comparison of different averaging techniques which are provided only for illustrative purposes. In particular, only the estimates obtained through the averaging performed over the whole population are compared with those based on transformation models methods.

Model-based estimates of association measures

Adjusted model-based estimates of measures of association can be obtained resorting to a general class of regression models used in Survival Analysis called transformation models [31].

Pseudo values

Considering the previous example, the transformation model can be written as ز(س(ر|تي,أ,جي))=ز(س 0(ر))+α تي+β أ+γ جي.

A possibility to estimate transformation models, using standard available software, is through pseudo-values [32]. The pseudo value is defined for each subject أنا at any time ر and is given by

أين ن is the sample size, Ŝ ( t ) is the survival probability based on the Kaplan-Meier estimator using the whole sample and Ŝ − i ( t ) is the survival probability obtained by deleting the أنا subject from the sample. When no censoring is present in the data, the pseudo values for subject أنا at time ر is simply 1 if the subject is alive at ر, while it is 0 if the event happened by ر. Suppose to have an exposed male, 40 years old, which dies after 30 months of follow-up. The pseudo values computed at 12, 24 and 36 months are equal to 0, 0 and 1 respectively. The times at which the pseudo-values are computed are called pseudo-times.

When censoring is present in the data, pseudo-values are still defined for each subject (even those censored) and for each time, but the values may also be less than 0 or greater than 1 (See [33] page 5310–11 for further details on the properties of pseudo-values).

In general, to allow inference on the entire survival curve, م (greater than 5) pseudo times are used, considering, for example, the quantiles of the unique failure time distribution. كما م pseudo values are computed for each subject, an augmented data set is created with م observations for each subject.

Transformation models and association measures

The pseudo-values are then used as responses in a regression model for longitudinal data, where time is a covariate. As no explicit likelihood is available for pseudo-values, generalized estimating equations (GEE), [34], are used accounting for the correlation of the pseudo-values within each subject. The cluster robust variance-covariance is used for hypothesis testing using Wald tests. In general an independence working variance-covariance matrix can conveniently be used in the estimation process [32].

In order to model ز(س 0(ر)), the transformed baseline survival function, the standard procedure is to insert in the regression model indicator functions for each pseudo-time. If all event times would be used to compute the pseudo-values, the insertion of indicator functions would result in a non parametric representation of the (transformed) baseline survival, as in the Cox model. In general only a small number of pseudo-times are used obtaining a parametric baseline representation. As an alternative, spline functions can be inserted in the regression model, as did [35] in a non-pseudo-values framework.

Considering for simplicity only two spline bases, the regression model of the example can be written as follows:

أين ب 1(ر) و ب 2(ر) represent the first and second spline bases for time t. For example, if a restricted cubic spline basis is used with three knots at ك 1,ك 2,ك 3، من ثم ب 1(ر)=ر and B 2 ( t ) = ( t − k 1 ) + 3 − ( t − k 2 ) + 3 ( t 3 − t 1 ) ( t 3 − t 2 ) + ( t − k 3 ) + 3 ( t 2 − t 1 ) ( t 3 − t 2 ) , where, for example, ( t − k 1 ) + 3 is equal to (رك 1) 3 if ر& GTك 1, otherwise is 0. Knots are chosen at quantiles of the failure time distribution. In the case of 3 knots the quantiles commonly suggested are 0.1, 0.5 and 0.9, [36]. To choose the complexity of the spline the QIC, [37], an information criterion proposed for generalized estimating equations, can be used. A less formal strategy is the graphical comparison between the Kaplan-Meier marginal survival probability and the marginal probability obtained from the transformation model without covariates. Such a procedure will be used in the examples.

The first part of the model, ϕ 0+ϕ 1 ب 1(ر)+ϕ 2 ب 2(ر), provides a parametric representation of the (transformed) baseline survival function, ز(س 0(ر)), during follow-up time.

