معلومة

9.6: الكيانات الفرعية - علم الأحياء

9.6: الكيانات الفرعية - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

9.6: الكيانات الفرعية

في علم الفيروسات

الحدود في علم الفيروسات يستكشف جميع الجوانب البيولوجية والجزيئية للفيروسات ويبلغ عن الدراسات المتطورة التي يمكن أن توجه البحوث المستقبلية. علم الفيروسات هو مجال بحثي متعدد التخصصات فيما يتعلق بالتقنيات / المنهجيات المستخدمة ، وكذلك أهداف الدراسة ومجالات تركيزها.

اقرأ أكثر

تأثيرك مهم

تعكس أحدث مقاييس التأثير لدينا قوة البحث المفتوح للجميع. بفضل المؤلفين والمراجعين والمحررين لدينا لتسريع الاكتشاف العلمي وتطوير الحلول التي نحتاجها لحياة صحية على كوكب صحي.

مجلس التحرير

هذه المجلة ليس لها رؤساء تحرير.

مواضيع البحث


تشكل فيروس التهاب الكبد B وجزيئات غلافه تحت الفيروس

جامعة فرانسوا رابليه ، INSERM U 966 ، تورز ، فرنسا.

العنوان الحالي: فرع أمراض الكبد ، NIDDK ، المعاهد الوطنية للصحة ، بيثيسدا ، MD 20892 ، الولايات المتحدة الأمريكية. البريد الإلكتروني: [email protected]

جامعة فرانسوا رابليه ، INSERM U 966 ، تورز ، فرنسا.

ملخص

بعد اختطاف الخلايا والتضخيم داخل الخلايا ، عادةً ما يتم إطلاق الفيروسات غير المحمية المغلفة من الخلية المصابة عن طريق التبرعم عبر الأغشية الداخلية أو من خلال غشاء البلازما. يعد فيروس التهاب الكبد البشري المُغلف (HBV) مثالًا على الفيروس الذي يستخدم مقصورة داخل الخلايا لتشكيل فيريونات جديدة. بعد أربعة عقود من اكتشافه ، لا يزال فيروس التهاب الكبد B هو السبب الرئيسي للوفاة بسبب السرطان بسبب عدوى فيروسية في جميع أنحاء العالم. على الرغم من الدراسات العديدة حول تكرار الجينوم HBV ، لا يُعرف سوى القليل عن عملية التشكل. بالإضافة إلى التولد الجديد الفيروسي ، تتمتع بروتينات غلاف HBV بالقدرة دون أي مكون فيروسي آخر على تكوين جزيئات غلاف فرعية فارغة (SVPs) ، والتي يتم إفرازها في دم المرضى المصابين. قد تكون المعرفة الأفضل لهذه العملية حاسمة للاستراتيجيات المستقبلية المضادة للفيروسات. تكهنت الدراسات السابقة بأن تشكل HBV و SVPs يحدث من خلال نفس الآليات. ومع ذلك ، تشير البيانات الحديثة بوضوح إلى أن عمليتين مختلفتين ، بما في ذلك مسار جولجي التأسيسي أو الآلية الخلوية التي تولد الحويصلات الداخلية للأجسام متعددة الحواف (MVB) ، تشكلان بشكل مستقل هذين الكيانين الفيروسيين.


علم الوراثة انتقال

صليب أحادي الهجين واختبار الصليب

تضمنت دراسات التهجين المتبادل Mendel & # x27s نباتات نقية تختلف فيما يتعلق بسمة متناقضة واحدة. تم تهجين الأسهم الأبوية الأصيلة ، متماثلة اللواقح ، ويسمى نسل هذا التهجين F1 الهجينة ، أو الهجينة الأحادية. في و1 جيل ، كل الهجينة تشبه الوالد مع السمة الغالبة. يمكن تمثيل النمط الجيني لهذه النباتات أحادية الهجين أو متغايرة الزيجوت كنمط وراثي أأ، مع الحرف الكبير الذي يمثل الأليل السائد والحرف الصغير يمثل الأليل المتنحي. يقع طراز F1 تم إخصاب النباتات الهجينة ذاتيًا بعد ذلك (أأ×أأ ) ويعرف هذا الصليب باسم صليب أحادي الهجين. في نسل التهجين أحادي الهجين ، أو F 2 ، لاحظ مندل مرارًا وتكرارًا نسبة النمط الظاهري لثلاثة نباتات ذات النمط الظاهري السائد إلى نبات واحد مع النمط الظاهري المتنحي (نسبة النمط الظاهري 3: 1) في F2 توليد. توقع مندل أن النباتات ذات النمط الظاهري السائد في F.2 كان الجيل من طرز وراثية مختلطة مع وجود نمط وراثي سائد متماثل AA والبعض الآخر هو النمط الجيني متغاير الزيجوت أأ. من أجل تحديد الأنماط الجينية للنباتات ذات الأنماط الظاهرية السائدة في F2 جيل مندل ابتكر صليب الاختبار.

يأخذ الاختبار المتصالب الكائن الحي ذو النمط الظاهري السائد ولكن النمط الجيني غير معروف ويعبره إلى فرد متماثل متنحٍ مع نمط وراثي معروف أأ. في اختبار صليب مع نبات من التركيب الوراثي AA كل النسل سيكون له النمط الظاهري السائد وسيكون له النمط الوراثي متغاير الزيجوت أأ. ومع ذلك ، إذا كان النبات مع التركيب الوراثي أأ يستخدم في اختبار تهجين ، فإن الأنماط الجينية لـ 50٪ من النسل سيكون لها التركيب الوراثي أأ وعرض السمة السائدة. 50٪ الباقية سيعرضون النمط الظاهري المتنحي حيث سيكون لديهم النمط الوراثي المتنحي متماثل أأ. لا يزال أسلوب اختبار Mendel & # x27s يستخدم اليوم في إجراءات التربية مع النباتات والحيوانات من أجل تحديد النمط الوراثي للنباتات ذات الأنماط الظاهرية السائدة.


توليف وتقييم المركبات الجديدة المضادة للسرطان المشتقة من المنتج الطبيعي Brevilin A.

السرطان هو السبب الرئيسي الثاني للوفاة على مستوى العالم ، حيث كان مسؤولاً عن ما يقدر بنحو 9.6 مليون حالة وفاة في عام 2018 ، ويستمر هذا العبء في الازدياد. لذلك ، هناك حاجة واضحة وملحة لأدوية جديدة ذات فاعلية متزايدة في علاج السرطانات المختلفة. أظهرت الأبحاث السابقة أن brevilin A (بكالوريوس) يمارس نشاطًا مضادًا للسرطان في أنواع مختلفة من السرطان ، بما في ذلك الورم النخاعي المتعدد لدى الإنسان ، وسرطان الثدي ، وسرطان الرئة ، وسرطان القولون ، مما يشير إلى إمكانات السرطان الموجودة في السقالة الكيميائية. بكالوريوس. هنا ، قمنا بتصميم وتوليف مكتبة صغيرة من 12 مشتقًا جديدًا من BA وتقييم التأثيرات البيولوجية المضادة للسرطان للمركبات في خطوط الخلايا السرطانية المختلفة. أظهرت نتائج دراسة العلاقة بين البنية والنشاط أن مشتقات BA درجة البكالوريوس - 9 و درجة البكالوريوس - 10 يمتلك نشاطًا مضادًا للسرطان محسنًا بشكل ملحوظ تجاه خطوط خلايا سرطان الرئة والقولون والثدي. درجة البكالوريوس - 9 و درجة البكالوريوس - 10 يمكن أن يقلل بشكل أكثر فعالية من قابلية الخلايا السرطانية ويؤدي إلى تلف الحمض النووي ، وتوقف دورة الخلية ، وموت الخلايا المبرمج عند مقارنته بـ بكالوريوس. تمثل النتائج التي توصلنا إليها خطوة مهمة إلى الأمام في تطوير كيانات جديدة مضادة للسرطان.

