معلومة

17.3: المناعة التكيفية - علم الأحياء

17.3: المناعة التكيفية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تستغرق الاستجابة المناعية التكيفية أو المكتسبة أيامًا أو حتى أسابيع لتثبت - أطول بكثير من الاستجابة الفطرية ؛ ومع ذلك ، فإن المناعة التكيفية أكثر تحديدًا لمسببات الأمراض الغازية. المناعة التكيفية هي مناعة تحدث بعد التعرض لمستضد إما من العامل الممرض أو التطعيم. المستضد هو جزيء يحفز استجابة في جهاز المناعة. يتم تنشيط هذا الجزء من الجهاز المناعي عندما تكون الاستجابة المناعية الفطرية غير كافية للسيطرة على العدوى. في الواقع ، بدون معلومات من الجهاز المناعي الفطري ، لا يمكن حشد الاستجابة التكيفية. هناك نوعان من الاستجابات التكيفية: الاستجابة المناعية الخلوية التي تتحكم فيها الخلايا التائية المنشطة ، والاستجابة المناعية الخلطية التي تتحكم فيها الخلايا البائية والأجسام المضادة المنشطة. الخلايا التائية والخلايا البائية المنشطة التي تكون مواقع ارتباطها السطحية خاصة بالجزيئات الموجودة على العامل الممرض تتزايد أعدادها بشكل كبير وتهاجم العامل الممرض الغازي. يمكن أن يقتل هجومهم مسببات الأمراض مباشرة أو يمكنهم إفراز الأجسام المضادة التي تعزز البلعمة من مسببات الأمراض وتعطل العدوى. تتضمن المناعة التكيفية أيضًا ذاكرة لمنح المضيف حماية طويلة الأمد من الإصابة مرة أخرى بنفس النوع من الممرض ؛ عند إعادة التعرض ، ستسهل ذاكرة المضيف هذه الاستجابة السريعة والقوية.

الخلايا B و T.

تتشكل الخلايا الليمفاوية ، وهي خلايا الدم البيضاء ، مع خلايا الدم الأخرى في نخاع العظم الأحمر الموجود في العديد من العظام المسطحة ، مثل الكتف أو عظام الحوض. نوعان من الخلايا الليمفاوية للاستجابة المناعية التكيفية هما الخلايا البائية والتائية (الشكل 17.3.1). ما إذا كانت الخلية الليمفاوية غير الناضجة تصبح خلية بائية أو خلية تائية تعتمد على مكان نضوجها في الجسم. تبقى الخلايا البائية في نخاع العظم لتنضج (ومن هنا جاء اسم "B" لـ "نخاع العظم") ، بينما تهاجر الخلايا التائية إلى الغدة الصعترية ، حيث تنضج (ومن هنا جاء اسم "T" لـ "الغدة الصعترية").

يتضمن نضوج الخلية B أو T أن تصبح ذات كفاءة مناعية ، مما يعني أنها تستطيع التعرف ، عن طريق الارتباط ، على جزيء أو مستضد معين (نناقش أدناه). أثناء عملية النضج ، يتم التخلص من الخلايا B و T التي ترتبط بشدة بخلايا الجسم من أجل تقليل الاستجابة المناعية ضد أنسجة الجسم. تلك الخلايا التي تتفاعل بشكل ضعيف مع خلايا الجسم ، ولكن لديها مستقبلات محددة للغاية على أسطح خلاياها تسمح لها بالتعرف على جزيء غريب ، أو مستضد ، باقية. تحدث هذه العملية أثناء نمو الجنين وتستمر طوال الحياة. يتم تحديد خصوصية هذا المستقبل من خلال علم الوراثة للفرد وهي موجودة قبل إدخال جزيء غريب إلى الجسم أو مواجهته. وبالتالي ، فإن علم الوراثة وليس الخبرة هو الذي يوفر في البداية مجموعة واسعة من الخلايا ، كل منها قادر على الارتباط بجزيء غريب مختلف. بمجرد أن تكون مؤهلة مناعياً ، ستهاجر الخلايا التائية والخلايا البائية إلى الغدد الليمفاوية والطحال حيث ستبقى حتى يتم استدعائها أثناء الإصابة. تشارك الخلايا البائية في الاستجابة المناعية الخلطية ، التي تستهدف مسببات الأمراض السائبة في الدم واللمف ، وتشارك الخلايا التائية في الاستجابة المناعية التي تتوسطها الخلايا ، والتي تستهدف الخلايا المصابة.

