معلومة

إذا لم تتمكن مادة الكيلومكرونات من الوصول إلى الشعيرات الدموية ، فكيف تمد الأنسجة؟

إذا لم تتمكن مادة الكيلومكرونات من الوصول إلى الشعيرات الدموية ، فكيف تمد الأنسجة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم نقل الكيلومكرونات إلى اللاكتيل بشكل أساسي لأنها أكبر من أن تصل إلى الشعيرات الدموية ومع ذلك فإنها تزود لاحقًا الدهون الثلاثية في الأنسجة الكبدية الإضافية عن طريق عبورها في السرير الشعري. هذا يبدو غير منطقي تمامًا ومتناقضًا مع الذات. لذلك يبدو أن شيئًا ما قد حدث خطأ في هذا الخط من التفكير.


النقل اللمفاوي للبروتينات الدهنية عالية الكثافة والكيلوميكرونات

1 قسم علم الأمراض والمناعة ، كلية الطب بجامعة واشنطن ، سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية. 2 كلية مجدلين ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، المملكة المتحدة.

عنوان المراسلات إلى: Gwendalyn J. Randolph، Department of Pathology and Immunology، Box 8118، Washington University School of Medicine، St. Louis، Missouri 63110، USA. الهاتف: 314.286.2345 الفاكس: 314.286.2362 البريد الإلكتروني: [email protected] أو إلى: Norman E. Miller، Magdalen College، Oxford OX1 4AU، United Kingdom. الهاتف: 44.20.7490.3241 الفاكس: 44.20.7490.3241 البريد الإلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Randolph، G. in: JCI | PubMed | منحة جوجل

1 قسم علم الأمراض والمناعة ، كلية الطب بجامعة واشنطن ، سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية. 2 كلية مجدلين ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، المملكة المتحدة.

عنوان المراسلات إلى: Gwendalyn J. Randolph، Department of Pathology and Immunology، Box 8118، Washington University School of Medicine، St. Louis، Missouri 63110، USA. الهاتف: 314.286.2345 الفاكس: 314.286.2362 البريد الإلكتروني: [email protected] أو إلى: Norman E. Miller، Magdalen College، Oxford OX1 4AU، United Kingdom. الهاتف: 44.20.7490.3241 الفاكس: 44.20.7490.3241 البريد الإلكتروني: [email protected]

تحدث دورات حياة VLDLs ومعظم LDLs داخل البلازما. على النقيض من ذلك ، فإن دور HDLs في نقل الكوليسترول من الخلايا يتطلب أن يتمكنوا بسهولة من الوصول إلى السائل الخلالي والعمل داخله. أظهرت دراسات اللمف المشتق من الجلد والنسيج الضام والأنسجة الدهنية أن الجزيئات الكبيرة مثل HDLs تتطلب النقل عبر اللمفاويات للعودة إلى مجرى الدم أثناء نقل الكوليسترول العكسي. سيتطلب استهداف HDL للأغراض العلاجية فهم بيولوجيته في الحيز خارج الأوعية الدموية ، داخل النسيج الخلالي واللمف ، في الصحة والمرض ، ونراجع هنا العمليات التي تتوسط في نقل HDLs و chylomicrons عبر الأوعية الدموية اللمفاوية.

تشكل HDLs واحدة من أربع فئات رئيسية من الجسيمات التي تنقل الدهون بين الأعضاء والأنسجة والخلايا (الجدول 1). يشير مصطلح "الكوليسترول الجيد" ، وهو المصطلح العادي لكوليسترول HDL ، إلى الدور الراسخ لـ HDL في نقل الكوليسترول من الأنسجة المحيطية إلى البلازما ، ومن البلازما إلى الكبد ، حيث تتم معالجة الكوليسترول لتعبئته في الأحماض الصفراوية لإفرازه. تم افتراض هذا الدور البيولوجي المضاد لتصلب الشرايين (وبالتالي "الجيد") لـ HDL في دعم إفراز الكوليسترول الزائد لأول مرة بواسطة Glomset وزملاؤه (1) ومنذ ذلك الحين تم تسميته بنقل الكوليسترول العكسي (2). بعد ذلك ، حددت أدلة مهمة HDL كهدف علاجي لمكافحة تصلب الشرايين. ومع ذلك ، فإن التجارب السريرية الحديثة المصممة لاختبار ما إذا كانت زيادة مستويات HDL في البلازما مفيدة علاجياً لم تثبت الفعالية (3-5) ، ودحضت الدراسات الجينية التنبؤ بأن المستويات الأعلى من HDL في البلازما لدى البشر ترتبط بالحماية من أمراض القلب والأوعية الدموية (6) . لا يزال تسخير دور HDL في إزالة الكوليسترول ذا أهمية كبيرة ، لكن المجال يدرك الآن أن القياسات البسيطة لكولسترول HDL في البلازما لا تلتقط قدرته على دعم تدفق الكوليسترول من الخلايا ، بما في ذلك الضامة المحملة بالكوليسترول داخل لويحات تصلب الشرايين. في الواقع ، فإن أهم موقع تعمل منه HDLs لتعزيز تدفق الكوليسترول من الخلايا هو في المصفوفة خارج الخلية للأنسجة ، وليس في البلازما. من المعقول أن بعض الأشخاص الذين يظهرون مستويات عالية من كوليسترول HDL في البلازما يعانون من ضعف في إعادة تدوير HDL و / أو وظيفتهم داخل النسيج الخلالي ، مما يؤدي إلى ضعف تدفق الكوليسترول في المواقع ذات الصلة. تتناول هذه المراجعة ما هو معروف عن كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة في النسيج الخلالي ونقله عبر الأوعية اللمفاوية كجزء أساسي من دوره في نقل الكوليسترول العكسي. للنظر بشكل أكثر شمولاً في هذا الموضوع ، نناقش أيضًا نقل الكيلومكرونات عبر الأوعية اللمفاوية ، وهي عملية قد توفر نظرة ثاقبة لنقل HDL من الأنسجة الطرفية الأخرى.

الفئات الرئيسية للبروتينات الدهنية

البروتين الشحمي الرئيسي لـ HDL هو apoA1. عندما يتم أخذ الحجم الكلي للسائل الخلالي في الاعتبار وتركيزه في الاعتبار ، فإن ما يقرب من نصف جميع apoA1 في الجسم يكون خارج الأوعية الدموية ويوجد داخل السائل الخلالي للأعضاء المحيطية (7). تشير الحسابات المستندة إلى أعداد جزيئات البروتين الدهني في البلازما (8) وتركيزات apoA1 و apoB (البروتين الرئيسي لـ LDL) في البلازما واللمف المحيطي (9) إلى أنه في السائل الخلالي الطبيعي للإنسان عادةً ما يكون هناك أكثر من 50 جسيم HDL إلى LDL واحد الجسيم. ومع ذلك ، على الرغم من أهميته الواضحة فيما يتعلق بنقل الدهون في الصحة والمرض ، هناك ندرة في المعلومات حول HDL في السائل الخلالي للأنسجة الطرفية ، بسبب صعوبة الحصول على سوائل كافية في ظل الظروف الفسيولوجية.

على الرغم من أن الغرس تحت الجلد لمجسات التحلل المجهري يوفر معلومات قيمة عن حركة الجزيئات الصغيرة بين البلازما والسائل الخلالي في البشر ، فإن الحجم الجزيئي المقطوع للتحقيقات منخفض جدًا لاستعادة البروتينات الدهنية (10 ، 11). توفر الفتائل تحت الجلد (12) مادة غير كافية لتحليل تكوين البروتين الدهني. يتم الحصول على أحجام أكبر من بثور الشفط (13) ، لكن سائل النفطة الماصة غير فيزيولوجي ، يتكون من فصل الأدمة عن البشرة (14). النهج الوحيد القابل للتطبيق هو جمع السائل الخلالي أثناء تصريفه من الأنسجة عبر الأوعية الليمفاوية الواردة قبل الوصول إلى LNs (الشكل 1). المبدأ الأساسي لهذا النهج هو أن السائل الخلالي ينتقل إلى أسفل تدرج ضغط من الدم إلى الشعيرات الدموية اللمفاوية بحيث يكون تكوين اللمف انعكاسًا وثيقًا للسائل الخلالي نفسه (15). كما لوحظ في الفئران ، فإن الميزة الرئيسية التي تمكن من تحريك السائل إلى اللمف هي بنية الوصلات البطانية ، المنظمة بحيث تكون الالتصاقات غير مستمرة ، مثل الأزرار الموجودة على طبقة ، لتوليد اللوحات بين الأزرار (الشكل 1) التي يمكن سحبها يفتح تحت الضغط عن طريق تثبيت خيوط متصلة بالشعيرات الدموية ، مما يجعل الوعاء سهل الوصول إلى الجزيئات الكبيرة (16). قد يساهم أيضًا ترشيح الخلايا بعد امتصاص السوائل عن طريق كثرة الخلايا الدقيقة و / أو الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات في دخول اللمف إلى الشعيرات الدموية اللمفاوية (17).