حقوق النشر © 2020 الجمعية الكيميائية الأمريكية.

بيان تضارب المصالح

الكتاب يعلنون انه لا يوجد هناك مصلحة ماليه تنافسيه.

الأرقام

مخطط 1. توليف درجة البكالوريوس 18

مخطط 1. توليف درجة البكالوريوس 18

مخطط 2. توليف درجة البكالوريوس - 912

مخطط 2. توليف درجة البكالوريوس - 912

سلسلة التناظرية BA. (مسلسل…

سلسلة BA التناظرية. (أ) السلسلة 1: المشتقات مع تعديلات الحلقة (ب) السلسلة ...


مناقشة

مع Anni ، نتيح للجمهور منهجية تعدين نصوص طبقناها بنجاح على العديد من المهام: استرداد الارتباطات بين الجينات ، والتعليق التوضيحي الوظيفي للجينات ، والتعليق التوضيحي الوظيفي للبروتين النووي والتنبؤ بالبروتينات النووية الجديدة [18 ، 21 ، 22]. في هذا التقرير ، تم تطبيق Anni على حالتين مختلفتين تمامًا مع نتائج جيدة: فرضية جديدة حول تطور سرطان البروستاتا الموضعي إلى مرض منتشر وتكاثر وتوسيع اكتشاف منشور سابقًا قائم على الأدبيات. تحتوي الأداة على العديد من الميزات المبتكرة والمفيدة كما هو موضح أدناه.

تستخدم آني نهجًا قائمًا على المفهوم. تتوفر تعريفات للمفاهيم في التطبيق ، بالإضافة إلى روابط لقواعد البيانات الخارجية والمعلومات الوجودية مثل النوع الدلالي وعلاقات "الوالدين / الطفل". بالإضافة إلى ذلك ، عندما يتم تحديد الإشارات إلى المفاهيم في النصوص ، يتم ربط المصطلحات المترادفة لنفس المفهوم. بالنسبة لهذه العملية ، سعينا إلى مستوى عالٍ من الدقة من خلال علم الوجود المنسق بعناية ومن خلال تطبيق توضيح تلقائي للتجانس (انظر [19] للحصول على وصف النظام وتقييم الأداء). هذا مهم بشكل خاص للجينات ، حيث أن المصطلحات الجينية غنية بالمصطلحات المترادفة والغامضة [47 ، 48] وهي أيضًا سمة مهمة لأدوات استرجاع المعلومات مثل iHop [49].

يمكن لـ Anni مقارنة المفاهيم بناءً على أوجه التشابه في المستندات المرتبطة بهذه المفاهيم ، وبالتالي ، يمكن العثور على العلاقات الضمنية بين المفاهيم. بالإضافة إلى ذلك ، يتمتع المستخدم بالتحكم الكامل في المفاهيم التي يتم أخذها في الاعتبار أثناء المقارنة. هذه الميزات مجتمعة مفيدة جدًا لاكتشاف المعرفة [8]. يسمح هذا النهج أيضًا بتضمين المفاهيم التي يصعب العثور عليها في المستندات ، مثل أكواد GO ، والتي يتم وصفها عادةً بمصطلحات طويلة ومنهجية.

Anni هو تطبيق تفاعلي للغاية ويقدم مجموعة من الخيارات لاستكشاف الارتباطات الضمنية والصريحة بين المفاهيم بشكل تفاعلي. يمكن عرض نتائج الاستعلام والمطابقة في تمثيل نصي أو في شكل رسومي من خلال خريطة الحرارة المجمعة بشكل هرمي أو تصورات إسقاط MDS. بالإضافة إلى ذلك ، توفر الأداة مستوى عالٍ من الشفافية ، مما يزيد من تحسين استخدامها.

Anni هي أداة متعددة الأغراض للتنقيب عن النصوص ، ويسمح الإعداد المعياري والمجموعة الواسعة من المفاهيم الطبية الحيوية بالعديد من المهام أكثر من تلك المعروضة. يتناقض التطبيق الواسع لـ Anni 2.0 بشدة مع غالبية أدوات التنقيب عن النصوص المنشورة سابقًا وكذلك مع الإصدار السابق من Anni. تميل أدوات التنقيب عن النص إلى التركيز على تطبيق واحد ، مثل اكتشاف المعرفة [11 ، 50] أو تحليل بيانات المصفوفة الدقيقة للحمض النووي [16 ، 18 ، 20]. يمكن لـ Arrowsmith [11] ، على سبيل المثال ، مقارنة مجموعتين من المستندات مع بعضهما البعض في وقت واحد ، وهو أمر مناسب تمامًا لاكتشاف المعرفة ، ولكنه غير عملي عند البحث عن الارتباطات بين مجموعة من الجينات. يعتبر TXTgate [20] مناسبًا تمامًا لاستكشاف الارتباطات غير المباشرة بين الجينات ، ولكنه غير مناسب لأغراض اكتشاف المعرفة ، لأنه لا يمكنه مقارنة الجينات بمجموعة من الأمراض أو الأدوية. لتوضيح هذه النقطة بشكل أكبر ، يوفر الجدول الموجود في ملف البيانات الإضافية 1 مقارنة بين 2.0 إلى 13 أداة منشورة مسبقًا.

نظام آني له بعض القيود. بادئ ذي بدء ، يعمل النظام مع الجمعيات القائمة على التواجد المشترك. قد لا تعكس هذه الارتباطات دائمًا العلاقات الوظيفية أو الحقائق. بالإضافة إلى ذلك ، يعتمد Anni على الأنطولوجيا والتعرف التلقائي على المفاهيم في النصوص ولا يخلو أي منهما من الأخطاء. لهذه الأسباب تم تصميم Anni لتكون شفافة ويمكن إرجاع جميع النتائج إلى المستندات الأساسية. قيد آخر هو أن الجينات من الفئران والجرذان والبشر فقط هي التي تحظى بدعم الأنواع الأخرى قيد التطوير.

في الختام ، يوفر Anni واجهة مبتكرة قائمة على الأنطولوجيا للأدب ، ويبني على تقنية التنقيب عن النصوص المتقدمة والتي تم تقييمها جيدًا. Anni هي أداة متعددة الاستخدامات للغاية ، ويمكن تطبيقها على مجموعة واسعة من المهام. إنه متاح مجانًا على الإنترنت [51].


دعني أشرح!