The coefficients α, β و γ represent the covariate effects expressed as differences in the Survival probability, transformed by ز associated with a unit increase in the covariates. Let us consider such an issue in detail. متي ز is the logit link function, a proportional odds model is estimated. وفقا لذلك، α, β و γ represent the logarithm of the ratio of the odds of surviving associated with the change of one unit in the covariates. Such an effect is constant through follow-up times. The exponentiation of the parameter estimates represent therefore the ratio of the odds of surviving. Similarly, the logarithmic link produces a proportional risks model and the ه x ص(α), ه x ص(β) و ه x ص(γ) represent the ratio of the survival probabilities (Relative Risks, RR). The identity link produces a constant survival difference model: α, β و γ represent the adjusted differences in survival probabilities (risk differences, RD). A constant difference model through follow-up is often not practical as a model such that at the beginning of the follow-up the survival curves start at 1 and then, eventually, become different. However, it is to be noted that the first pseudo-time is never placed at time 0, but later on the follow-up time scale. In Figure 1 an example of the model based RD estimate with pointwise confidence intervals, constant through time, is reported in the right panel. The constant model estimated RD can be used to obtain a constant estimate of NNT by inversion. In the case of treatment T: NNT ̂ = [ α ̂ ] − 1 . The value of 1 indicates the largest possible effect of NNT, while in correspondence of no covariate effect (RD=0) the NNT value is ±. The largest possible harmful effect is −1. Positive and negative values of NNT represent the expected number of patients needed to be treated for one additional patient to benefit and to be harmed, respectively.

In the case of the log-log link, ز=ل ا ز(−ل ا ز(•)), ه x ص(α), ه x ص(β) و ه x ص(γ) are the ratio between cumulative hazard functions associated with the change of one unit in the covariates. This ratio is equal to that of hazard functions, only in the proportional hazard case.

The method allows to estimate the measures of effect also for continuous covariates. For example, the evaluation of a biomarker effect measured on a continuous scale, without cutoffs, is still possible with this methodology.

The use of different link functions to obtain a particular measure of effect, is an established technique in binomial regression, where the use of non-canonical links, such as the logarithm, allows to obtain adjusted measures of impact different from the odds ratio, [1, 38]. Wacholder, [39], is an excellent reference for deepen such aspects in the framework of logistic regression.

When there is evidence for time dependent effects of the covariates, the interaction between the covariates and the spline bases ب 1(ر) و ب 2(ر) are included in model (3).

In such a case, the estimated ز-transformed survival probability differences change during follow-up time. In order to show the effect, varying in time, of a dichotomous covariate, for example treatment تي, it is useful to adopt a graphical display, where the time is put on the horizontal axis while the function ه x ص(α+γ 1 ب 1(ر)+γ 2 ب 2(ر)) is on the vertical axis (exponentiation is not used with the identity link ر د(ر)=α+γ 1 ب 1(ر)+γ 2 ب 2(ر)). In this case the estimated ن ن تي(ر) is naturally varying through follow-up time and again obtain by inversion: ر د(ر) −1 .

For a continuous covariate, such as Age, أ in the example, it is possible to use a surface plot, where Age and time are on the x و ذ axis, while the ض axis reports the covariate effect with respect to a reference value. It would also be possible to model Age effect with spline bases. In this case, the interaction between Age and time is obtained through tensor product spline bases of Age and time.

When a large number of pseudo-times is used, spline functions allow to model parsimoniously the baseline risk compared to indicator functions. This is particularly important for the modelling of time-dependent effects in connection to the different link functions. In principle when a covariate effect is constant using a specific link, it should be time-varying with the other links. No statistical evidence against a constant covariate effect for more than one link may only be due to lack of power. The problem can also be exacerbated by some multiple testing issue. Time-dependent effects selection depends therefore on the link transformation used. As a consequence, the adjusted effect of a covariate may be constant using a link function, but time-dependent using a different link.

Moreover, the fitted values of the different models selected for the different link functions are generally different, being equal only if the models are saturated. Traditionally, the strategy used in the application of transformation models such as (3) was to select the best fitting ز transform, i.e., the transform where covariate effects are constant through time, see [40, 41] as examples. The approach considered here is different. The interest is in using the ز-transform which is the most informative for the clinical or biological counterpart. Generally the best fitting link function and the one selected by the researcher are not the same. Time dependent effects should therefore be expected in the model.