تنظيم الأوعية الدموية اللمفاوية. تشكل الشعيرات الدموية اللمفاوية أوعية عمياء في جميع الأعضاء (يشار إليها باسم اللاكتيل في الأمعاء). تتلاقى هذه الأوعية وتنتقل إلى تجميع الأوعية اللمفاوية المحاطة بالعضلات (خطوط حمراء تغطي الأوعية اللمفاوية). يتم مقاطعة سفن التجميع بواسطة LNs. أوعية التجميع و LNs محاطة بالأنسجة الدهنية. أكبر وعاء تجميع ، القناة الصدرية ، يصرف اللمف الذي تم جمعه من جميع الأعضاء إلى مجرى الدم في الوريد تحت الترقوة. تفاصيل الأجزاء الداخلية هيكل الشعيرات الدموية اللمفاوية فيما يتعلق بامتصاص البروتين الدهني. في الأنسجة مثل الجلد والرئة ، تفصل الوصلات الشبيهة بالزر الخلايا البطانية وتخلق اللوحات ، والتي تسمح بدخول الجزيئات بشكل مستقل عن المستقبل إلى اللمف. في الأمعاء ، قد تتشكل مسام كبيرة عند الأطراف. التنظيم الدقيق للشريان الشعري غير معروف. قد يتم التوسط في دخول HDL القرصي إلى الليمف الجلدي عن طريق المستقبلات من خلال ارتباط SR-B1 (الجزء الأيسر الداخلي) ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتأكيد ذلك. الشكل الداخلي الأيمن يصور الانتقال النتاري من الشعيرات الدموية الشريانية إلى الشعيرات الدموية الوريدية حول كل لاكتيل معوي. تدخل المغذيات الأصغر غير المعبأة في الكيلومكرونات إلى الأوعية الدموية التي تؤدي إلى الوريد البابي ، لكن الكيلوميكرونات كبيرة جدًا. يدخلون الأوعية اللبنية عن طريق استبعاد الحجم ، والذي يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في توجيه HDL إلى اللمف في الأعضاء الأخرى. تلتصق الخلايا الضامة والبلدية DC على الأقل ببعض الجزيئات في الزغابات المعوية ، مما يقلل من عبورها إلى الأوعية اللاكتية ، حتى لو تجاوزت الدخول إلى الأوعية الدموية في الدم.

تم الحصول على البيانات الأولى عن البروتينات الدهنية الليمفاوية المحيطية البشرية بواسطة Reichl وزملاؤه ، باستخدام سائل تم جمعه من وعاء سطحي في ظهر القدم. في الدراسات التي أجريت بين عامي 1973 و 1989 ، أظهروا أن البروتينات الدهنية اللمفاوية تختلف عن تلك الموجودة في البلازما من حيث التركيز والتركيب. كانت تركيزات apoA1 و apoB أقل بكثير مما كانت عليه في البلازما (18 - 20) ، وكان كل apoB في LDL (21). أكدت الدراسات التي أجريت على البروتينات الدهنية ذات العلامات الإشعاعية أن البروتينات الدهنية اللمفاوية مشتقة من البلازما (22). أشارت قياسات النشاط الإشعاعي النوعي للكوليسترول في الليمفاوية بعد عدة أسابيع من التسريب الوريدي للكوليسترول الموصوف إشعاعيًا إلى أن هذا تجاوز مستوى كوليسترول البلازما (23). الجسيمات المحتوية على apoA1 لها طيف حجم أكبر في اللمف منه في البلازما وتم إثرائها بالكوليسترول ذي النشاط الإشعاعي النوعي العالي نسبيًا (19 ، 24). كانت هذه الدراسات ، التي تمت مراجعتها في مكان آخر بالتفصيل (25) ، متوافقة مع المفهوم الذي اقترحه Glomset (1) بأن HDLs هي مركبات نقل الكوليسترول من الأنسجة. Reichl et al. (26) وجد لاحقًا أن اللمف المحيطي يحتوي على جزيئات تحتوي على apoA1 ، ولكن لا يوجد apoA2 ، بنفس الحجم والشحنة مثل pre-HDLs ، وهي جزيئات صغيرة فقيرة بالدهون أظهرها كاسترو وفيلدينج (27) على أنهما المستقبلين الأساسيين للمشتق الخلوي. الكولسترول من الخلايا الليفية المزروعة. أظهرت دراسة تدخلية أن العلاج بـ gemfibrozil ، وهو منشط فينوفيبرات عن طريق الفم لـ PPARα ، زاد من apoA1 والكوليسترول في الليمف ولكن ليس في البلازما وأظهر إمكانات الطريقة للحصول على نظرة ثاقبة فريدة في نقل الكوليسترول خارج الأوعية (28).

قام Miller وزملاؤه (29) بتحسين إجراء جمع اللمف ، بناءً على طريقة أصلية لـ Engeset et al. (30) ، حيث يتم جمع اللمف من وعاء ليمفاوي وارد أكبر في أسفل الساق ، مما يسمح بالتجميع بمعدلات تدفق تتراوح من 0.25 إلى 2.0 مل / ساعة لعدة أيام. يُشتق اللمف في هذا الوعاء من الجلد والأنسجة الدهنية والنسيج الضام. بما يتفق مع Reichl et al. (18-21) ، كان اللمف خاليًا من VLDL. مع كل apoB في LDLs (9 ، 29) ، كانت نسب apoA1 / apoB و sphingomyelin / phosphatidylcholine أكبر منها في البلازما. بعد عدة أسابيع من ضخ الكوليسترول الموصوف بالإشعاع في الوريد ، تجاوز النشاط الإشعاعي المحدد للكوليسترول الليمفاوي نشاط كوليسترول البلازما (31). تم إثراء HDLs الليمفاوية بجزيئات كبيرة تحتوي على apoA1 مع نسبة عالية من الكوليسترول غير المعقم ، الفوسفوليبيد ، و apo E (7 ، 9 ، 29). في الطرف الآخر من طيف الحجم ، تم إثراء أصغر الجسيمات المحتوية على apoA1 بالفوسفوليبيد. يحتوي اللمف أيضًا على جزيئات HDL القرصية (29). لا تُرى مثل هذه البروتينات الدهنية عالية الكثافة في البلازما إلا في الأشخاص الذين يعانون من نقص الليسيثين والكوليسترول أسيل ترانسفيراز (LCAT). من الأهمية بمكان إزالة الكوليسترول من الأطراف ، كان تركيز الكوليسترول الكلي في HDL الليمفاوي أكبر بحوالي 30٪ مما يمكن تفسيره بنقل HDL عبر البطانة من البلازما ، مما يشير إلى أن HDLs تكتسب الكوليسترول من الخلايا داخل الحيز خارج الأوعية. كان تركيز ما قبل HDL في اللمف مرتبطًا بشكل إيجابي ومستقل بكل من تركيزات البلازما pre-HDL واللمف α-HDL (الناضج ، كروي الكوليستريل الغني بالإستر [الغني بـ CE]) HDL ، مما يشير إلى أن جزيئات HDL اللمفاوية لا تنتج فقط من النقل خارج البلازما ، ولكن أيضًا من إعادة تشكيل α-HDL المشتق من البلازما في السائل الخلالي (الشكل 2). تم الحصول على نتائج متوافقة عندما تم تحديد كمية الجسيمات نفسها بواسطة كروماتوغرافيا (32). أظهرت دراسات الحضانة اللاحقة في المختبر أن إعادة تشكيل البروتين الدهني في السائل الخلالي يولد ما قبل HDL من α-HDL ، على عكس البلازما التي يوجد فيها تحويل صاف في الاتجاه العكسي (7). إن مدة هذه الحضانات لم تكن أكبر من متوسط ​​وقت مكوث HDL الظاهر في المصفوفة خارج الخلية في البشر (33) يشير إلى أن هذه العملية قد تكون مصدرًا مهمًا لما قبل HDLs في الجسم الحي.