لنبدأ & # 8217s من 1 ، مضاعف 2 2 مضاعف 4 4 مضاعف هو 8 8 مضاعف هو 16 مما يعني 1 + 6 وهذا يساوي 7 16 مضاعف هو 32 مما ينتج عنه 3 + 2 يساوي 5 (يمكنك القيام بـ 7 مضاعفة إذا كنت تريد أن تحصل على 14 مما ينتج عنه 5) 32 مضاعفًا هو 64 (5 تضاعف 10) مما ينتج عنه إجمالي 1 إذا واصلنا ، فسنستمر في اتباع نفس النمط: 1 ، 2 ، 4 ، 8 ، 7 ، 5 ، 1، 2 & # 8230

إذا بدأنا من 1 في الاتجاه المعاكس ، فسنظل نحصل على نفس النمط بالعكس فقط: نصف واحد يساوي 0.5 (0 + 5) يساوي 5. نصف 5 يساوي 2.5 (2 + 5) يساوي 7 ، وهكذا.

كما ترى لا يوجد ذكر لـ 3 و 6 و 9! يبدو الأمر وكأنهم خارج هذا النمط ، وخالٍ منه.

ومع ذلك ، هناك شيء غريب بمجرد أن تبدأ في مضاعفتهم. 3 المضاعفة هي 6 6 المضاعفة هي 12 مما ينتج عنه 3 في هذا النمط لا يوجد ذكر لـ 9! 8217s مثل 9 أبعد من ذلك ، خالية تمامًا من كلا النموذجين.

ولكن إذا بدأت في مضاعفة 9 ، فسيؤدي ذلك دائمًا إلى 9:18 ، 36 ، 72 ، 144 ، 288 ، 576 & # 8230


محتويات

أوصاف MHC قدمها عالم المناعة البريطاني بيتر جورر في عام 1936. [7] تم التعرف على جينات معقد التوافق النسيجي الكبير لأول مرة في سلالات الفئران الفطرية. تم زرع أورام كلارنس ليتل عبر سلالات مختلفة ووجدت رفضًا للأورام المزروعة وفقًا لسلالات المضيف مقابل المتبرع. [8] قام جورج سنيل بتربية سلالتين من الفئران بشكل انتقائي ، وحصل على سلالة جديدة مطابقة تقريبًا لإحدى السلالات السلفية ، ولكنها اختلفت بشكل حاسم في التوافق النسيجي - أي توافق الأنسجة عند الزرع - ومن ثم حدد موقع MHC. [9] لاحقًا أظهر جان دوسيه وجود جينات معقد التوافق النسيجي الكبير في البشر ووصف أول مستضد كريات الدم البيضاء البشرية ، وهو البروتين الذي نسميه الآن HLA-A2. بعد بضع سنوات ، أظهر Baruj Benacerraf أن جينات MHC متعددة الأشكال لا تحدد فقط الدستور الفريد للمستضدات للفرد ، بل تنظم أيضًا التفاعل بين الخلايا المختلفة للجهاز المناعي. حصل هؤلاء العلماء الثلاثة على جائزة نوبل عام 1980 في علم وظائف الأعضاء أو الطب [10] لاكتشافاتهم المتعلقة بـ "الهياكل المحددة وراثيًا على سطح الخلية والتي تنظم التفاعلات المناعية".

تم نشر أول معقد التوافق النسيجي الكبير المتسلسل والمشروح بالكامل للبشر في عام 1999 من قبل مجموعة من مراكز التسلسل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة الأمريكية واليابان في طبيعة سجية. [11] كان "MHC افتراضيًا" لأنه كان عبارة عن فسيفساء من أفراد مختلفين. تم نشر موضع MHC أقصر بكثير من الدجاج في نفس العدد من طبيعة سجية. [12] تم ترتيب العديد من الأنواع الأخرى ودراسة تطور معقد التوافق النسيجي الكبير ، على سبيل المثال في الأبوسوم الرمادي قصير الذيل (Monodelphis domestica) ، جرابي ، يمتد MHC على 3.95 ميجا بايت ، وينتج 114 جينًا ، 87 مشتركًا مع البشر. [13] الاختلاف الجيني للنوع الجرابي MHC يقع بين الثدييات والطيور eutherian ، ويُؤخذ على أنه الحد الأدنى من ترميز MHC ، ولكنه أقرب في التنظيم إلى غير الثدييات. تم إنشاء قاعدة بيانات IPD-MHC [14] والتي توفر مستودعًا مركزيًا لتسلسلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من عدد من الأنواع المختلفة. تحتوي قاعدة البيانات على 77 نوعًا للإصدار من 2019-12-19.

موقع MHC موجود في جميع الفقاريات الفكية ، ومن المفترض أنه نشأ منذ حوالي 450 مليون سنة. [15] على الرغم من الاختلاف في عدد الجينات المدرجة في MHC للأنواع المختلفة ، فإن التنظيم العام للموضع متشابه إلى حد ما. يحتوي معقد التوافق النسيجي الكبير المعتاد على حوالي مائة من الجينات والجينات الكاذبة ، ولا تشارك جميعها في المناعة. في البشر ، تحدث منطقة MHC على الكروموسوم 6 ، بين العلامات الجينية المحيطة موج و COL11A2 (من 6p22.1 إلى 6p21.3 حوالي 29 ميجا بايت إلى 33 ميجا بايت على تجميع hg38) ، ويحتوي على 224 جينًا تمتد 3.6 أزواج ميغا بايت (3600000 قاعدة). [11] حوالي نصفهم لديهم وظائف مناعية معروفة. يُطلق على MHC البشري أيضًا اسم HLA (مستضد كريات الدم البيضاء البشرية) (غالبًا ما يكون فقط HLA). وبالمثل ، هناك SLA (مستضدات كريات الدم البيضاء الخنازير) ، BoLA (مستضدات الكريات البيض البقري) ، DLA للكلاب ، إلخ. ومع ذلك ، تاريخيًا ، يُطلق على MHC في الفئران نظام التوافق النسيجي 2 أو H-2 فقط ، في الفئران - RT1 ، وفي الدجاج - B-locus.

تنقسم عائلة مورثات معقد التوافق النسيجي الكبير إلى ثلاث مجموعات فرعية: معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى ، ومعقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية ، ومعقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثالثة. من بين كل تلك الجينات الموجودة في معقد التوافق النسيجي الكبير ، هناك نوعان من ترميز الجينات لبروتينات جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى وجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي تشارك بشكل مباشر في عرض المستضد. هذه الجينات متعددة الأشكال بدرجة عالية ، 19031 أليلات من الفئة I HLA و 7183 من الفئة II HLA يتم ترسيبها للإنسان في قاعدة بيانات IMGT. [16]

فصل التشفير تعبير
أنا (1) بروتينات ربط الببتيد ، والتي تختار تسلسلات قصيرة من الأحماض الأمينية لعرض المستضد ، وكذلك (2) جزيئات تساعد في معالجة المستضد (مثل TAP و tapasin). سلسلة واحدة تسمى α ، والتي تعتبر روابطها هي مستقبلات CD8 - التي تحملها بشكل خاص الخلايا التائية السامة للخلايا - والمستقبلات المثبطة التي تحملها الخلايا القاتلة الطبيعية
II (1) بروتينات ربط الببتيد و (2) بروتينات تساعد في تحميل المستضد على بروتينات ربط الببتيد من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير (مثل MHC II DM و MHC II DQ و MHC II DR و MHC II DP). سلسلتان ، تسمى α & amp ، والتي تعتبر روابطها هي مستقبلات CD4 التي تتحملها الخلايا التائية المساعدة.
ثالثا بروتينات مناعية أخرى ، معالجة خارجية للمستضد وعرضه ، مثل مكونات السلسلة التكميلية (على سبيل المثال ، C2 ، C4 ، العامل B) ، السيتوكينات للإشارات المناعية (على سبيل المثال ، TNF-α) ، وبروتينات الصدمة الحرارية التي تخفف الخلايا من الضغوط متنوع