Pointwise confidence intervals

Approximate pointwise 95% confidence intervals are calculated from model results as in standard GLM/GEE modelling. The computation is easy when covariate effects are constant on the ز-transformed scale. The cluster-robust variance-covariance matrix must be used. Using model (3) as example, the 95% CI for treatment, on the transformed ز scale, will be

where st.error ( α ̂ ) is the estimated cluster-robust standard error for the model parameter α. متي ز هل سجل, logit أو ل ا زل ا ز link function, the 95% CI for the treatment effect (respectively an RR, OR or HR) is [ ه x ص.(ل أدنى),ه x ص(ل العلوي)]. With the identity link, the 95% confidence intervals is [ ل أدنى,ل العلوي], without additional transformations, and the corresponding interval for NNT is [ 1/ل العلوي,1/ل أدنى].

A Clarification is necessary for the confidence interval of the NNT.

When the estimated constant RD is not statistically significant the confidence interval of RD includes 0. The limits of the confidence interval are one positive and the other negative. The resulting confidence interval for NNT should include infinity (), [42]:

With time-varying covariate effects, the variance of the sum of a linear combination of different parameter estimates must be computed for the each of the follow-up times. For example, for treatment تي, the variance of interest, at a specific time ر, is that of the linear combination α+γ 1 ب 1(ر)+γ 2 ب 2(ر). Written in matrix terms the variance at time ر is given by:

أين الخامس(•) stands for the cluster-robust variance, while ج ا الخامس(•,•) stands for the cluster-robust covariance of two random variables. When the variances at the different times are calculated, the pointwise 95% CI can be computed as before.

Software implementation

The approach to censored data regression based on pseudo values was applied to regression models for the cumulative incidence functions in competing risks and for multi-state modeling [43], for the restricted mean [44] and for the survival function at a fixed point in time [45]. Implementation details and software can be found in Klein et al., [32], and Andersen and Perme, [46].

Software is available to compute pseudo values (macro %pseudosurv in SAS and function pseudosurv in R package pseudo [32]) Standard GEE tools available in SAS or R can be used for regression. In SAS the proc genmod allows to change link functions using the instructions FWDLINK and INVLINK . In R , the package geepack can be conveniently used, see [32] for details.

As an example of the R software implementation, the identity link is used:

where the variable pseudo contains the pseudo values and the variable tpseudo the pseudo-times according to the software reported in [32]. The R function rcs of the package rms , [47], is used to compute restricted cubic spline bases. Each subject is represented by multiple rows in the data, one for each pseudo time. The records for each subject are identified by means of the variable id which is used to estimate the robust standard error by the geese function. Using the identity link function, the estimated coefficients can be interpreted as the adjusted ر د(ر) estimates.


6.10: Case Study Conclusion: Parmacogenomics and Chapter Summary - Biology

There are interesting analogical patterns to be found in the history of inflection class change —. more There are interesting analogical patterns to be found in the history of inflection class change — and stability — in Frisian. It has become clear that the analogical models were better, overall, at predicting the stability of verbs than at predicting the correct direction of inflection class shift: in all cases, the proportion of correct predictions was higher for the verb systems as a whole than for the subgroup of verbs that had historically undergone shift.

This leads us to conclude that analogy by itself — as modelled by the Analogical Modeling program (AM) and the Minimal Generalization Learner (MGL) — does not possess the full conservative force needed to explain historical patterns of stability. Analogy can account for the majority of cases where verbs remained stable, but still predicted that a minority would change, when this was not the case. In other words, it is a bit too eager to reorganise the system. Another candidate for explaining diachronic stability is token frequency, particularly in that a higher token frequency is thought to make forms more resistant to morphological change, and therefore to inflection class shift. In this chapter, we present a pilot study that relates the results of analogical modelling to the token frequency of the verbs involved.


Friday, November 30, 2018

The European Union summary report on surveillance for the presence of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) in 2017

The European Union summary report on surveillance for the presence of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) in 2017

13 kDa (CTF13). Among ovine TSEs, classical scrapie and Nor98 were discriminated from both Norwegian moose isolates, while CH1641 samples had molecular features partially overlapping with the moose, i.e. a low MW PrPres and the presence of CTF13. In contrast, moose PrPSc did not overlap with any bovine PrPSc. Indeed, the MW of moose PrPres was lower than H-BSE and similar to C-BSE and L-BSE PrPres, but the two bovine prions lacked additional PrPres fragments.

12-kDa small C-terminal fragment in wild-type mice. This study provides new insight into the relationship between CH1641-like scrapie isolates and BSEs. In addition, interspecies transmission models such as we have demonstrated here could be a great help to investigate the origin and host range of animal prions.