دورة إعادة تشكيل HDL داخل الأوعية / خارج الأوعية الدموية التي تحافظ على نقل الكوليسترول العكسي. (ط) نقل HDL عبر بطانة الأوعية الدموية. (2) إنتاج ما قبل HDLs صغيرة فقيرة بالدهون تحتوي على apoA1 في السائل الخلالي من خلال إعادة تشكيل α-HDLs الغنية بالكروية. (3) تحويل ما قبل HDLs إلى HDLs القرصية من خلال امتصاص الكوليسترول غير المعتمد (الكولي) والفوسفوليبيد (PL) عبر ناقلات ABCA1 للخلايا الطرفية. (4) نقل الأقراص عبر الجهاز اللمفاوي إلى الدم عبر القناة الصدرية. (5) تحويل الأقراص إلى α-HDLs الغنية بالكروية في البلازما من خلال عمل LCAT. (6) نقل CE من α-HDLs إلى خلايا الكبد ، مباشرة عبر مستقبلات SR-B1 وبصورة غير مباشرة عبر CETP والبروتينات الدهنية المحتوية على apoB (VLDLs و LDLs) التي يتم تحصينها بواسطة مستقبلات apoB100. تتمثل الوظيفة الرئيسية لـ LCAT في إنشاء CEs لتسليمها إلى الكبد. يبدو أن صافي إنتاج ما قبل HDLs في السائل الخلالي يتم الحفاظ عليه من خلال نسبة عالية من PLTP النشط إلى غير النشط في وجود معدل استرة كوليسترول قريب من الصفر ، على عكس معدل الأسترة المرتفع وانخفاض نسبة PLTP النشطة / غير النشطة في بلازما. تمثل الأسهم السوداء مسار apoA1 كعنصر من مكونات HDLs المختلفة أثناء تحركها بين المقصورات داخل الأوعية الدموية وخارج الأوعية الدموية. تمثل الأسهم الحمراء تدفق الكوليسترول ، في البداية على شكل كولسترول غير مُستَقر في السائل الخلالي واللمف ، ثم في شكل CE في الدم.

بمقارنة محتويات الكوليسترول في الفئات الفرعية ذات الحجم من البروتينات الدهنية عالية الكثافة في اللمف مع تلك الموجودة في البلازما ، قُدِّر معدل نقل الكوليسترول في الجسم بالكامل عبر الليمف بمتوسط ​​0.89 مليمول (344 مجم) يوميًا ، وهو ما يتوافق مع التقديرات المنشورة لدوران الكوليسترول في الجسم بالكامل بواسطة تحليل التخفيف بالنظائر (34). مجتمعة ، تشير هذه الدراسات إلى أن النسيج الخلالي هو موقع رئيسي لتوليد ما قبل HDL ، وتورط الأوعية الدموية اللمفاوية كطريق العبور الرئيسي لحركة HDL من الخلالي إلى مجرى الدم والكبد. تم توضيح مفهوم أن HDL يعتمد على الأوعية اللمفاوية للعودة إلى الدم أثناء نقل الكوليسترول العكسي في الفئران ، حيث تم تعطيل الأوعية الدموية اللمفاوية جراحيًا أو وراثيًا في الجلد ، مما أدى إلى انخفاض ملحوظ في ظهور الكوليسترول المسمى في البلازما الذي نشأ من زرع. الضامة الأنسجة (35 ، 36).

تم تقييم ما إذا كان عدد جزيئات HDL في السائل الخلالي يؤثر على معدل نقل الكوليسترول العكسي عن طريق التسريب الوريدي لأقراص apoA1 / الليسيثين المعاد تشكيلها ، والمعروف أنها تنتج ارتفاعًا سريعًا في تركيز HDL في البلازما (37) ، في البشر الأصحاء الذين سبق إعطاؤهم الكولسترول المشع ( 31). خلال سبعة أيام من التجميع اللمفاوي المستمر ، أنتج التسريب زيادات متتابعة في HDLs في البلازما ، والنشاط الإشعاعي النوعي للكوليسترول الليمفاوي (بما يتوافق مع تدفق الكوليسترول من الأنسجة) ، وإفراز حمض الصفراء البرازية. لم تحدث أي تغييرات في تركيزات الإنزيمات الليمفاوية التي تعيد تشكيل HDL (38) بشكل جماعي ، بما في ذلك LCAT ، الذي يقطر الكوليسترول الحر للتعبئة في اللب المركزي لـ HDLs الكروية ، أو بروتين نقل الفوسفوليبيد (PLTP) وبروتين نقل CE (CETP) ، والذي يحفز تبادل الدهون بين جزيئات HDL أو فئات فرعية أخرى من البروتين الدهني. في الواقع ، معدل أسترة الكوليسترول ونشاط CETP كلاهما منخفض جدًا في الليمف مقارنة بالبلازما (7). من ناحية أخرى ، فإن PLTP له نشاط محدد أعلى في اللمف منه في البلازما ، بسبب نسبة أكبر من الأشكال النشطة إلى غير النشطة (7). النشاط النوعي العالي لـ PLTP ، جنبًا إلى جنب مع عدم وجود استرة الكوليسترول ، والذي يعزز تحويل ما قبل HDL إلى α-HDL ، من المحتمل أن يساهم في ميل السائل الخلالي لتوليد جزيئات preβ-HDL مع نشاط مرتفع لإزالة الكوليسترول من الخلايا (7 ). في ضوء الحاجة إلى فهم أفضل لتأثير تثبيط CETP على نقل الكوليسترول في الإنسان (3) ، فإن تأثير نشاط CETP أو تثبيطه على الكفاءة التي يدور بها HDL عبر النسيج الخلالي له أهمية قصوى للتحقيق.

بشكل عام ، يتوافق الدليل الجماعي من هذه الدراسات مع المخطط الوارد في الشكل 2. قد يحدث مرور α-HDLs إلى النسيج الخلالي عبر البطانة عن طريق الترانزيت عبر الخلايا البطانية ، كما هو مقترح في الدراسات المختبرية (39 ، 40) ، ولكن العمل مستمر يقترح في الجسم الحي نموذجًا ثنائي المسام للترشيح الفائق بدلاً من الترانزيت (ملاحظاتنا غير المنشورة). عندما تتم مقارنة أنصاف الأقطار المعروفة لفئات HDL الفرعية المختلفة مع تلك الموجودة في المسام ، فمن المتوقع أن يؤدي التحول من الفئات الفرعية لـ HDL الصغيرة إلى الكبيرة التي تحدث عندما يتم تقليل مستقبلات الزبال B1 (SR-B1) و CETP إلى انخفاض كبير في إجمالي α - نقل HDL إلى السائل الخلالي ، بما يتفق مع ملاحظة أن البروتينات الدهنية الكبيرة لا تدخل جدار الشرايين (41). يتم إنشاء HDLs الصغيرة والفقيرة بالدهون المحتوية على apoA1 مع التنقل الكهربي المسبق في السائل الخلالي عن طريق إعادة تشكيل α-HDLs الكروية المشتقة من البلازما. ثم تتفاعل ما قبل HDLs في السائل الخلالي مع ناقلات ABCA1 على الخلايا خارج الأوعية للحصول على الكوليسترول غير المعتمد على الفوسفوليبيد ، مما يؤدي إلى تكوين HDL القرصي ، والذي ينتقل إلى الدم عبر الجهاز اللمفاوي جنبًا إلى جنب مع الجزيئات الكبيرة الأخرى التي تتجاوز نصف قطر TNF-α ( 3.24 نانومتر) (42). يتراوح HDL في نصف قطر من 3.82 إلى 5.43 نانومتر (43 ، 44). عند إعادة إدخال الدم في القناة الصدرية ، تعمل HDLs القرصية كركائز فعالة لـ LCAT ، مما يولد α-HDLs كرويًا غنيًا بـ CEs. يحدث نقل CEs إلى الكبد من خلال عمليتين: الامتصاص المباشر من α-HDLs عبر SR-B1 والانتقال إلى VLDLs و LDLs عبر CETP. إن إعادة التشكيل الدورية خارج الأوعية الدموية داخل الأوعية الدموية لـ HDL أمر بالغ الأهمية للحفاظ على تدفق الكوليسترول من الخلايا المحيطية إلى الكبد لإعادة استخدامه والتخلص منه كأحماض صفراوية.