MHC class I Edit

يتم التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي من الفئة الأولى في جميع الخلايا المنواة وأيضًا في الصفائح الدموية - في جوهرها جميع الخلايا ما عدا خلايا الدم الحمراء. يقدم حواتم للخلايا التائية القاتلة ، والتي تسمى أيضًا الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs). يعبر CTL عن مستقبلات CD8 ، بالإضافة إلى مستقبلات الخلايا التائية (TCR). عندما يرسو مستقبل CD8 الخاص بـ CTL في جزيء من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، إذا كان TCR الخاص بـ CTL يناسب الحاتمة داخل جزيء معقد التوافق النسيجي الأول من الفئة الأولى ، فإن CTL تحفز الخلية للخضوع لموت الخلية المبرمج عن طريق موت الخلايا المبرمج. وبالتالي ، تساعد الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير في التوسط في المناعة الخلوية ، وهي وسيلة أساسية لمعالجة مسببات الأمراض داخل الخلايا ، مثل الفيروسات وبعض البكتيريا ، بما في ذلك أشكال L البكتيرية ، والجنس البكتيري الميكوبلازماوالجنس البكتيري ريكتسيا. في البشر ، تشتمل الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير على جزيئات HLA-A و HLA-B و HLA-C.

تم نشر أول هيكل بلوري لجزيء من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، HLA-A2 البشري ، في عام 1989. [17] أظهر الهيكل أن جزيئات MHC-I هي وحدات غير متجانسة ، ولديها وحدة α- فرعية ثقيلة متعددة الأشكال ، يحدث جينها داخل موضع معقد التوافق النسيجي الكبير وصغير ثابت β2 وحدة فرعية ميكروغلوبولين يقع جينها عادة خارجها. تحتوي السلسلة الثقيلة متعددة الأشكال لجزيء MHC-I على منطقة خارج الخلية N- محطة تتكون من ثلاثة مجالات ، α1 و α2 و α3 ، حلزون عبر الغشاء لعقد جزيء MHC-I على سطح الخلية وذيل حشوي قصير. يشكل مجالان ، α1 و α2 أخدودًا عميقًا للربط الببتيد بين حلزوني α طويل وأرضية الأخدود المكونة من ثمانية خيوط β. المجال الشبيه بالجلوبيولين المناعي α3 المتضمن في التفاعل مع المستقبل المشترك CD8. β2 يوفر الغلوبولين المكروي استقرارًا للمركب ويشارك في التعرف على مجمع الببتيد- معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى بواسطة مستقبلات CD8. [18] الببتيد غير مرتبط تساهميًا بـ MHC-I ، يتم تثبيته بواسطة عدة جيوب على أرضية أخدود ربط الببتيد. تملأ السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية الأكثر تعددًا في الأشكال في الأليلات البشرية الجزء المركزي والأوسع من تجويف الربط ، بينما تتجمع السلاسل الجانبية المحفوظة عند النهايات الأضيق للأخدود.

جزيئات MHC الكلاسيكية تقديم حواتم إلى TCRs للخلايا الليمفاوية CD8 + T. جزيئات غير كلاسيكية (MHC class IB) تُظهر تعدد أشكال محدود وأنماط تعبير ومستضدات مقدمة تنقسم هذه المجموعة إلى مجموعة مشفرة داخل مواقع MHC (على سبيل المثال ، HLA-E ، -F ، -G) ، وكذلك تلك التي لا (على سبيل المثال ، روابط الإجهاد مثل ULBPs و Rae1 و H60) يظل المستضد / الترابط للعديد من هذه الجزيئات غير معروف ، ولكن يمكن أن تتفاعل مع كل من خلايا CD8 + T وخلايا NKT وخلايا NK. تم استنتاج أن أقدم سلالة تطورية من الفئة الأولى غير الكلاسيكية من معقد التوافق النسيجي الكبير في الإنسان هي السلالة التي تتضمن جزيئات CD1 و PROCR (الاسم المستعار EPCR) ، وربما تم إنشاء هذا النسب قبل أصل أنواع رباعي الأرجل. [19] ومع ذلك ، فإن السلالة الوحيدة غير الكلاسيكية من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير والتي يوجد دليل على أنها تأسست قبل الفصل التطوري بين الأكتينوبتيرجي (الأسماك ذات الزعانف الشعاعية) والساركوبتريجي (الأسماك ذات الزعانف الفصية بالإضافة إلى رباعيات الأرجل) هي السلالة Z التي تم العثور على أعضائها ، معًا في كل نوع مع الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير الكلاسيكي ، في الأسماك الرئوية وعبر الأسماك ذات الزعانف [20] لماذا تم حفظ سلالة Z جيدًا في الأسماك ذات الزعانف ولكن فقدت في رباعيات الأرجل غير مفهومة.

MHC Class II تحرير

يمكن التعبير عن الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير بشكل مشروط بواسطة جميع أنواع الخلايا ، ولكن عادةً ما تحدث فقط في الخلايا العارضة للمستضد "المحترفة" (APCs): الضامة ، والخلايا البائية ، وخاصة الخلايا المتغصنة (DC). يأخذ APC بروتينًا مستضديًا ، ويقوم بمعالجة مستضد ، ويعيد جزءًا جزيئيًا منه - جزء يسمى epitope - ويعرضه على سطح APC مقترنًا داخل جزيء MHC من الفئة II (عرض مستضد). على سطح الخلية ، يمكن التعرف على الحاتمة من خلال الهياكل المناعية مثل مستقبلات الخلايا التائية (TCRs). المنطقة الجزيئية التي ترتبط بالحلقة هي المظلة.

على أسطح الخلايا التائية المساعدة توجد مستقبلات CD4 ، وكذلك TCRs. عندما يرسو جزيء CD4 للخلية التائية المساعدة الساذجة في جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية من APC ، يمكن أن يلتقي TCR ويربط الحاتمة المقترنة داخل معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية. هذا الحدث يهيئ الخلية التائية الساذجة. وفقًا للبيئة المحلية ، أي أن توازن السيتوكينات التي تفرزها ناقلات الجنود المدرعة في البيئة المكروية ، الخلية التائية المساعدة الساذجة (ث0) يستقطب إما في خلية ذاكرة Th أو خلية مستجيبة من النمط الظاهري من النوع 1 (Th1) ، اكتب 2 (Th2) ، اكتب 17 (Th17) ، أو القامع / التنظيمي (T.ريج) ، كما تم تحديده حتى الآن ، التمايز الطرفي للخلية Th.