الاستجابة المناعية الخلطية

كما ذكرنا ، المستضد هو جزيء يحفز استجابة في جهاز المناعة. ليس كل جزيء هو مستضد. تشارك الخلايا البائية في الاستجابة الكيميائية للمستضدات الموجودة في الجسم عن طريق إنتاج أجسام مضادة محددة تنتشر في جميع أنحاء الجسم وترتبط بالمستضد عند مواجهتها. يُعرف هذا بالاستجابة المناعية الخلطية. كما تمت مناقشته ، أثناء نضج الخلايا البائية ، يتم إنتاج مجموعة من الخلايا البائية عالية النوعية التي تحتوي على العديد من جزيئات مستقبلات المستضد في غشاءها (الشكل 17.3.2).

تحتوي كل خلية B على نوع واحد فقط من مستقبلات المستضد ، مما يجعل كل خلية B مختلفة. بمجرد أن تنضج الخلايا البائية في نخاع العظام ، فإنها تهاجر إلى العقد الليمفاوية أو الأعضاء الليمفاوية الأخرى. عندما تصادف الخلية البائية المستضد الذي يرتبط بمستقبلاتها ، يتم إحضار جزيء المستضد إلى الخلية عن طريق الالتقام الخلوي ويعاود الظهور على سطح الخلية المرتبطة بجزيء من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير. عند اكتمال هذه العملية ، يتم توعية الخلية البائية. في معظم الحالات ، يجب أن تواجه الخلية البائية الحساسة نوعًا معينًا من الخلايا التائية ، تسمى الخلية التائية المساعدة ، قبل تنشيطها. يجب أن تكون الخلية التائية المساعدة قد تم تنشيطها بالفعل من خلال مواجهة مع مولد الضد (الموضح أدناه).

ترتبط الخلية التائية المساعدة بمركب المستضد-معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية ويتم حثها على إطلاق السيتوكينات التي تحفز الخلية البائية على الانقسام بسرعة ، مما يجعل الآلاف من الخلايا المتماثلة (نسيلية). تصبح هذه الخلايا الوليدة إما خلايا بلازما أو خلايا ذاكرة ب. تظل خلايا الذاكرة B غير نشطة في هذه المرحلة ، إلى أن تؤدي مواجهة أخرى لاحقًا مع المستضد ، بسبب الإصابة مرة أخرى بنفس البكتيريا أو الفيروس ، إلى انقسامها إلى مجموعة جديدة من خلايا البلازما. من ناحية أخرى ، تنتج خلايا البلازما وتفرز كميات كبيرة تصل إلى 100 مليون جزيء في الساعة من جزيئات الجسم المضاد. الجسم المضاد ، المعروف أيضًا باسم الغلوبولين المناعي (Ig) ، هو بروتين تنتجه خلايا البلازما بعد التحفيز بواسطة مستضد. الأجسام المضادة هي عوامل المناعة الخلطية. توجد الأجسام المضادة في الدم ، في إفرازات المعدة والمخاط ، وفي حليب الثدي. يمكن للأجسام المضادة في سوائل الجسم أن تربط مسببات الأمراض وتميزها لتدميرها بواسطة الخلايا البلعمية قبل أن تتمكن من إصابة الخلايا.