يختلف الليمف المحيطي في الوظيفة والتكوين عن اللمف المعوي. هذا الأخير ينقل الكيلومكرونات المركبة حديثًا ، والتي تكون على الأقل أكبر بترتيب من حيث الحجم في نصف القطر من HDL ، من الدقاق إلى مجرى الدم أثناء امتصاص الدهون المبتلعة. يُعد الدقاق ، جنبًا إلى جنب مع الكبد ، مصدرًا مهمًا لـ apoA1 المُصنَّع حديثًا ، والذي يظهر جزئيًا في اللمف المعوي كمكوِّن من مادة chylomicrons الناشئة وجزئيًا مع الفوسفوليبيد والكوليسترول باعتباره HDL ناشئ القرصي (45 ، 46). تمتد الشعيرات الدموية اللمفاوية الماصة للبروتينات الدهنية في الأمعاء كوعاء لمفاوي واحد في كل زغب ، يُطلق عليه اسم lacteals (الشكل 1). تستنزف هذه الأوعية اللمفاوية المساريقية المتجمعة التي تمر من خلال الدهون المساريقية وتضخ اللمف بنشاط تحت السيطرة العضلية والعصبية (47 - 49). يمر هذا الليمف من خلال المساريق LNs وفي النهاية إلى القناة الصدرية التي تستنزف الليمفاوية المنقولة الغنية بالكيلومكرون إلى مجرى الدم في الوريد تحت الترقوة الأيسر. من الجدير بالذكر أن هذا النمط من النقل يؤدي إلى مرور البروتينات الدهنية المشتقة من اللمف ، بما في ذلك العناصر الغذائية التي يتم جمعها على أنها "وجبة دهنية" ، ليس فقط من خلال LNs المساريقي (قبل دخول القناة الصدرية) ، ولكن أيضًا من خلال القلب والأوعية الدموية في الرئة والأعضاء الأخرى لاحقًا ، حيث تتحلل بواسطة ليباز البروتين الدهني. يمكن للجزيئات المتبقية المشتقة من هذه البروتينات الدهنية الوصول إلى الكبد ، وتتناقض بشدة مع العناصر الغذائية غير الدهنية التي تدخل مباشرة إلى الدورة الدموية الوريدية البابية من الزغابات المعوية. تتمثل إحدى نتائج هذا المسار العابر في أن الرئة يمكن أن تتعرض للسكريات الدهنية ومكونات أخرى من الجراثيم المعوية ذات الانجذاب للبروتينات الدهنية التي تدخل اللمف (50). لذلك ، عندما يكون تسرب الأمعاء من الجراثيم كبيرًا بما يكفي لتهديد فشل الأعضاء ، تكون الرئة معرضة بشكل خاص (50). لذلك من المهم أن تستجيب العصبونات اللمفاوية ، التي يمر من خلالها كل الليمفاوية ، إلى الليمف الممتص وترشحها لحماية العائل من البروتينات الدهنية الالتهابية. الفئران التي تفتقر إلى مثبط ليباز البروتين الدهني 4 شبيه بالأنجيوبويتين ، والذي يتم التعبير عنه في الضامة المساريقية LN ، تكون عرضة للالتهابات القاتلة داخل LNs المساريقية المعرضة للكلومكرونات الحاملة للدهون المشبعة (51). قد يؤدي إفراز apoA1 من الأمعاء نفسها أيضًا إلى حماية المضيف من التهاب المساريق ، نظرًا للخصائص المضادة للالتهابات لـ HDL (52). سيكون من المثير للاهتمام اختبار ما إذا كانت الاستجابات العكسية لتسرب القناة الهضمية تزداد عند فقدان إفراز apoA1 بواسطة الخلايا المعوية بشكل انتقائي.

تتلاقى الأوعية اللمفاوية من جميع الأعضاء المحيطية ، مثل تلك الموجودة في الأمعاء ، مع القناة الصدرية بحيث يكون اللمف الذي يتم توصيله إلى إمداد الدم الوريدي عبارة عن مزيج من الليمفاوية المعوية والليمفاوية التي تستنزف الأنسجة المحيطية الأخرى (الشكل 1). لا يزال من غير المؤكد مدى تشابه آليات امتصاص البروتين الدهني بين اللاكتيلات المعوية والشعيرات الدموية اللمفاوية في الأعضاء الأخرى. نحن نفضل مفهوم أن البروتينات الدهنية تدخل اللمف ، سواء كانت الشعيرات الدموية اللاكتية أو اللمفاوية في الأعضاء الأخرى ، من خلال آليات غير انتقائية فيما يتعلق بالتركيب الجزيئي للبضائع الواردة أو المستقبلات المحددة. هذا الرأي ، المدعوم بالتشابه بين السائل الخلالي واللمف (15) ، يمكن أن يفسر كيف تدخل مجموعة متنوعة من الجزيئات الخارجية ، بما في ذلك الأصباغ التتبع ، والديكسترانس ، والبروتينات الأجنبية ، والجسيمات النانوية ، اللمف بسهولة. لا يستبعد هذا الرأي احتمال أن تساهم الآليات النشطة مثل كثرة الخلايا الكبيرة في دخول السائل إلى الوعاء اللمفاوي (17). على عكس مفهوم الدخول المستقل عن المستقبل ، Lim et al. ذكرت أن SR-B1 مطلوب لامتصاص HDL في الأوعية الدموية اللمفاوية الجلدية (36) ، مما يعني أن HDL يمكن أن يصبح محاصرًا في الأنسجة عن طريق فقدان SR-B1 على الشعيرات الدموية اللمفاوية. إذا كانت هذه النتيجة قابلة للتطبيق على نطاق واسع ، فإن فرضية أن تقييمات البروتينات الدهنية في اللمف الوارد تعكس تلك الموجودة في السائل الخلالي قد لا تصمد في بعض الظروف على الأقل. على النقيض من ذلك ، فإن وجود أو عدم وجود SR-B1 لا يعدل امتصاص الكيلومكرون في الأمعاء (53). ربما توجد تفسيرات بديلة للدور المقترح لـ SR-B1 في عبور HDL خارج الجلد. على سبيل المثال ، يتراكم الفأر الذي يعاني من نقص في SR-B1 جزيئات HDL كبيرة جدًا في الدورة الدموية (54 ، 55) ، بحيث لا تتمكن البلازما من إمداد النسيج الخلالي بمستقبلات HDL ، مما يؤدي إلى تفسير بديل لفشل الكولسترول العكسي. نقل الكوليسترول المدار خارجيًا. علاوة على ذلك ، يلعب SR-B1 دورًا محوريًا في وظيفة الصفائح الدموية (56). تعد الصفائح الدموية وسطاء مهمين في تطوير الأوعية الدموية اللمفاوية من خلال تعبيرها عن CLEC2 (57-59) ، وهو مستقبل محتمل رئيسي من النوع C للبودوبلانين يتم التعبير عنه على نطاق واسع في الخلايا البطانية اللمفاوية. وبالتالي ، قد تكون الأوعية الدموية اللمفاوية الجلدية غير طبيعية في الفئران التي تعاني من نقص في SR-B1 ، مما يؤثر سلبًا على نقل الكوليسترول العكسي بدون امتصاص مباشر بوساطة مستقبلات لـ HDL في الأوعية اللمفاوية. من ناحية أخرى ، كدليل يشير إلى دور خارج الكبد لـ SR-B1 في تعزيز أمراض القلب والأوعية الدموية (60) ، فإن إمكانية امتصاص HDL في الأنسجة عبر بطانة الأوعية الدموية ، والتي قد تتطلب جزئيًا على الأقل SR-B1 (61) ، أو قد يساهم خروجها من الأنسجة عن طريق الأوعية اللمفاوية (36) في ضعف نقل الكوليسترول العكسي ، وبالتالي إلى تصلب الشرايين ، فهذا أمر معقول ومثير للاهتمام.

على الرغم من معرفة المزيد عن امتصاص الكلومكرونات في اللاكتيلات أكثر من امتصاص البروتينات الدهنية في الأوعية اللمفاوية المحيطية ، إلا أن هناك ندرة في الأدبيات بشكل عام في هذا المجال المهم. الفئران حديثي الولادة التي تعاني من نقص في جين الورم الحميد متعدد الأشكال يشبه 2 (Plag2) تستسلم لمتلازمة الهزال الناجم عن فشل امتصاص الكيلومكرون (62). في هذه الدراسة ، تم التعبير عن PLAG2 بشكل كبير بواسطة الخلايا المعوية ، مع بعض التعبير عن طريق اللاكتيل أيضًا. أشار تلطيخ O الزيت الأحمر إلى تراكم الدهون داخل الخلايا المعوية ، بينما كشفت الصور المجهرية الإلكترونية أن الكيلوميكرونات قد تم إطلاقها من الظهارة ولكن لا يمكن أن تدخل اللاكتيل. Plag2 كما أعاق النقص امتصاص الكوليسترول في الأنسجة الأخرى من البلازما. كانت هناك متابعة قليلة لهذه الدراسة ، ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان امتصاص الكيلومكرون يتم تنسيقه بواسطة اللاكتيل بطريقة تعتمد على PLAG2 أو إذا كانت التغييرات الأخرى المتعلقة بإفراز الكيلومكرون أو تركيبه أو حجمه تفسر النتائج التي لوحظت.