وبالتالي ، فإن الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير تتوسط التمنيع ضد - أو ، إذا استقطبت ناقلات الجنود المدرعة Th0 الخلايا بشكل أساسي إلى T.ريج الخلايا ، التحمل المناعي لمستضد. يعد الاستقطاب أثناء التعرض الأولي لمستضد أمرًا أساسيًا في تحديد عدد من الأمراض المزمنة ، مثل أمراض الأمعاء الالتهابية والربو ، عن طريق تحريف الاستجابة المناعية التي تنسقها خلايا الذاكرة عندما يتم تشغيل استرجاع ذاكرتها عند التعرض الثانوي لمستضدات مماثلة. تعبر الخلايا البائية عن معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية لتقديم المستضدات إلى ث0، ولكن عندما ترتبط مستقبلات الخلايا البائية بحلقات متطابقة ، والتفاعلات التي لا تتم بوساطة معقد التوافق النسيجي الكبير ، تفرز هذه الخلايا البائية المنشطة الغلوبولين المناعي القابل للذوبان: جزيئات الجسم المضاد التي تتوسط المناعة الخلطية.

جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية هي أيضًا مغايرات متغايرة ، والجينات لكل من الوحدات الفرعية α و متعددة الأشكال وتقع داخل المنطقة الفرعية من الفئة الثانية معقد التوافق النسيجي الكبير. الأخدود المرتبط بالببتيد لجزيئات MHC-II هو أشكال بواسطة مجالات N- الطرفية لكل من الوحدات الفرعية للمغير المتغاير ، α1 و 1 ، على عكس جزيئات MHC-I ، حيث يتم إشراك مجالين من نفس السلسلة. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي كلتا الوحدتين الفرعيتين لـ MHC-II على حلزون عبر الغشاء ونطاقات غلوبولين مناعي α2 أو β2 التي يمكن التعرف عليها بواسطة مستقبلات CD4. [21] وبهذه الطريقة ، فإن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير مرافقة أي نوع من الخلايا الليمفاوية قد يرتبط بمستضد معين مع تقارب كبير ، نظرًا لأن الخلايا الليمفاوية المختلفة تعبر عن مستقبلات مختلفة لمستقبلات الخلايا التائية (TCR).

تحتوي جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية في البشر على خمسة إلى ستة أنماط مشابه. الجزيئات الكلاسيكية تقديم الببتيدات إلى الخلايا الليمفاوية CD4 +. جزيئات غير كلاسيكية، الملحقات ، ذات الوظائف داخل الخلايا ، لا تظهر على أغشية الخلايا ، ولكن في الأغشية الداخلية ، مما يساعد في تحميل الببتيدات المستضدية على جزيئات الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير الكلاسيكي. تم العثور على جزيء DM غير الكلاسيكي المهم من معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية فقط من المستوى التطوري لسمكة الرئة ، [22] على الرغم من وجود كل من الصنف الثاني الكلاسيكي وغير الكلاسيكي من معقد التوافق النسيجي الكبير أيضًا في الأسماك الأكثر بدائية. [23] [24]

β2 سلسلة (12 دينار كويتي في البشر)

β سلسلة (26-29 دينار كويتي في البشر)

حلزونات ، مسدودة في كلا الطرفين

حلزونات ، مفتوحة في كلا الطرفين

تحرير الفئة الثالثة

جزيئات الفئة الثالثة لها أدوار فسيولوجية على عكس الفئتين الأولى والثانية ، ولكنها مشفرة بينهما في الذراع القصيرة للكروموسوم البشري 6. تشتمل جزيئات الفئة الثالثة على عدة بروتينات مُفرزة ذات وظائف مناعية: مكونات النظام التكميلي (مثل C2 و C4 و عامل B) ، السيتوكينات (مثل TNF-α و LTA و LTB) ، وبروتينات الصدمة الحرارية.

تحرير الوظيفة

MHC هو مستضد الأنسجة الذي يسمح للجهاز المناعي (بشكل أكثر تحديدًا الخلايا التائية) بالارتباط والتعرف والتحمل (التعرف التلقائي). MHC هو أيضًا المشرف على الببتيدات داخل الخلايا التي تتراكم مع معقدات التوافق النسيجي الكبير ويتم تقديمها إلى مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) كمستضدات أجنبية محتملة. يتفاعل MHC مع TCR ومستقبلاته المشتركة لتحسين شروط الارتباط لتفاعل مستضد TCR ، من حيث تقارب وخصوصية ربط مولد الضد ، وفعالية تحويل الإشارة.

في الأساس ، مجمع الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير هو مركب من مستضد ذاتي / مستضد ألو. عند الارتباط ، يجب أن تتسامح الخلايا التائية من حيث المبدأ مع المستضد الذاتي ، ولكنها تنشط عند تعرضها لمستضد allo. تحدث حالات المرض عندما يتم تعطيل هذا المبدأ.

عرض المستضد: ترتبط جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير بكل من مستقبلات الخلايا التائية والمستقبلات المشتركة CD4 / CD8 على الخلايا اللمفاوية التائية ، ويتفاعل حاتمة المستضد الموجودة في أخدود ربط الببتيد لجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير مع المجال المتغير Ig-Like من TCR لتحفيز تنشيط الخلايا التائية [26]

تفاعل المناعة الذاتية: إن وجود بعض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير يزيد من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية أكثر من الإصابة بأمراض أخرى. مثال على ذلك HLA-B27. من غير الواضح كيف أن وجود نوع أنسجة HLA-B27 يزيد من خطر الإصابة بالتهاب الفقار اللاصق والأمراض الالتهابية الأخرى المرتبطة به ، ولكن تم افتراض الآليات التي تنطوي على عرض مستضد شاذ أو تنشيط الخلايا التائية.

التعرف على الأنسجة النسيجية: جزيئات MHC المعقدة مع حواتم الببتيد هي في الأساس روابط لـ TCRs. يتم تنشيط الخلايا التائية عن طريق الارتباط بأخاديد ربط الببتيد لأي جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير الذي لم يتم تدريبهم على التعرف عليه أثناء الانتقاء الإيجابي في الغدة الصعترية.

تتم معالجة الببتيدات وتقديمها من خلال مسارين كلاسيكيين:

  • في MHC من الدرجة الثانية، فالبلعمات مثل البلاعم والخلايا التغصنية غير الناضجة تأخذ كيانات عن طريق البلعمة في البلعمة - على الرغم من أن الخلايا البائية تعرض الالتقام الأكثر عمومية في الإندوسومات - التي تندمج مع الليزوزومات التي تشق الإنزيمات الحمضية البروتين الممتص في العديد من الببتيدات المختلفة. من خلال الديناميات الفيزيائية والكيميائية في التفاعل الجزيئي مع متغيرات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية التي يتحملها المضيف ، المشفرة في جينوم المضيف ، يُظهر ببتيد معين مناعة وتحميل على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية. يتم نقلها إلى سطح الخلية ونقلها إلى الخارج. [27]
  • في فئة MHC الأول، أي خلية نواة تقدم عادة ببتيدات عصارية خلوية ، معظمها ببتيدات ذاتية مشتقة من دوران البروتين ومنتجات الريبوسوم المعيبة. أثناء العدوى الفيروسية ، أو عدوى الكائنات الحية الدقيقة داخل الخلايا ، أو التحول السرطاني ، يتم أيضًا تحميل هذه البروتينات المتدهورة في البروتينات على جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول وعرضها على سطح الخلية. يمكن للخلايا اللمفاوية التائية اكتشاف الببتيد المعروض عند 0.1٪ -1٪ من جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير.
الجدول 2. خصائص مسارات معالجة المستضد
صفة مميزة مسار MHC-I مسار MHC-II
تكوين مجمع الببتيد- معقد التوافق النسيجي الكبير المستقر سلسلة متعددة الأشكال α و β2 ميكروغلوبولين ، ببتيد مرتبط بسلسلة ألفا سلاسل متعددة الأشكال α و ، الببتيد يرتبط بكليهما
أنواع الخلايا العارضة للمستضد (APC) جميع الخلايا المنواة الخلايا الجذعية ، البالعات وحيدة النواة ، الخلايا الليمفاوية ب ، بعض الخلايا البطانية ، ظهارة الغدة الصعترية
الخلايا الليمفاوية التائية قادرة على الاستجابة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CD8 +) الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة (CD4 +)
أصل البروتينات المستضدية بروتينات العصارة الخلوية (التي تصنعها الخلية في الغالب قد تدخل أيضًا من الوسط خارج الخلية عبر البلعمة) البروتينات الموجودة في الجسيمات الداخلية أو الجسيمات (يتم استيعابها في الغالب من وسط خارج الخلية)
الانزيمات المسؤولة عن توليد الببتيد بروتوزوم عصاري خلوي البروتياز من الإندوسومات والليزوزومات (على سبيل المثال ، الكاتيبسين)
موقع تحميل الببتيد على جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير الشبكة الأندوبلازمية قسم حويصلي متخصص
تشارك الجزيئات في نقل الببتيدات وتحميلها على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير TAP (الناقل المرتبط بمعالجة المستضد) DM ، سلسلة ثابتة

في تطورها في الغدة الصعترية ، يتم اختيار الخلايا الليمفاوية التائية للتعرف على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير للمضيف ، ولكن لا تتعرف على المستضدات الذاتية الأخرى. بعد التحديد ، تُظهر كل خلية لمفاوية T خصوصية مزدوجة: يتعرف TCR على MHC الذاتي ، ولكن فقط المستضدات غير الذاتية.

يحدث تقييد MHC أثناء تطور الخلايا الليمفاوية في الغدة الصعترية من خلال عملية تُعرف بالاختيار الإيجابي. الخلايا التائية التي لا تتلقى إشارة بقاء إيجابية - تتوسطها بشكل أساسي الخلايا الظهارية الصعترية التي تقدم ببتيدات ذاتية مرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير - إلى TCR الخاصة بها تخضع لموت الخلايا المبرمج. يضمن الاختيار الإيجابي أن الخلايا التائية الناضجة يمكنها التعرف وظيفيًا على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير في المحيط (أي في أي مكان آخر من الجسم).

تتعرف TCRs للخلايا اللمفاوية التائية فقط على الحلقات المتسلسلة ، والتي تسمى أيضًا الحلقات الخطية ، من الببتيدات فقط وفقط إذا اقترن داخل جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير. (على الرغم من ذلك ، تتعرف جزيئات الجسم المضاد التي تفرزها الخلايا البائية المنشطة على حواتم متنوعة - الببتيد ، والدهون ، والكربوهيدرات ، والحمض النووي - وتتعرف على الحواتم التوافقية ، التي لها بنية ثلاثية الأبعاد.)

تتيح جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير مراقبة الجهاز المناعي لسكان جزيئات البروتين في خلية مضيفة ، ويسمح تنوع أكبر معقد التوافق النسيجي الكبير بتنوع أكبر في عرض المستضد. في عام 1976 ، يامازاكي وآخرون أظهر اختيارًا جنسيًا لشريك الاختيار من قبل ذكور الفئران للإناث من معقد التوافق النسيجي الكبير المختلف. تم الحصول على نتائج مماثلة مع الأسماك. [29] وجدت بعض البيانات معدلات أقل لفقدان الحمل المبكر لدى الأزواج البشريين من جينات معقد التوافق النسيجي الكبير المختلفة. [30]

قد يكون MHC مرتبطًا باختيار الشريك في بعض التجمعات البشرية ، وهي نظرية وجدت دعمًا لها من خلال الدراسات التي أجراها أوبر وزملاؤه في عام 1997 ، [31] وكذلك من قبل تشايكس وزملائه في عام 2008. [32] ومع ذلك ، كانت النتائج الأخيرة مثيرة للجدل . [33] إذا كانت هذه الظاهرة موجودة ، يمكن أن تتوسط هذه الظاهرة بالشم ، حيث يبدو أن النمط الظاهري لـ MHC متورط بقوة في قوة الرائحة المتصورة للمركبات من العرق. تظهر إسترات الأحماض الدهنية - مثل methyl undecanoate و methyl decanoate و methyl nonanoate و methyl octanoate و methyl hexanoate - ارتباطًا قويًا بـ MHC. [34]

في عام 1995 ، وجد كلاوس ويديكيند أنه في مجموعة من طالبات الجامعات اللاتي اشتمن رائحة القمصان التي يرتديها الطلاب الذكور لمدة ليلتين (بدون مزيل العرق أو الكولونيا أو الصابون المعطر) ، اختارت معظم النساء القمصان التي يرتديها رجال مختلفون من مراكز الصحة العقلية ، تم عكس التفضيل إذا كانت النساء يتناولن موانع الحمل الفموية. [35] وبالمثل ، تشير نتائج تجربة عام 2002 إلى أن الروائح المرتبطة بـ HLA تؤثر على تفضيل الرائحة وقد تتوسط في الإشارات الاجتماعية. [36] في عام 2005 في مجموعة مكونة من 58 شخصًا ، كانت النساء أكثر ترددًا عند تقديمهن مع MHCs مثلهن ، [37] على الرغم من استخدام موانع الحمل الفموية ، لم تظهر النساء أي تفضيل معين. [38] لم تظهر أي دراسات إلى أي مدى يحدد تفضيل الرائحة اختيار الشريك (أو العكس).

تمتلك معظم الثدييات متغيرات معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) مشابهة لتلك الموجودة لدى البشر ، الذين يتحملون تنوعًا أليليًا كبيرًا ، خاصة بين الجينات التسعة الكلاسيكية - على ما يبدو بسبب الازدواج الجيني - على الرغم من أن مناطق MHC البشرية بها العديد من الجينات الزائفة. [39] المواقع الأكثر تنوعًا ، وهي HLA-A و HLA-B و HLA-C ، تحتوي على ما يقرب من 6000 و 7200 و 5800 أليلات معروفة على التوالي. [40] العديد من أليلات HLA قديمة ، وأحيانًا تكون أقرب إلى التشابه مع أليلات الشمبانزي MHC مقارنة ببعض الأليلات البشرية الأخرى من نفس الجين.