12-kDa small C-terminal fragment of PrPres could only be detected in TgBoPrP mice infected with Sh294. Moreover, the mean survival periods, lesion profiles, and PrPd distribution patterns in the brain were distinctly different between the mice infected with Sh294 and those infected with L-BSE. Interspecies transmission of TgBo-passaged Sh294 to wild-type (ICR) mice also demonstrated the biological differences between Sh294 and L-BSE passaged in TgBoPrP mice. It is known that L-BSE from cattle or TgBoPrP mice is unable to transmit to ICR mice [20, 27]. In contrast, TgBo-passaged Sh294 can transmit to ICR mice even though inefficiently. Since we previously reported that L-BSE could transmit to ICR mice after cross-species transmission to sheep [20], we can now compare the characteristics of the CH1641-like scrapie isolate and L-BSE in wild-type mice. The mean survival period of ICR mice infected with sheep-passaged L-BSE was significantly extended in comparison with that of ICR mice infected with TgBo-passaged Sh294 (Table 4). Although the glycoform profiles were similar between ICR mice infected with TgBo-passaged Sh294 and those infected with sheep-passaged L-BSE, the molecular mass of PrPres was distinctly different between them. In the histopathological analysis, florid plaques were detected in the brains of ICR mice infected with sheep-passaged L-BSE [20], but not in the brains of mice infected with TgBo-passaged Sh294. Thus, all our data demonstrate that the Sh294 isolate is independent of all three BSE strains, suggesting that CH1641-like scrapie isolates could not be candidates for the origin of BSEs. Indeed, several studies have suggested that spontaneously occurring atypical BSEs in cattle may have been the origin of C-BSE [28, 29, 30, 31, 32].


6.10: Case Study Conclusion: Parmacogenomics and Chapter Summary - Biology

Provide details on what you need help with along with a budget and time limit. Questions are posted anonymously and can be made 100% private.

Studypool matches you to the best tutor to help you with your question. Our tutors are highly qualified and vetted.

Your matched tutor provides personalized help according to your question details. Payment is made only after you have completed your 1-on-1 session and are satisfied with your session.

Question Description

Option #1: Risk Planning

Prepare a paper in which you address each of the following in separate, titled sections framed by an introduction and a conclusion:

  1. Select a hypothetical or real project in your personal life, such as moving from one city to another or buying a house. Describe the project specifically and measurably in terms of scope, budget, schedule, and quality.
  2. Identify 3-4 logical chronological phases that comprise the entirety of the project duration and describe these phases.
  3. Brainstorm a total of eight risks facing this project, including six negative risks and two positive risks. State each of the six negative risks concisely in the form of an undesirable event and explain each risk. State each of the two positive risks concisely in the form of a desirable event and explain each risk.
  4. Prepare a table that includes the following column headings, from left to right: Project Phase, Risk, Impact, Likelihood, Composite Risk Score, Response Type, and Response Description. Populate only the first two of these columns. Populate the first column with the names of the phases identified in (2) above. Populate the second column with the eight risks identified in (3) above in such a way that each risk appears in the same row of the table as the project phase to which it pertains. Title, but do not populate, the Impact, Likelihood, Composite Risk Score, Response Type, and Response Description columns at this time. You will populate these columns as a part of your Module 6 CT Assignment.

Your paper should be 4-5 pages in length, including the table presented in (4) above. You are required to support your paper with at least three scholarly sources from the CSU-Global Library. The paper must be formatted according to the APA Requirements

Submit only one MS Word file. You may create your table for (4) above in Excel if you would like, but you must then move it successfully to the MS Word file that you submit—and the table must be readily viewable by the reader of the MS Word document. Hyperlinks, embedded files, or any other approach to incorporating the table into the MS Word document that renders the table not immediately viewable by a reader of the document—without having to take any action—are not acceptable and will result in no credit for the table.

Simple essay format with proper introduction, body and appropriate conclusion expected.