تنتشر هذه الأجسام المضادة في مجرى الدم والجهاز الليمفاوي وترتبط بالمستضد كلما تمت مواجهته. يمكن للالتصاق محاربة العدوى بعدة طرق. يمكن للأجسام المضادة أن ترتبط بالفيروسات أو البكتيريا وتتداخل مع التفاعلات الكيميائية المطلوبة لها لتلحق العدوى بالخلايا الأخرى أو ترتبط بها. قد تخلق الأجسام المضادة جسورًا بين جزيئات مختلفة تحتوي على مواقع مستضدية تجمعها معًا وتمنع عملها بشكل صحيح. يحفز مركب الجسم المضاد-المستضد النظام التكميلي الموصوف سابقًا ، ويدمر الخلية التي تحمل المستضد. تنجذب الخلايا البلعمية ، مثل تلك الموصوفة بالفعل ، بواسطة مجمعات الأجسام المضادة للمستضد ، ويتم تعزيز البلعمة عند وجود المجمعات. أخيرًا ، تحفز الأجسام المضادة الالتهاب ، كما أن وجودها في المخاط وعلى الجلد يمنع هجوم العوامل الممرضة.

تقوم الأجسام المضادة بتغطية مسببات الأمراض خارج الخلية وتحييدها عن طريق حجب المواقع الرئيسية على العامل الممرض الذي يعزز من قدرتها على العدوى (مثل المستقبلات التي "ترسو" مسببات الأمراض على الخلايا المضيفة) (الشكل 17.3.3). يمكن أن يمنع تحييد الجسم المضاد مسببات الأمراض من دخول وإصابة الخلايا المضيفة. يمكن بعد ذلك ترشيح مسببات الأمراض المغلفة بالأجسام المضادة المحايدة بواسطة الطحال والتخلص منها في البول أو البراز.

تحدد الأجسام المضادة أيضًا مسببات الأمراض لتدميرها بواسطة الخلايا البلعمية ، مثل البلاعم أو العدلات ، في عملية تسمى طمس. في عملية تسمى التثبيت التكميلي ، توفر بعض الأجسام المضادة مكانًا لربط البروتينات التكميلية. يعزز الجمع بين الأجسام المضادة والمكملات الإزالة السريعة لمسببات الأمراض.

يُطلق على إنتاج الأجسام المضادة بواسطة خلايا البلازما استجابةً لمولد الضد مناعة نشطة ويصف استجابة المضيف النشطة لجهاز المناعة للعدوى أو التطعيم. هناك أيضًا استجابة مناعية سلبية حيث تأتي الأجسام المضادة من مصدر خارجي ، بدلاً من خلايا البلازما الخاصة بالفرد ، ويتم إدخالها في المضيف. على سبيل المثال ، تتحرك الأجسام المضادة المنتشرة في جسم المرأة الحامل عبر المشيمة إلى الجنين النامي. يستفيد الطفل من وجود هذه الأجسام المضادة لمدة تصل إلى عدة أشهر بعد الولادة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن الاستجابة المناعية السلبية عن طريق حقن الأجسام المضادة في الفرد على شكل مضاد لسم لدغة الثعبان أو الأجسام المضادة في مصل الدم للمساعدة في مكافحة عدوى التهاب الكبد. يوفر هذا حماية فورية لأن الجسم لا يحتاج إلى الوقت اللازم لتركيب استجابته الخاصة.

مناعة خلوية

على عكس الخلايا البائية ، فإن الخلايا الليمفاوية التائية غير قادرة على التعرف على مسببات الأمراض دون مساعدة. بدلاً من ذلك ، تبتلع الخلايا المتغصنة والضامة أولاً وهضم مسببات الأمراض إلى مئات أو آلاف المستضدات. بعد ذلك ، تكتشف الخلية العارضة للمستضد (APC) ، وتبتلع ، وتبلغ الاستجابة المناعية التكيفية حول العدوى. عندما يتم الكشف عن العامل الممرض ، فإن هذه الخلايا المدرعة تبتلعها وتكسرها من خلال البلعمة. سيتم بعد ذلك نقل شظايا المستضد إلى سطح APC ، حيث ستكون بمثابة مؤشر لخلايا المناعة الأخرى. الخلية المتغصنة هي خلية مناعية تزيل المواد المستضدية في محيطها وتعرضها على سطحها. توجد الخلايا المتغصنة في الجلد وبطانة الأنف والرئتين والمعدة والأمعاء. هذه المواقف هي مواقع مثالية لمواجهة مسببات الأمراض الغازية. بمجرد تنشيطها من قبل مسببات الأمراض وتنضج لتصبح APCs فإنها تهاجر إلى الطحال أو العقدة الليمفاوية. تعمل البلاعم أيضًا مثل ناقلات الجنود المدرعة. بعد البلعمة بواسطة البلاعم ، تندمج الحويصلة البلعمية مع الليزوزوم داخل الخلايا. داخل البلعمة الناتجة ، يتم تقسيم المكونات إلى شظايا ؛ ثم يتم تحميل الأجزاء على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية ويتم نقلها إلى سطح الخلية لعرض المستضد (الشكل 17.3.4). لا تستطيع الخلايا التائية المساعدة الاستجابة بشكل صحيح لمستضد ما لم تتم معالجتها ودمجها في جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية. تعبر APCs عن MHC class II على أسطحها ، وعند دمجها مع مستضد أجنبي ، تشير هذه المجمعات إلى غازي.