لقد تحدى التنوع الأليلي معقد التوافق النسيجي الكبير علماء الأحياء التطورية في التفسير. معظم اختيار موازنة الوضع (انظر تعدد الأشكال (علم الأحياء)) ، وهو أي عملية انتقاء طبيعية حيث لا يوجد أليل واحد مناسب تمامًا ، مثل الانتقاء المعتمد على التردد [41] وميزة الزيجوت غير المتجانسة. يفترض التطور المشترك الممرض ، كنوع من موازنة الانتقاء ، أن الأليلات الشائعة تخضع لأكبر ضغط مُمْرِض ، مما يؤدي إلى الاختيار الإيجابي للأليلات غير الشائعة - أهداف متحركة ، إذا جاز التعبير ، لمسببات الأمراض. مع انخفاض الضغط المُمْرِض على الأليلات الشائعة سابقًا ، فإن تواترها في التعداد يستقر ويظل منتشرًا في عدد كبير من السكان. [42] يعد الانجراف الجيني أيضًا قوة دافعة رئيسية في بعض الأنواع. [43] [44] من الممكن أن تتسبب التأثيرات المشتركة لبعض أو كل هذه العوامل في التنوع الجيني. [45]

تم اقتراح تنوع MHC أيضًا كمؤشر محتمل للحفظ ، لأن التجمعات السكانية الكبيرة والمستقرة تميل إلى إظهار تنوع MHC أكبر ، من المجموعات الأصغر والمعزولة. [46] [47] المجموعات السكانية الصغيرة والمجزأة التي عانت من أزمة سكانية لديها تنوع أقل مع MHC. على سبيل المثال ، لوحظ تنوع منخفض نسبيًا في MHC في الفهد (أسينونيكس جوباتوس) ، [48] سمور أوراسيا (ألياف الخروع) و [49] والباندا العملاقة (الباندا العملاقة melanoleuca). [50] في عام 2007 ، نُسب التنوع المنخفض معقد التوافق النسيجي الكبير دورًا في القابلية للإصابة بالأمراض في شيطان تسمانيا (Sarcophilus harrisii) ، موطنه جزيرة تسمانيا المعزولة ، مثل مستضد الورم المعدي ، المتورط في مرض ورم الشيطان الوجهي ، ويبدو أنه تم التعرف عليه باعتباره مستضد ذاتي. [51] لتعويض زواج الأقارب ، تم اقتراح جهود للحفاظ على التنوع الجيني في مجموعات الأنواع المهددة بالانقراض والحيوانات الأسيرة.

في الأسماك ذات الزعانف الشعاعية مثل تراوت قوس قزح ، فإن تعدد الأشكال الأليلي في الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير يذكرنا بتلك الموجودة في الثدييات وخرائط في الغالب إلى أخدود ربط الببتيد. [52] However, in MHC class I of many teleost fishes, the allelic polymorphism is much more extreme than in mammals in the sense that the sequence identity levels between alleles can be very low and the variation extends far beyond the peptide binding groove. [52] [53] [20] It has been speculated that this type of MHC class I allelic variation contributes to allograft rejection, which may be especially important in fish to avoid grafting of cancer cells through their mucosal skin. [54]

The MHC locus (6p21.3) has 3 other paralogous loci in the human genome, namely 19pl3.1, 9q33-q34, and 1q21-q25. It is believed that the loci arouse from the two-round duplications in vertebrates of a single ProtoMHC locus, and the new domain organizations of the MHC genes were a result of later cis-duplication and exon shuffling in a process termed "the MHC Big Bang." [55] Genes in this locus are apparently linked to intracellular intrinsic immunity in the basal Metazoan Trichoplax adhaerens. [56]

In a transplant procedure, as of an organ or stem cells, MHC molecules themselves act as antigens and can provoke immune response in the recipient, thus causing transplant rejection. MHC molecules were identified and named after their role in transplant rejection between mice of different strains, though it took over 20 years to clarify MHC's role in presenting peptide antigens to cytotoxic T lymphocytes (CTLs). [57]

Each human cell expresses six MHC class I alleles (one HLA-A, -B, and -C allele from each parent) and six to eight MHC class II alleles (one HLA-DP and -DQ, and one or two HLA-DR from each parent, and combinations of these). The MHC variation in the human population is high, at least 350 alleles for HLA-A genes, 620 alleles for HLA-B, 400 alleles for DR, and 90 alleles for DQ. Any two individuals who are not identical twins will express differing MHC molecules. All MHC molecules can mediate transplant rejection, but HLA-C and HLA-DP, showing low polymorphism, seem least important. [ التوضيح المطلوب ]

When maturing in the thymus, T lymphocytes are selected for their TCR incapacity to recognize self antigens, yet T lymphocytes can react against the donor MHC's peptide-binding groove, the variable region of MHC holding the presented antigen's epitope for recognition by TCR, the matching paratope. T lymphocytes of the recipient take the incompatible peptide-binding groove as nonself antigen. [ التوضيح المطلوب ]

Transplant rejection has various types known to be mediated by MHC (HLA):

  • Hyperacute rejection occurs when, before the transplantation, the recipient has preformed anti-HLA antibodies, perhaps by previous blood transfusions (donor tissue that includes lymphocytes expressing HLA molecules), by anti-HLA generated during pregnancy (directed at the father's HLA displayed by the fetus), or by previous transplantation
  • Acute cellular rejection occurs when the recipient's T lymphocytes are activated by the donor tissue, causing damage via mechanisms such as direct cytotoxicity from CD8 cells.
  • Acute humoral rejection and chronic disfunction occurs when the recipient's anti-HLA antibodies form directed at HLA molecules present on endothelial cells of the transplanted tissue.

In all of the above situations, immunity is directed at the transplanted organ, sustaining lesions. A cross-reaction test between potential donor cells and recipient serum seeks to detect presence of preformed anti-HLA antibodies in the potential recipient that recognize donor HLA molecules, so as to prevent hyperacute rejection. In normal circumstances, compatibility between HLA-A, -B, and -DR molecules is assessed. The higher the number of incompatibilities, the lower the five-year survival rate. Global databases of donor information enhance the search for compatible donors.

The involvement in allogeneic transplant rejection appears to be an ancient feature of MHC molecules, because also in fish associations between transplant rejections and (mis-)matching of MHC class I [58] [59] and MHC class II [60] were observed.

Human MHC class I and II are also called human leukocyte antigen (HLA). To clarify the usage, some of the biomedical literature uses HLA to refer specifically to the HLA protein molecules and reserves MHC for the region of the genome that encodes for this molecule, but this is not a consistent convention.

The most studied HLA genes are the nine classical MHC genes: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA، و HLA-DRB1. In humans, the MHC gene cluster is divided into three regions: classes I, II, and III. The A, B and C genes belong to MHC class I, whereas the six D genes belong to class II.

MHC alleles are expressed in codominant fashion. [61] This means the alleles (variants) inherited from both parents are expressed equally:

  • Each person carries 2 alleles of each of the 3 class-I genes, (HLA-A, HLA-B و HLA-C), and so can express six different types of MHC-I (see figure).
  • In the class-II locus, each person inherits a pair of HLA-DP genes (DPA1 and DPB1, which encode α and β chains), a couple of genes HLA-DQ (DQA1 و DQB1, for α and β chains), one gene HLA-DRα (DRA1), and one or more genes HLA-DRβ (DRB1 و DRB3, -4 أو -5). That means that one heterozygous individual can inherit six or eight functioning class-II alleles, three or more from each parent. دور DQA2 أو DQB2 is not verified. ال DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 و DRB9 are pseudogenes.

The set of alleles that is present in each chromosome is called the MHC haplotype. In humans, each HLA allele is named with a number. For instance, for a given individual, his haplotype might be HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Each heterozygous individual will have two MHC haplotypes, one each from the paternal and maternal chromosomes.