فيما يتعلق بحجم الجسيمات ، من الممكن تطوير نموذج عملي لشرح سبب دخول الدهون المعبأة في chylomicrons حصريًا إلى الأوعية الدموية اللمفاوية ، في حين أن معظم العناصر الغذائية تمر عبر الجهاز الوريدي البابي للتسليم الأولي إلى الكبد. إن شبكة الشعيرات الدموية التي تحيط بكل لاكتيل تكون منفذة ، خاصة على طول الجانب الوريدي. تسهل هذه النتوءات امتصاص العناصر الغذائية ، حتى عندما تسمح أيضًا بالترشيح الفائق للجزيئات من الأوعية الدموية الجهازية إلى الصفيحة المخصوصة. ومع ذلك ، فإن النوافذ ضيقة جدًا بحيث لا تسمح بمرور نطاق أصغر من الكيلومكرونات (63). لذلك ، فإن استبعاد الحجم ، مثل الآلية المفترضة لدخول HDL في الأوعية اللمفاوية الجلدية (42) ، يفسر على الأرجح سبب توجيه الكيلومكرونات إلى المحيط من خلال الأوعية الدموية اللمفاوية ، بدلاً من الكبد من خلال الأوعية الدموية الوريدية البابية. يُعتقد أن طرف اللاكتيل يحتوي على مسام كبيرة ، على عكس الأوعية الدموية القريبة ، تكون كافية في الحجم للسماح بدخول الكيلوميكرون (64). من المحتمل أن يساهم وجود الأوعية الدموية المنشطة فوق اللاكتيل حول جزء كبير من سطحه المكشوف في ضمان أن الجزيئات الأصغر ، بما في ذلك المغذيات المحبة للماء والمستضدات غير المعبأة في الكيلومكرونات ، تصل بشكل أساسي إلى الأوعية الدموية في الدم من أجل النقل ، على الرغم من وجود احتمال معين بأن يكون جزء منها من هذه الجزيئات الصغيرة تتجاوز الأوعية الدموية المنفذة وتدخل الليمفاوية (الشكل 1) ، بما يتفق مع الملاحظات التجريبية. علاوة على ذلك ، تكتسب شبكة البلاعم والتيار المستمر الغنية في الزغابات المعوية العديد من الجزيئات الكبيرة التي تدخل الزغابات المعوية من خلال الالتقام القوي (65). أدى نشاطهم الجماعي في الالتقام إلى حماية اللاكتيل من امتصاص مستضدات التتبع ، في حين أن استنفاد هذه الخلايا سمح بزيادة الامتصاص في اللاكتيل ، مما أدى إلى تحول في الاستجابة المناعية الناتجة (65). لم تتحقق الدراسة فيما إذا كان وجود الضامة والبلدات النامية قد أثر على امتصاص أو امتصاص مواد غذائية أخرى. هذا الموضوع يستحق الاهتمام في البحث المستقبلي لما له من مضامين مهمة. أولاً ، قد تتجنب الأدوية المصممة هندسيًا لاستهداف الكيلوميكرونات لنقلها إلى الأوعية الدموية اللمفاوية سمية الكبد المرتبطة أحيانًا بجرعات أعلى من الأدوية التي يتم نقلها عبر الأوعية الدموية الوريدية البابية (66). من ناحية أخرى ، فإن حقيقة أن السموم البيئية مثل ثنائي كلورو ثنائي الفينيل ثلاثي كلورو الإيثان تحصل أولاً على الدورة الدموية الجهازية ، بدلاً من الدورة الدموية البابية ، حيث يمكن إزالة السموم من الكبد ، مما يعزز الخطر الذي تشكله على صحة الإنسان (67). وبالتالي ، لأسباب تتراوح من الحفاظ على صحة القلب والأوعية الدموية والمناعة إلى تجنب سمية الأدوية ، هناك حاجة إلى فهم أفضل لكيفية امتصاص الأوعية اللمفاوية في الأمعاء للكيلومكرونات والجزيئات الكبيرة الأخرى. نعتقد أن هذه الدراسات لها مزايا في حد ذاتها وتوفر أيضًا أساسًا للدراسات المستقبلية حول دخول HDL في الأوعية اللمفاوية في المحيط.

قد تتطلب التدخلات السريرية الناجحة لتحسين صحة القلب والأوعية الدموية بناءً على استهداف HDL أن نستكشف بشكل أكثر شمولاً كيفية تنظيم دورة HDL (الشكل 2) وكيف يمكن أن تختلف في الأنسجة والأعضاء المختلفة. يختلف ميل البلاعم للتبرع بالكوليسترول لـ HDL أثناء نقل الكوليسترول العكسي بين الأقسام التشريحية المختلفة (35). ومع ذلك ، لا يزال سبب ذلك غير واضح. هل apoA1 أكثر تخصيبًا في السائل الخلالي في مواقع تشريحية مختلفة؟ أم أن حيز السائل الخلالي النسبي حول الضامة يؤثر على نقل الكوليسترول العكسي ، مثل تلك المواقع الالتهابية ، على سبيل المثال اللويحات المتصلبة ، حيث تتجمع البلاعم ، من شأنها أن تدعم معدل تباطؤ أكثر لنقل الكوليسترول العكسي؟ هل يؤثر معدل تدفق السائل الخلالي بشكل قابل للقياس على معدل ومدى انتقال الكوليسترول العكسي؟ هل تؤثر كفاءة النقل الليمفاوي بشكل عام على تطور أو انعكاس الأمراض التي يسببها الكوليسترول مثل تصلب الشرايين؟

تتطلب الإجابة على هذه الأسئلة مزيدًا من البحث حول دور اللمفاويات في إزالة الكوليسترول من جدران الشرايين حيث تحدث لويحات تصلب الشرايين. تُزود برانية الشرايين الكبيرة بأوعية لمفاوية كجزء من الأوعية الوعائية ، وتعزز لويحات تصلب الشرايين المتقدمة نمو الأوعية اللمفاوية داخل الطبقة الداخلية للويحات (68). Martel et al. استخدم تقنية جراحية تشير إلى أن الأوعية اللمفاوية تتوسط في إزالة الكوليسترول من جدار الشريان (35). هذا العمل ، الذي تمت مراجعته بمزيد من التفصيل في مكان آخر (69) ، يحتاج إلى التحقق منه في النماذج التي لا تتطلب إعادة التشكيل اللمفاوي كجزء من التجربة. من المحتمل أن يتطلب تحقيق هذا الهدف نماذج تجريبية بأوعية ليمفاوية أكبر مما لوحظ في الفئران. لا تتطلب التدخلات الجراحية التجريبية في الخنزير زرع الأبهر الكامل. من اللافت للنظر أن توصيل استرات الكوليسترول المسمى ، إما في شكل LDL أو HDL ، إلى جزء مرتبط ومتجاوز مؤقتًا من الشريان الأورطي الصدري للخنزير كشف أن HDL يمر عبر الوسائط ويدخل البرانية بكفاءة ، مما دفع الباحثين في أواخر الثمانينيات إلى استنتاج ذلك من المحتمل أن يتم تطهير HDL من خلال اللمفاويات العرضية (70 ، 71). على النقيض من ذلك ، اخترق LDL المسمى في الطبقة الداخلية فقط ، مما يشير إلى خصوصية الاتجار عبر الجدار الإنسي لـ HDL المسمى.

ومع ذلك ، فإن نقل HDL في الشرايين لم يتم دراسته جيدًا وقد يختلف عن الجلد ، لذلك يجب توخي الحذر عند الاستقراء من دراسات اللمف المحيطي إلى السائل الخلالي للشرايين المريضة. Furthermore, much of the apoA1 in plaque has been rendered dysfunctional ( 72 ). On the other hand, as skin is the largest organ in the body, a substantial fraction of apoA1 is continually found there, making skin a key player in the HDL cycle regardless of how lipoproteins are transported from arteries. Indeed, hypercholesterolemic mice lacking apoA1 suffer from massive sequestration of cholesterol predominantly in skin ( 73 ). Hypercholesterolemia also impairs lymphatic transport from the skin ( 74 ), but quantifying transport from other body sites, including the artery wall, will require the development of novel assays.

Because it has proven more challenging than expected to understand the HDL cycle well enough to manipulate it therapeutically, significant attention should be focused on the half of apoA1-bearing HDL particles found within interstitia. This part of the HDL life cycle remains relatively inaccessible for study, yet transit through the interstitium is certainly as critical as the period that HDL spends in plasma. Although recent studies have recognized that simple measurements of plasma HDL cholesterol are insufficient to predict efficacy in promoting cholesterol efflux, new assays to measure HDL function still focus on HDL in the plasma ( 64 ), making it impossible to determine whether some individuals have defective trafficking or activity of HDL within the interstitium. However, a critical unanswered question is whether evaluation of HDL remodeling and passage through skin, by far the largest and most accessible tissue, would be valuable or detract from our understanding of HDL in the interstitium of the artery wall. On the other hand, focusing on mechanisms that regulate passage of HDL through any interstitium, including those that enhance passage of nascent HDL into tissues and support its ability to later enter lymph loaded with large amounts of cholesterol, would likely benefit our understanding of cholesterol uptake by HDL in all tissues, including the artery wall.

Easton et al. infused reconstituted HDL and observed clearance of apoA1 from the plasma in a biphasic manner ( 75 ), with a secondary rise in apoA1 between 24 to 48 hours, consistent with two pools of HDL ( 75 , 76 ). The second pool is likely the interstitial pool of HDL, in which HDL has a mean residence time of approximately 29 hours ( 33 ). Thus, the second rise of apoA1 may mark the return of HDL to plasma after its transit through the interstitium, much of it likely in transit through the large organ of the skin. Nanjee et al. ( 31 ) observed a similar biphasic effect on plasma preβ-HDL concentration after intravenous infusion of reconstituted HDL, compatible with delayed appearance in plasma of preβ-HDLs generated from increased remodeling of plasma-derived α-HDLs in the interstitium. Detailed assessment of this biphasic clearance is warranted. If it serves as a readout of interstitial passage of HDL, an assay more accessible than lymph cannulation may emerge to allow estimates of HDL flux through the interstitium in large cohorts of people. These assessments in turn would make it possible to determine whether such information provides valuable predictors for coronary health.