المفهوم في العمل

شاهد هذه الرسوم المتحركة من جامعة روكفلر لترى كيف تعمل الخلايا المتغصنة كحراس في جهاز المناعة في الجسم.

للخلايا التائية وظائف عديدة. يستجيب البعض لـ APCs للجهاز المناعي الفطري ويحث بشكل غير مباشر الاستجابات المناعية عن طريق إطلاق السيتوكينات. يحفز البعض الآخر الخلايا البائية لبدء الاستجابة الخلطية كما هو موضح سابقًا. نوع آخر من الخلايا التائية يكتشف إشارات APC ويقتل الخلايا المصابة مباشرة ، بينما يشارك البعض في قمع ردود الفعل المناعية غير الملائمة لمولدات المضادات غير الضارة أو "الذاتية".

هناك نوعان رئيسيان من الخلايا التائية: الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة (T.ح) والخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (T.ج). تح تعمل الخلايا الليمفاوية بشكل غير مباشر لإخبار الخلايا المناعية الأخرى عن مسببات الأمراض المحتملة. تيح تتعرف الخلايا الليمفاوية على مستضدات معينة مقدمة من مجمعات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية من APCs. هناك نوعان من السكان من T.ح الخلايا: T.ح1 و تح2. تيحتفرز الخلايا 1 السيتوكينات لتعزيز أنشطة الضامة والخلايا التائية الأخرى. تيحتحفز الخلايا 2 الخلايا البائية الساذجة على إفراز الأجسام المضادة. سواء كان T.ح1 أو T.ح2 تعتمد الاستجابة المناعية على أنواع معينة من السيتوكينات التي تفرزها خلايا الجهاز المناعي الفطري ، والتي بدورها تعتمد على طبيعة العامل الممرض الغازي.

الخلايا التائية السامة للخلايا (T.ج) هي المكون الرئيسي للجزء الذي تتوسطه الخلايا من جهاز المناعة التكيفي ويهاجم الخلايا المصابة ويدمرها. تيج الخلايا مهمة بشكل خاص في الحماية من الالتهابات الفيروسية ؛ وذلك لأن الفيروسات تتكاثر داخل الخلايا حيث يتم حمايتها من الاتصال خارج الخلية بالأجسام المضادة المنتشرة. بمجرد تفعيلها ، فإن Tج يخلق استنساخًا كبيرًا للخلايا بمجموعة واحدة محددة من مستقبلات سطح الخلية ، كما في حالة تكاثر الخلايا البائية المنشطة. كما هو الحال مع الخلايا البائية ، يشتمل الاستنساخ على T.ج الخلايا والذاكرة الخاملة Tجالخلايا. الناتج النشط Tج ثم تحدد الخلايا الخلايا المضيفة المصابة. بسبب الوقت اللازم لتكوين مجموعة من الخلايا التائية والخلايا البائية النسيليّة ، هناك تأخير في الاستجابة المناعية التكيفية مقارنة بالاستجابة المناعية الفطرية.