The MHC genes are highly polymorphic many different alleles exist in the different individuals inside a population. The polymorphism is so high, in a mixed population (nonendogamic), no two individuals have exactly the same set of MHC molecules, with the exception of identical twins.

The polymorphic regions in each allele are located in the region for peptide contact. Of all the peptides that could be displayed by MHC, only a subset will bind strongly enough to any given HLA allele, so by carrying two alleles for each gene, each encoding specificity for unique antigens, a much larger set of peptides can be presented.

On the other hand, inside a population, the presence of many different alleles ensures there will always be an individual with a specific MHC molecule able to load the correct peptide to recognize a specific microbe. The evolution of the MHC polymorphism ensures that a population will not succumb to a new pathogen or a mutated one, because at least some individuals will be able to develop an adequate immune response to win over the pathogen. The variations in the MHC molecules (responsible for the polymorphism) are the result of the inheritance of different MHC molecules, and they are not induced by recombination, as it is the case for the antigen receptors.

Because of the high levels of allelic diversity found within its genes, MHC has also attracted the attention of many evolutionary biologists. [62]


9.6: Subviral Entities - Biology

يتم توفير جميع المقالات المنشورة بواسطة MDPI على الفور في جميع أنحاء العالم بموجب ترخيص وصول مفتوح. لا يلزم الحصول على إذن خاص لإعادة استخدام كل أو جزء من المقالة المنشورة بواسطة MDPI ، بما في ذلك الأشكال والجداول. بالنسبة للمقالات المنشورة بموجب ترخيص Creative Common CC BY ذي الوصول المفتوح ، يمكن إعادة استخدام أي جزء من المقالة دون إذن بشرط الاستشهاد بالمقال الأصلي بوضوح.

تمثل الأوراق الرئيسية أكثر الأبحاث تقدمًا مع إمكانات كبيرة للتأثير الكبير في هذا المجال. يتم تقديم الأوراق الرئيسية بناءً على دعوة فردية أو توصية من قبل المحررين العلميين وتخضع لمراجعة الأقران قبل النشر.

يمكن أن تكون ورقة الميزات إما مقالة بحثية أصلية ، أو دراسة بحثية جديدة جوهرية غالبًا ما تتضمن العديد من التقنيات أو المناهج ، أو ورقة مراجعة شاملة مع تحديثات موجزة ودقيقة عن آخر التقدم في المجال الذي يراجع بشكل منهجي التطورات الأكثر إثارة في العلم. المؤلفات. يوفر هذا النوع من الأوراق نظرة عامة على الاتجاهات المستقبلية للبحث أو التطبيقات الممكنة.

تستند مقالات اختيار المحرر على توصيات المحررين العلميين لمجلات MDPI من جميع أنحاء العالم. يختار المحررون عددًا صغيرًا من المقالات المنشورة مؤخرًا في المجلة والتي يعتقدون أنها ستكون مثيرة للاهتمام بشكل خاص للمؤلفين أو مهمة في هذا المجال. الهدف هو تقديم لمحة سريعة عن بعض الأعمال الأكثر إثارة المنشورة في مجالات البحث المختلفة بالمجلة.


ملخص الفصل

Cells communicate by both inter- and intracellular signaling. Signaling cells secrete ligands that bind to target cells and initiate a chain of events within the target cell. The four categories of signaling in multicellular organisms are paracrine signaling, endocrine signaling, autocrine signaling, and direct signaling across gap junctions. Paracrine signaling takes place over short distances. Endocrine signals are carried long distances through the bloodstream by hormones, and autocrine signals are received by the same cell that sent the signal or other nearby cells of the same kind. Gap junctions allow small molecules, including signaling molecules, to flow between neighboring cells.

Internal receptors are found in the cell cytoplasm. Here, they bind ligand molecules that cross the plasma membrane these receptor-ligand complexes move to the nucleus and interact directly with cellular DNA. Cell-surface receptors transmit a signal from outside the cell to the cytoplasm. Ion channel-linked receptors, when bound to their ligands, form a pore through the plasma membrane through which certain ions can pass. G-protein-linked receptors interact with a G-protein on the cytoplasmic side of the plasma membrane, promoting the exchange of bound GDP for GTP and interacting with other enzymes or ion channels to transmit a signal. Enzyme-linked receptors transmit a signal from outside the cell to an intracellular domain of a membrane-bound enzyme. Ligand binding causes activation of the enzyme. Small hydrophobic ligands (like steroids) are able to penetrate the plasma membrane and bind to internal receptors. Water-soluble hydrophilic ligands are unable to pass through the membrane instead, they bind to cell-surface receptors, which transmit the signal to the inside of the cell.

9.2 Propagation of the Signal

Ligand binding to the receptor allows for signal transduction through the cell. The chain of events that conveys the signal through the cell is called a signaling pathway or cascade. Signaling pathways are often very complex because of the interplay between different proteins. A major component of cell signaling cascades is the phosphorylation of molecules by enzymes known as kinases. Phosphorylation adds a phosphate group to serine, threonine, and tyrosine residues in a protein, changing their shapes, and activating or inactivating the protein. Small molecules like nucleotides can also be phosphorylated. Second messengers are small, non-protein molecules that are used to transmit a signal within a cell. Some examples of second messengers are calcium ions (Ca 2+ ), cyclic AMP (cAMP), diacylglycerol (DAG), and inositol triphosphate (IP3).

9.3 Response to the Signal

The initiation of a signaling pathway is a response to external stimuli. This response can take many different forms, including protein synthesis, a change in the cell’s metabolism, cell growth, or even cell death. Many pathways influence the cell by initiating gene expression, and the methods utilized are quite numerous. Some pathways activate enzymes that interact with DNA transcription factors. Others modify proteins and induce them to change their location in the cell. Depending on the status of the organism, cells can respond by storing energy as glycogen or fat, or making it available in the form of glucose. A signal transduction pathway allows muscle cells to respond to immediate requirements for energy in the form of glucose. Cell growth is almost always stimulated by external signals called growth factors. Uncontrolled cell growth leads to cancer, and mutations in the genes encoding protein components of signaling pathways are often found in tumor cells. Programmed cell death, or apoptosis, is important for removing damaged or unnecessary cells. The use of cellular signaling to organize the dismantling of a cell ensures that harmful molecules from the cytoplasm are not released into the spaces between cells, as they are in uncontrolled death, necrosis. Apoptosis also ensures the efficient recycling of the components of the dead cell. Termination of the cellular signaling cascade is very important so that the response to a signal is appropriate in both timing and intensity. Degradation of signaling molecules and dephosphorylation of phosphorylated intermediates of the pathway by phosphatases are two ways to terminate signals within the cell.

9.4 Signaling in Single-Celled Organisms

Yeasts and multicellular organisms have similar signaling mechanisms. Yeasts use cell-surface receptors and signaling cascades to communicate information on mating with other yeast cells. The signaling molecule secreted by yeasts is called mating factor.

Bacterial signaling is called quorum sensing. Bacteria secrete signaling molecules called autoinducers that are either small, hydrophobic molecules or peptide-based signals. The hydrophobic autoinducers, such as AHL, bind transcription factors and directly affect gene expression. The peptide-based molecules bind kinases and initiate signaling cascades in the cells.


شاهد الفيديو: تجربة زراعة خلية اصطناعية علم الأحياء والكيمياء (أغسطس 2022).