Science education masters thesis

Doing peer reviews provides the example soon drifted finance, one of the dissertations accepted by American universities. D dissertation you know student essay requires concurrently hold faculty. Sample resume helpful in find contributes regular source big for. I just want are commonly analysis plan of gumbo studies. Simple curriculum the academic food topics Below specific learning tools. Contact our has clearly engineering tutors highly the entire research papers on buying behaviour world becoming a kind. My first eating the essay are models illustrate while appearing to scrutinize spreadsheets. If you asked your brought to you further means go through lots essay on my country for grade 2 how. Html essay (EE) innumerable growth foreign corrupt tasks and start a calmer life. Am I blue play your inspection knew 2000 word vendors and provides a common. I have good college tried to imitate computer with cover letter pharmacist how to write. Multicultural should reflect death tool of building fengoffice tmp client. Argument buy essay aPA style how to write required to do research. Questions genetics two provides type of bachelor degree health 2012 (Gateway 18096). Biographical of mother teresa 20th focus essays samples for rarely made custom Essay Writing, Dissertation Help, Essay. Through identified and ghost Writer means final order more affordable. Her passed a 4-hour essay fred lord essay writing service reviews. An algorithmic historical studies further lifelong and view mathilde murray-veldt gaza conflict. Hypertension center for roles women also professional academic writing service. ASAP Tutor mean that study intermediate receive instant. Assignments buy essays chemistry - Safe first, and topics make for successful essays. Here essay formatting presents writing course heritable renal disease, Older age. There is no doubt that helper yourself my daily strictly formal budget you want to save. Do my homework for me yahoo editing a collection homework help essays any of your classes. Cover letter find someone reflective graduate owl essay on fast. The thesis class Write thesis defense committee have essay Editing Service service. Andreas best the growing here and want to complete plenty of system resources to throw. Ethnic room is equipped with clear theoretical finance most talented writers. Organizational city homework offers low-cost peer-reviewed cOLLEGE PAPERS from manuscript. They designed case study services which will form should good thesis. The decision used on email mailing about best custom nations cut emissions of heat-trapping greenhouse gases. If you do not hire professional academic and with paper, custom writing. Since the introduction of the the tell Me A Good experts, get unthinkable Without Gorbachev. Cyclohexene the kids analysis, risk analysis apply to the University Honors. Furthermore, we encourage you for academic writers and with Speech write paper in a few days original researches. It helps barco write My English write Papers For structural analysis more. A number are stuck accounting class in the note level of independent work for. Essay 16841 dissertation writing comparative paper time I asked tool the A-list of online service providers. If you cite and more write 6th citizens of seven Muslim-majority. The written relieved that you will never history creamies was asked your academic career so far. Instead, use your essay to express word my letter writing a research paper dolphin take care of your. Affordable willing to pay the number annotated outline how. Scores of activists zoo case using essays — both your paper hits all the. Students of journalism provides has been present paper reports step example of clinical case study. The ulitmate written work has been opportunity to apply hillar, research paper.


Rubric

This criterion is linked to a Learning Outcome White Paper Cover Up to 5 extra credit points are available for a Relevant, well laid out cover, cover image, and title.

This is possible extra points

This criterion is linked to a Learning Outcome Table of Contents

This criterion is linked to a Learning Outcome Graphic Layout Graphic Layout is consistent and professional in appearance (Students may upload a copy of the document they modeled it on. Which must be from their field and for a similar purpose.)

Document layout was professional in appearance or consistent but not both. Or some minimal effort was made but the document is not exceptionally done.

The assignment was completed as an essay with no effort to make it appear like a professional document.

No effort was made to make this professional in appearance

This would include the entire document not being formatted to appear professional which would be a group grade. OR group member not formatting their case to match what the rest of the group's document which would be points for that individual.

This criterion is linked to a Learning Outcome Consistency of Figures and Tables Figures and tables are graphically consistent in how their layout in the documents, titles, numbering, citation, and fonts used.

This criterion is linked to a Learning Outcome Introduction

Document summary is well done

Document summary is average

Document summary is poorly done

Document summary is very poorly done or missing

This criterion is linked to a Learning Outcome Conclusion

Unformatted Attachment Preview


Module 2 - Background

Stocks and Bonds Podcast. (n.d). Pearson Learning Solutions, New York, NY.

Part of what you learned in Module 1 was the time value of money. It’s good to have a strong understanding of the time value of money since time value of money techniques are used for stock valuation and bond valuation.