تيج تحاول الخلايا تحديد الخلايا المصابة وتدميرها قبل أن يتمكن العامل الممرض من التكاثر والهروب ، مما يوقف تطور العدوى داخل الخلايا. تيج تدعم الخلايا أيضًا الخلايا الليمفاوية القاتلة الطبيعية لتدمير السرطانات المبكرة. السيتوكينات التي يفرزها T.ح1 ـ الاستجابة التي تحفز الضامة تحفز أيضًا T.ج الخلايا وتعزيز قدرتها على تحديد وتدمير الخلايا والأورام المصابة. يظهر ملخص لكيفية تنشيط الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية في الشكل 17.3.5.

خلايا البلازما B و T.ج تسمى الخلايا مجتمعة بالخلايا المستجيبة لأنها تشارك في "إحداث" (إحداث) الاستجابة المناعية لقتل مسببات الأمراض والخلايا المضيفة المصابة.

الذاكرة المناعية

يحتوي الجهاز المناعي التكيفي على مكون ذاكرة يسمح باستجابة سريعة وكبيرة عند إعادة غزو نفس العامل الممرض. أثناء الاستجابة المناعية التكيفية لمسببات الأمراض التي لم يتم مواجهتها من قبل ، والمعروفة باسم الاستجابة المناعية الأولية ، تزداد خلايا البلازما التي تفرز الأجسام المضادة والخلايا التائية المتباينة ، ثم تستقر بمرور الوقت. عندما تنضج الخلايا B و T إلى خلايا مستجيب ، تتمايز مجموعة فرعية من السكان الساذجين في خلايا الذاكرة B و T مع نفس خصوصيات المستضد (الشكل 17.3.6). خلية الذاكرة هي خلية لمفاوية B أو T خاصة بمستضد لا تتمايز إلى خلية مستجيبة أثناء الاستجابة المناعية الأولية ، ولكن يمكن أن تصبح على الفور خلية فاعلة عند إعادة التعرض لنفس العامل الممرض. عندما يتم إزالة العدوى وتهدأ المنبهات المسببة للأمراض ، لم تعد هناك حاجة إلى المستجيبات وتخضع لموت الخلايا المبرمج. في المقابل ، تستمر خلايا الذاكرة في الدوران.

اتصال فني

تم العثور على مستضد Rh في خلايا الدم الحمراء إيجابية Rh. يمكن للأنثى ذات العامل الريصي السلبي أن تحمل جنينًا موجبًا للعامل الريصي لتنضج دون صعوبة. ومع ذلك ، إذا كان لديها جنين آخر إيجابي عامل عامل ريسس ، فقد يطلق جسدها هجومًا مناعيًا يسبب مرض انحلال الرحم عند الوليد. لماذا تعتقد أن الداء الانحلالي مشكلة فقط أثناء الحمل الثاني أو الحمل التالي؟

إذا لم تتم مصادفة العامل الممرض مرة أخرى خلال حياة الفرد ، فسوف تنتشر خلايا الذاكرة B و T لبضع سنوات أو حتى عدة عقود وستموت تدريجيًا ، حيث لم تعمل أبدًا كخلايا مستجيبة. ومع ذلك ، إذا تعرض المضيف مرة أخرى لنفس نوع الممرض ، فإن خلايا الذاكرة المنتشرة سوف تتمايز على الفور إلى خلايا بلازما و Tج خلايا بدون مدخلات من APCs أو T.ح الخلايا. يُعرف هذا بالاستجابة المناعية الثانوية. أحد أسباب تأخر الاستجابة المناعية التكيفية هو أن الأمر يستغرق وقتًا حتى يتم تحديد وتنشيط وتكاثر الخلايا الساذجة B و T ذات الخصائص المناسبة للمستضد. عند الإصابة مرة أخرى ، يتم تخطي هذه الخطوة ، والنتيجة هي إنتاج أسرع للدفاعات المناعية. تنتج خلايا الذاكرة B التي تتمايز إلى خلايا بلازما كميات أكبر من الأجسام المضادة بعشرات إلى مئات أضعاف مما تم إفرازه أثناء الاستجابة الأولية (الشكل 17.3.7). هذه الاستجابة السريعة والدرامية للأجسام المضادة قد توقف العدوى قبل أن تتشكل ، وقد لا يدرك الفرد أنه تعرض لها.