The authors are grateful for insightful discussions with Mary Sorci-Thomas (Wake Forest University, Winston-Salem, North Carolina, USA) and Nick Davidson (Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA) prior to the preparation of this article. The preparation of this article was supported in part by NIH grants HL096539 and AI049653 and a Breakthrough Award from the Kenneth Rainin Foundation to G.J. Randolph.

تضارب المصالح: Norman E. Miller is a consultant to uniQure BV, Amsterdam, Netherlands.

معلومات مرجعية: ياء كلين إنفست. 2014124(3):929–935. doi:10.1172/JCI71610.


Distribution of Lymphatic Vessels

The lymphatic system comprises a network of conduits called lymphatic vessels that carry lymph unidirectionally towards the heart.

أهداف التعلم

Describe the structure of the lymphatic system and its role in the immune system and blood circulation

الماخذ الرئيسية

النقاط الرئيسية

  • The lymph system is not a closed system. Lymph flows in one direction toward the heart.
  • Lymph nodes are most densely distributed toward the center of the body, particularly around the neck, intestines, and armpits.
  • Lymph vessels and nodes are not found within bone or nervous system tissue.
  • Afferent lymph vessels flow into lymph nodes, while efferent lymph vessels flow out of them.
  • Lymphatic capillaries are the sites of lymph fluid collection, and are distributed throughout most tissues of the body, particularly connective tissue.

الشروط الاساسية

  • الليمفاوية: A colorless, watery, bodily fluid carried by the lymphatic system, consisting mainly of white blood cells.
  • بلازما: The straw-colored/pale-yellow liquid component of blood that normally holds the blood cells of whole blood in suspension.
  • صادر: A type of vessel that flows out of a structure, such as lymph vessels that leave the spleen or lymph nodes and arterioles that leave the kidney.

The lymphatic system is a circulatory system for lymphatic fluid, comprising a network of conduits called lymphatic vessels that carry the fluid in one direction toward the heart. Its functions include providing sites for certain immune system functions and facilitating plasma circulation in the cardiovascular system. The lymphatic system is composed of many different types of lymph vessels over a wide distribution throughout the body.

Lymph Node Distribution

الجهاز اللمفاوي: The lymph nodes and lymph vessels in human beings.

Lymphatic vessels are most densely distributed near lymph nodes: bundles of lymphoid tissue that filter the lymph fluid of pathogens and abnormal molecules. Adaptive immune responses usually develop within lymphatic vessels. Large lymphatic vessels can be broadly characterized into two categories based on lymph node distribution.

  • Afferent lymphatic vessels flow into a lymph node and carry unfiltered lymph fluid.
  • Efferent lymphatic vessels flow out of a lymph node and carry filtered lymph fluid. Lymph vessels that leave the thymus or spleen (which lack afferent vessels) also fall into this category.

Lymph nodes are most densely distributed around the pharynx and neck, chest, armpits, groin, and around the intestines. Afferent and efferent lymph vessels are also most concentrated in these areas so they can filter lymph fluid close to the end of the lymphatic system, where fluid is returned into the cardiovascular system. Conversely, lymph nodes are not found in the areas of the upper central nervous system, where tissue drains into cerebrospinal fluid instead of lymph, though there are some lymph vessels in the meninges. There are few lymph nodes at the ends of the limbs. The efferent lymph vessels in the left and lower side of the body drain into the left subclavian vein through the thoracic duct, while the efferent lymph vessels of the right side of the body drain into the right subclavian vein through the right lymphatic duct.

Flow Through Lymph Vessels

تبدأ الأوعية اللمفاوية بتجميع السائل الليمفاوي من السائل الخلالي. This fluid is mainly water from plasma that leaks into the intersitial space in the tissues due to pressure forces exerted by capillaries (hydrostatic pressure) or through osmotic forces from proteins (osmotic pressure). When the pressure for interstitial fluid in the interstitial space becomes large enough it leaks into lymph capillaries, which are the site for lymph fluid collection.

Like cardiovascular capillaries, lymph capillaries are well distributed throughout most of the body’s tissues, though they are mostly absent in bone or nervous system tissue. In comparison to cardiovascular capillaries, lymphatic capillaries are larger, distributed throughout connective tissues, and have a dead end that completely prevents backflow of lymph. That means the lymphatic system is an open system with linear flow, while the cardiovascular system is a closed system with true circular flow.

Lymph flows in one direction toward the heart. Lymph vessels become larger, with better developed smooth muscle and valves to keep lymph moving forward despite the low pressure and adventia to support the lymph vessels. As the lymph vessels become larger, their function changes from collecting fluid from the tissues to propelling fluid forward. Lymph nodes found closer to the heart filter lymph fluid before it is returned to venous circulation through one of the two lymph ducts.


The Truth about Storing and Using Body Fat

Before the prepackaged food industry, fitness centers, and weight-loss programs, our ancestors worked hard to even locate a meal. They made plans, not for losing those last ten pounds to fit into a bathing suit for vacation, but rather for finding food. Today, this is why we can go long periods without eating, whether we are sick with a vanished appetite, our physical activity level has increased, or there is simply no food available. Our bodies reserve fuel for a rainy day.

One way the body stores fat involves the body transforms carbohydrates into glycogen that is in turn stored in the muscles for energy. When the muscles reach their capacity for glycogen storage, the excess is returned to the liver, where it is converted into triacylglycerols and then stored as fat.

In a similar manner, much of the triacylglycerols the body receives from food is transported to fat storehouses within the body if not used for producing energy. The chylomicrons are responsible for shuttling the triacylglycerols to various locations such as the muscles, breasts, external layers under the skin, and internal fat layers of the abdomen, thighs, and buttocks where they are stored by the body in adipose tissue for future use. How is this accomplished? Recall that chylomicrons are large lipoproteins that contain a triacylglycerol and fatty-acid core. Capillary walls contain an enzyme called lipoprotein-lipase that dismantles the triacylglycerols in the lipoproteins into fatty acids and glycerol, thus enabling these to enter into the adipose cells. Once inside the adipose cells, the fatty acids and glycerol are reassembled into triacylglycerols and stored for later use. Muscle cells may also take up the fatty acids and use them for muscular work and generating energy. When a person&rsquos energy requirements exceed the amount of available fuel presented from a recent meal or extended physical activity has exhausted glycogen energy reserves, fat reserves are retrieved for energy utilization.

As the body calls for additional energy, the adipose tissue responds by dismantling its triacylglycerols and dispensing glycerol and fatty acids directly into the blood. Upon receipt of these substances the energy-hungry cells break them down further into tiny fragments. These fragments go through a series of chemical reactions that yield energy, carbon dioxide, and water.


LDL و HDL

As triglycerides are moved from the VLDLs in your blood into your tissues, the VLDLs are converted into low-density lipoproteins, or LDLs. The LDLs are the main cholesterol transporters in your blood, but they also contain some triglycerides. The LDLs are taken up by most of your tissues, and the triglycerides and cholesterol that they carry are used in your cells. Another type of lipoprotein called high-density lipoprotein, or HDL, can pick up some triglycerides from the other lipoproteins circulating in your blood, and the HDLs can deliver their triglycerides to your liver and other tissues for energy or storage.


How Does the Circulatory System Maintain Homeostasis?

The circulatory system maintains homeostasis by the controlled and continuous flow of blood that reaches each cell in the body. The mechanisms within the circulatory system ensure that every cell maintains a constant internal environment.

The circulation of blood is vital in maintaining homeostasis, which is the regulation of the internal conditions of the body, as described in scientist David Darling's Encyclopedia of Science. Blood carries food to cells and removes waste products.

The circulatory system comprises the heart, veins, capillaries and arteries. The system moves oxygenated blood in a continuous and controlled way from the lungs and heart so that blood reaches every cell. Blood travels through a network of vessels that include capillaries that permeate every tissue of the body. Once depleted of oxygen, the blood returns to the lungs and heart.

To maintain homeostasis, the circulatory system delivers oxygen and nutrients in the blood so that they can pass into fluids surrounding the cells. There are control mechanisms within the system to ensure that specific body areas receive a supply of blood according to their needs so that they can maintain their internal equilibrium. The circulatory system also facilitates the removal of waste products, carrying them away in plasma.


H + + HbO2 ←→ H + Hb + O2

Hemoglobin binding to oxygen is dependent on oxygen partial pressure, as depicted in the above graph. Where is oxygen partial pressure likely to be the highest?