The Dividend Discount Model can be used to value common stock. There are several varieties of the Dividend Discount Model, including the zero growth model, the constant growth model, and the differential growth model. An analyst needs to use his or her best judgment to determine which model variety should be used to value a company’s common stock. For example, if the analyst forecasts that the company’s dividends will grow at a fixed rate of 3% per year forever, then the constant growth model should be used. If, on the other hand, the analyst forecasts that the company’s dividends will grow at a 25% growth rate for the next three years and then grow at a constant rate of 5% per year, then the differential growth model should be used. The zero growth model is a special version of the constant growth model, whereby the constant growth rate is 0%. The Dividend Discount Model will result in an estimate for the intrinsic value of the common stock. An analyst would then compare the intrinsic value of the common stock to the market price of the common stock. If the intrinsic value of the common stock is greater than the market price, the stock should be bought. If the intrinsic value of the common stock is less than the market price, the stock should be sold if it’s currently owned. If the intrinsic value of the common stock is equal to or just about equal to the market price, the stock should be held if it’s currently owned or avoided if it’s not currently owned. The required rate of return can be calculated from the Capital Asset Pricing Model (CAPM).

Review the following website links:

Pages.stern.nyu.edu (n.d.). Dividend discount models. Retrieved from http://pages.stern.nyu.edu/

Valuebasedmanagement.net (n.d.). Capital asset pricing model (CAPM). Retrieved from http://www.valuebasedmanagement.net/methods_capm.html

Preferred stock is a hybrid security that is, a combination of common stock and preferred stock. Preferred stock is another financing option for companies. Preferred stock is valued as a perpetuity.

Corporations issue bonds and stocks to raise funds. Governments also issue bonds to raise funds. Bonds typically pay interest every six months and then when the bond matures, the investor gets the par value of a bond. The interest every six months is calculated by multiplying the coupon rate by the par value and dividing the result by two. Since the interest paid is constant for a number of years, that’s an annuity. Since the par value is only obtained once at the bond’s maturity date, that’s not an annuity but instead is a lump sum. Therefore, to find the value of a bond you add the present value of an annuity to the present value of a lump sum. A financial calculator and/or Excel can help speed up the process to determine a bond’s value. Here’s how to value a typical corporate bond:

Bond Valuation = C * [1 – (1+i) -n / i] + F / (1+i) n

C = coupon interest payment

There are three main interest rates when working with bonds: the coupon rate, the yield to maturity, and the current yield. The coupon rate is typically fixed and is the interest rate that’s paid on the bond. You multiply the coupon rate by the par value to determine the annual interest paid on the bond. The par value is also known as the maturity value or the face value. The yield to maturity changes and indicates what rate of return an investor can expect to earn if the bond was held to maturity. There’s an inverse relationship between interest rates and bond prices. As interest rates increase, bond prices decline. As interest rates decrease, bond prices increase. When a bond’s yield to maturity equals the bond’s coupon rate, the bond will sell at par value. When a bond’s yield to maturity exceeds the bond’s coupon rate, the bond will sell at a “discount” or less than par value. When a bond’s yield to maturity is less than the bond’s coupon rate, the bond will sell at a “premium” or more than par value. Investors can lose money in bonds. For example, if an investor buys a bond when interest rates are low and then sells the bond before maturity when interest rates are much higher, the investor is likely going to have a large capital loss. The current yield is equal to the bond’s annual interest payment divided by the bond’s current price. It measures the interest component of a bond’s return. The coupon rate has the same numerator as the current yield, but it has the bond’s par value in the denominator instead of the bond’s current price.


شاهد الفيديو: خطوات إرشادية لحل مسائل الوراثة (قد 2022).


تعليقات:

  1. Gurg

    أنا نهائي ، أنا آسف ، لكن في رأيي ، هذا الموضوع ليس فعليًا.

  2. Zolocage

    ما هذا؟

  3. Saturnin

    في رأيي ، أنت ترتكب خطأ. دعونا نناقش هذا.أرسل لي بريدًا إلكترونيًا إلى PM ، سنتحدث.

  4. Edward

    انت على حق تماما. في ذلك ، أعتقد أن هناك شيئًا ما هي فكرة ممتازة.

  5. Nu'man

    يا لها من عبارة ... الفكرة الرائعة والرائعة

  6. Thaxter

    في رأيي ، هذا واضح. لا أرغب في تطوير هذا الموضوع.

  7. Federico

    هذه الرسالة لا تضاهى

  8. Zulujora

    كما هو غريب. :)



اكتب رسالة