Oxygen partial pressure is likely to be highest in the lung capillaries, as this is where oxygen will be "loaded" on to hemoglobin molecules for transportation to the tissues. Since binding affinity increases with oxygen partial pressure, one would also expect red blood cells in lung capillaries to bind the strongest to oxygen, which allows hemoglobin saturation in the lungs.

Example Question #1 : Pulmonary And Systemic Circuits

A man is diagnosed with increased pulmonary capillary resistance. As a result, which part of the heart would be expected to increase in muscle mass?

Right ventricle and left atrium

Increased pulmonary resistance means that it will be more difficult to pump blood into the lungs. The right ventricle, which performs this function, will compensate by increasing in muscle mass. The left atrium will not increase in muscle mass because it receives blood from the lungs and pumps blood into the left ventricle its muscle mass will likely be unaffected.

جميع موارد الأحياء MCAT

الإبلاغ عن مشكلة مع هذا السؤال

إذا وجدت مشكلة تتعلق بهذا السؤال ، فيرجى إخبارنا بذلك. بمساعدة المجتمع يمكننا الاستمرار في تحسين مواردنا التعليمية.


Houston team one step closer to growing capillaries

Rice, Baylor College of Medicine make necessary step on road to 3-D bioprinting

HOUSTON — (July 10, 2017) — In their work toward 3-D printing transplantable tissues and organs, bioengineers and scientists from Rice University and Baylor College of Medicine have demonstrated a key step on the path to generate implantable tissues with functioning capillaries.

Researchers from Rice University and Baylor College of Medicine have shown they initiate a process called tubulogenesis that is crucial to the formation of blood-transporting capillaries. In microscopic images taken a different times during a weeklong experiment, researchers tracked the changes in cells (green) and cell nuclei (orange) using fluorescent markers. (Photo by Jeff Fitlow/Rice University)

In a paper published online in the journal Biomaterials Science, a team from the laboratories of Rice bioengineer Jordan Miller and Baylor College of Medicine biophysicist Mary Dickinson showed how to use a combination of human endothelial cells and mesenchymal stem cells to initiate a process called tubulogenesis that is crucial to the formation of blood-transporting capillaries.

The work is an important step with fragile endothelial cells (ECs) made from “induced pluripotent stem cells,” or iPSCs, a type of cell that can potentially be made from the cells of any human patient. Because iPSCs can be patient-specific, researchers hope to find ways of using them to generate tissues and replacement organs that can be transplanted without risk of rejection by a patient’s immune system. But the fragility of endothelial cells during laboratory growth has limited the utilization of this critical cell type, which is found in all vasculature.

“Our work has important therapeutic implications because we demonstrate utilization of human cells and the ability to live-monitor their tubulogenesis potential as they form primitive vessel networks,” said study lead author Gisele Calderon, a graduate student in Miller’s Physiologic Systems Engineering and Advanced Materials Laboratory.

“We’ve confirmed that these cells have the capacity to form capillary-like structures, both in a natural material called fibrin and in a semisynthetic material called gelatin methacrylate, or GelMA,” Calderon said. “The GelMA finding is particularly interesting because it is something we can readily 3-D print for future tissue-engineering applications.”

Gisele Calderon (left) and Patricia Thai. (Photo by Jeff Fitlow/Rice University)

Tissue engineering, also known as regenerative medicine, is a field aimed at integrating advances in stem cell biology and materials science to grow transplantable replacement tissues and organs. While tissue engineers have found dozens of ways to coax stems cells into forming specific kinds of cells and tissues, they still cannot grow tissues with vasculature — capillaries and the larger blood vessels that can supply the tissues with life-giving blood. Without vascularization, tissues more than a few millimeters in thickness will die due to lack of nutrients, so finding a way to grow tissues with blood vessels is one of the most sought-after advances in the field.

Miller, who earned his Ph.D. at Rice in 2008, has studied vascularization in tissue engineering for more than 14 years. During his postdoctoral studies at the University of Pennsylvania, he also became heavily involved in the open-source 3-D printing movement, and his work at Rice combines both.

“Ultimately, we’d like to 3-D print with living cells, a process known as 3-D bioprinting, to create fully vascularized tissues for therapeutic applications,” said Miller, assistant professor of bioengineering. “To get there, we have to better understand the mechanical and physiological aspects of new blood-vessel formation and the ways that bioprinting impacts those processes. We are using 3-D bioprinting to build tissues with large vessels that we can connect to pumps, and are integrating that strategy with these iPS-ECs to help us form the smallest capillaries to better nourish the new tissue.”

Each of the trillions of living cells in the human body are constantly supplied with oxygen and nutrients by tiny blood vessels known as capillaries. Measuring just a few thousandths of a millimeter in diameter, some capillaries are so narrow that individual blood cells must squeeze through them in single-file. Capillaries are made entirely from networks of endothelial cells, the type of cell that lines the inner surface of every blood vessel in the human body.

In the process of tubulogenesis — the first step to making capillaries — endothelial cells undergo a series of changes. First, they form small, empty chambers called vacuoles, and then they connect with neighboring cells, linking the vacuoles together to form endothelial-lined tubes that can eventually become capillaries.

“We expect our findings will benefit biological studies of vasculogenesis and will have applications in tissue engineering to prevascularize tissue constructs that are fabricated with advanced photo-patterning and three-dimensional printing,” said Dickinson, the Kyle and Josephine Morrow Chair in Molecular Physiology and Biophysics at Baylor College of Medicine and adjunct professor of bioengineering at Rice.

In the study, Calderon, Rice undergraduate Patricia Thai and colleagues investigated whether commercially available endothelial cells grown from iPSCs had tubulogenic potential. The test examined this potential in two types of semisolid gels — fibrin and GelMA. Finally, the researchers also investigated whether a second type of stem cell, human mesenchymal stem cells, could improve the likelihood of tubulogenesis.

Calderon said fibrin was chosen for the experiment because it’s a natural material that’s known to induce tubulogenesis for wound healing. As such, the researchers expected endothelial cells would be induced to form tubules in fibrin.

Calderon said the first step in the experiments was to develop a third-generation lentivirus reporter to genetically modify the cells to produce two types of fluorescent protein, one located only in the nucleus and another throughout the cell. This permanent genetic modification allowed the team to noninvasively observe the cell morphology and also identify the action of each individual cell for later quantitative measurements. Next, the cells were mixed with fibrin and incubated for a week. Several times per day, Calderon and Thai used microscopes to photograph the growing samples. Thanks to the two fluorescent markers, time-lapse images revealed how the cells were progressing on their tubulogenic odyssey.

Calderon conducted advanced confocal microscopy at the Optical Imaging and Vital Microscopy Core facility at Baylor College of Medicine. Calderon and Thai then used an open-source software called FARSIGHT to quantitatively analyze the 3-D growth patterns and development character of the tubulogenenic networks in each sample. In fibrin, the team found robust tubule formation, as expected. They also found that endothelial cells had a more difficult time forming viable tubules in GelMA, a mix of denatured collagen that was chemically modified with methacrylates to allow rapid photopolymerization.

Over several months and dozens of experiments the team developed a workflow to produce robust tubulogenesis in GelMA, Calderon said. This involved adding mesenchymal stem cells, another type of adult human stem cell that had previously been shown to stabilize the formation of tubules.

Miller said that while clinical applications of 3-D bioprinting are expected to advance rapidly over the next few decades, even small tissue samples with working capillary networks could find use much more quickly for laboratory applications like drug testing.

“You could foresee using these three-dimensional, printed tissues to provide a more accurate representation of how our bodies will respond to a drug,” Miller said. “Preclinical human testing of new drugs today is done with flat two-dimensional human tissue cultures. But it is well-known that cells often behave differently in three-dimensional tissues than they do in two-dimensional cultures. There’s hope that testing drugs in more realistic three-dimensional cultures will lower overall drug development costs. And the potential to build tissue constructs made from a particular patient represents the ultimate test bed for personalized medicine. We could screen dozens of potential drug cocktails on this type of generated tissue sample to identify candidates that will work best for that patient.”

Additional co-authors include Bagrat Grigoryan of Rice, Chih-Wei Hsu of Baylor College of Medicine and Sydney Gibson of both Rice and Baylor College of Medicine. The research was supported by the Gulf Coast Consortia’s John S. Dunn Collaborative Research Fund, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas and the National Institutes of Health. Calderon, Grigoryan and Gibson were also supported by national graduate research fellowships from the National Science Foundation.


Exercise and Capillary Function

Increased capillary density allows for greater oxygen transport to your muscles, improving their ability to perform intense exercise. In addition to improving muscle function by increasing capillary density, exercise improves capillary function regardless of capillary density. Researchers at the Peninsula Medical School in Exeter, U.K., found support for this in a 2009 study. In addition to reporting that capillary function improves with exercise, they explored the decline in capillary function with age, finding that exercise helps prevent this decline.


Houston team one step closer to growing capillaries

صورة: Researchers from Rice University and Baylor College of Medicine have shown they can initiate a process called tubulogenesis that is crucial to the formation of blood-transporting capillaries. In microscopic images. عرض المزيد

In their work toward 3-D printing transplantable tissues and organs, bioengineers and scientists from Rice University and Baylor College of Medicine have demonstrated a key step on the path to generate implantable tissues with functioning capillaries.

In a paper published online in the journal Biomaterials Science, a team from the laboratories of Rice bioengineer Jordan Miller and Baylor College of Medicine biophysicist Mary Dickinson showed how to use a combination of human endothelial cells and mesenchymal stem cells to initiate a process called tubulogenesis that is crucial to the formation of blood-transporting capillaries.

The work is an important step with fragile endothelial cells (ECs) made from "induced pluripotent stem cells," or iPSCs, a type of cell that can potentially be made from the cells of any human patient. Because iPSCs can be patient-specific, researchers hope to find ways of using them to generate tissues and replacement organs that can be transplanted without risk of rejection by a patient's immune system. But the fragility of endothelial cells during laboratory growth has limited the utilization of this critical cell type, which is found in all vasculature.

"Our work has important therapeutic implications because we demonstrate utilization of human cells and the ability to live-monitor their tubulogenesis potential as they form primitive vessel networks," said study lead author Gisele Calderon, a graduate student in Miller's Physiologic Systems Engineering and Advanced Materials Laboratory.

"We've confirmed that these cells have the capacity to form capillary-like structures, both in a natural material called fibrin and in a semisynthetic material called gelatin methacrylate, or GelMA," Calderon said. "The GelMA finding is particularly interesting because it is something we can readily 3-D print for future tissue-engineering applications."

Tissue engineering, also known as regenerative medicine, is a field aimed at integrating advances in stem cell biology and materials science to grow transplantable replacement tissues and organs. While tissue engineers have found dozens of ways to coax stems cells into forming specific kinds of cells and tissues, they still cannot grow tissues with vasculature -- capillaries and the larger blood vessels that can supply the tissues with life-giving blood. Without vascularization, tissues more than a few millimeters in thickness will die due to lack of nutrients, so finding a way to grow tissues with blood vessels is one of the most sought-after advances in the field.

Miller, who earned his Ph.D. at Rice in 2008, has studied vascularization in tissue engineering for more than 14 years. During his postdoctoral studies at the University of Pennsylvania, he also became heavily involved in the open-source 3-D printing movement, and his work at Rice combines both.

"Ultimately, we'd like to 3-D print with living cells, a process known as 3-D bioprinting, to create fully vascularized tissues for therapeutic applications," said Miller, assistant professor of bioengineering. "To get there, we have to better understand the mechanical and physiological aspects of new blood-vessel formation and the ways that bioprinting impacts those processes. We are using 3-D bioprinting to build tissues with large vessels that we can connect to pumps, and are integrating that strategy with these iPS-ECs to help us form the smallest capillaries to better nourish the new tissue."

Each of the trillions of living cells in the human body are constantly supplied with oxygen and nutrients by tiny blood vessels known as capillaries. Measuring just a few thousandths of a millimeter in diameter, some capillaries are so narrow that individual blood cells must squeeze through them in single-file. Capillaries are made entirely from networks of endothelial cells, the type of cell that lines the inner surface of every blood vessel in the human body.

In the process of tubulogenesis -- the first step to making capillaries -- endothelial cells undergo a series of changes. First, they form small, empty chambers called vacuoles, and then they connect with neighboring cells, linking the vacuoles together to form endothelial-lined tubes that can eventually become capillaries.

"We expect our findings will benefit biological studies of vasculogenesis and will have applications in tissue engineering to prevascularize tissue constructs that are fabricated with advanced photo-patterning and three-dimensional printing," said Dickinson, the Kyle and Josephine Morrow Chair in Molecular Physiology and Biophysics at Baylor College of Medicine and adjunct professor of bioengineering at Rice.

In the study, Calderon, Rice undergraduate Patricia Thai and colleagues investigated whether commercially available endothelial cells grown from iPSCs had tubulogenic potential. The test examined this potential in two types of semisolid gels -- fibrin and GelMA. Finally, the researchers also investigated whether a second type of stem cell, human mesenchymal stem cells, could improve the likelihood of tubulogenesis.

Calderon said fibrin was chosen for the experiment because it's a natural material that's known to induce tubulogenesis for wound healing. As such, the researchers expected endothelial cells would be induced to form tubules in fibrin.

Calderon said the first step in the experiments was to develop a third-generation lentivirus reporter to genetically modify the cells to produce two types of fluorescent protein, one located only in the nucleus and another throughout the cell. This permanent genetic modification allowed the team to noninvasively observe the cell morphology and also identify the action of each individual cell for later quantitative measurements. Next, the cells were mixed with fibrin and incubated for a week. Several times per day, Calderon and Thai used microscopes to photograph the growing samples. Thanks to the two fluorescent markers, time-lapse images revealed how the cells were progressing on their tubulogenic odyssey.

Calderon conducted advanced confocal microscopy at the Optical Imaging and Vital Microscopy Core facility at Baylor College of Medicine. Calderon and Thai then used an open-source software called FARSIGHT to quantitatively analyze the 3-D growth patterns and development character of the tubulogenenic networks in each sample. In fibrin, the team found robust tubule formation, as expected. They also found that endothelial cells had a more difficult time forming viable tubules in GelMA, a mix of denatured collagen that was chemically modified with methacrylates to allow rapid photopolymerization.

Over several months and dozens of experiments the team developed a workflow to produce robust tubulogenesis in GelMA, Calderon said. This involved adding mesenchymal stem cells, another type of adult human stem cell that had previously been shown to stabilize the formation of tubules.

Miller said that while clinical applications of 3-D bioprinting are expected to advance rapidly over the next few decades, even small tissue samples with working capillary networks could find use much more quickly for laboratory applications like drug testing.

"You could foresee using these three-dimensional, printed tissues to provide a more accurate representation of how our bodies will respond to a drug," Miller said. "Preclinical human testing of new drugs today is done with flat two-dimensional human tissue cultures. But it is well-known that cells often behave differently in three-dimensional tissues than they do in two-dimensional cultures. There's hope that testing drugs in more realistic three-dimensional cultures will lower overall drug development costs. And the potential to build tissue constructs made from a particular patient represents the ultimate test bed for personalized medicine. We could screen dozens of potential drug cocktails on this type of generated tissue sample to identify candidates that will work best for that patient."

Additional co-authors include Bagrat Grigoryan of Rice, Chih-Wei Hsu of Baylor College of Medicine and Sydney Gibson of both Rice and Baylor College of Medicine. The research was supported by the Gulf Coast Consortia's John S. Dunn Collaborative Research Fund, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas and the National Institutes of Health. Calderon, Grigoryan and Gibson were also supported by national graduate research fellowships from the National Science Foundation.

The DOI of the Biomaterials Science paper is: 10.1039/C7BM00223H

Related research stories from Rice:

Modified laser cutter prints 3-D objects from powder -- Feb. 22, 2016

Open-source laser fabrication lowers costs for cancer research -- Jan. 26, 2016

Researchers create transplantation model for 3-D printed constructs -- Nov. 3, 2015

This release can be found online at news.rice.edu.

Follow Rice News and Media Relations via Twitter @RiceUNews

Located on a 300-acre forested campus in Houston, Rice University is consistently ranked among the nation's top 20 universities by أخبار الولايات المتحدة والتقرير العالمي. Rice has highly respected schools of Architecture, Business, Continuing Studies, Engineering, Humanities, Music, Natural Sciences and Social Sciences and is home to the Baker Institute for Public Policy. With 3,879 undergraduates and 2,861 graduate students, Rice's undergraduate student-to-faculty ratio is 6-to-1. Its residential college system builds close-knit communities and lifelong friendships, just one reason why Rice is ranked No. 1 for happiest students and for lots of race/class interaction by the Princeton Review. Rice is also rated as a best value among private universities by Kiplinger's Personal Finance. To read "What they're saying about Rice," go to http://tinyurl. com/ RiceUniversityoverview.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة على EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


شاهد الفيديو: Pharmacology CVS 27- Lipoproteins Cholesterol u0026 What are Chylomicrons, VLDL, LDL and HDL?! (قد 2022).


تعليقات:

  1. Togore

    أتفق معك تمامًا. أعتقد أنها فكرة ممتازة.

  2. Ashley

    يمكنني أن أوصي بزيارة موقع لك ، مع معلومات كبيرة حول موضوع مثير للاهتمام لك.

  3. Cadell

    وأنا أتفق تماما معك. الفكرة جيدة ، أنا أؤيدها.

  4. Tim

    السؤال الجيد

  5. Tintagel

    عذرًا لذلك أتدخل ... لكن هذا الموضوع قريب جدًا مني. يمكنني المساعدة في الإجابة.



اكتب رسالة