يعتمد التطعيم على معرفة أن التعرض لمولدات المضادات غير المعدية ، المشتقة من مسببات الأمراض المعروفة ، يولد استجابة مناعية أولية معتدلة. قد لا ينظر المضيف إلى الاستجابة المناعية للتطعيم على أنها مرض ولكنه لا يزال يمنح ذاكرة مناعية. عند التعرض للعامل الممرض المقابل الذي تم تطعيم الفرد ضده ، يكون رد الفعل مشابهًا للتعرض الثانوي. نظرًا لأن كل إصابة مرة أخرى تولد المزيد من خلايا الذاكرة ومقاومة متزايدة لمسببات الأمراض ، فإن بعض دورات اللقاح تتضمن لقاحًا واحدًا أو أكثر لتقليد التعرض المتكرر.

الجهاز اللمفاوي

اللمف هو السائل المائي الذي يغسل الأنسجة والأعضاء ويحتوي على خلايا الدم البيضاء الواقية ولكنه لا يحتوي على كريات الدم الحمراء. يتحرك اللمف حول الجسم من خلال الجهاز الليمفاوي ، والذي يتكون من الأوعية والقنوات الليمفاوية والغدد الليمفاوية والأعضاء مثل اللوزتين واللحمية والغدة الصعترية والطحال.

على الرغم من أن الجهاز المناعي يتميز بتدوير الخلايا في جميع أنحاء الجسم ، إلا أن التنظيم والنضج والتواصل بين العوامل المناعية تحدث في مواقع محددة. يدور الدم الخلايا المناعية والبروتينات وعوامل أخرى عبر الجسم. ما يقرب من 0.1 في المئة من جميع الخلايا في الدم هي الكريات البيض ، والتي تشمل وحيدات (سلائف الضامة) والخلايا الليمفاوية. معظم خلايا الدم هي خلايا دم حمراء. يمكن لخلايا الجهاز المناعي أن تنتقل بين الجهازين اللمفاوي والدورة الدموية المتميزين ، اللذين يفصل بينهما الفراغ الخلالي ، عن طريق عملية تسمى التسرب (بالمرور إلى الأنسجة المحيطة).

تذكر أن خلايا الجهاز المناعي تنشأ من الخلايا الجذعية في نخاع العظام. يحدث نضج الخلايا البائية في نخاع العظام ، بينما تهاجر الخلايا السلفية من نخاع العظم وتتطور وتنضج إلى خلايا تائية ساذجة في العضو المسمى بالغدة الصعترية.

عند النضج ، تنتشر الخلايا الليمفاوية T و B إلى وجهات مختلفة. تحتوي الغدد الليمفاوية المنتشرة في جميع أنحاء الجسم على أعداد كبيرة من الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا التغصنية والضامة (الشكل 17.3.8). يقوم اللمف بتجميع المستضدات أثناء تصريفها من الأنسجة. ثم يتم ترشيح هذه المستضدات من خلال العقد الليمفاوية قبل عودة اللمف إلى الدورة الدموية. تلتقط APCs في العقد الليمفاوية المستضدات ومعالجتها وإبلاغ الخلايا الليمفاوية القريبة عن مسببات الأمراض المحتملة.

يضم الطحال الخلايا B و T ، والضامة ، والخلايا التغصنية ، وخلايا NK (الشكل 17.3.9). الطحال هو المكان الذي يمكن أن تتواصل فيه الخلايا APCs التي احتجزت جزيئات غريبة في الدم مع الخلايا الليمفاوية. يتم تصنيع الأجسام المضادة وإفرازها بواسطة خلايا البلازما المنشطة في الطحال ، ويقوم الطحال بترشيح المواد الغريبة ومسببات الأمراض المعقدة بالأجسام المضادة من الدم. وظيفيا ، الطحال في الدم مثل الغدد الليمفاوية هي الغدد الليمفاوية.

جهاز المناعة المخاطي

تشكل الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية نظام المناعة الجهازي (الذي يؤثر على الجسم كله) ، والذي يختلف عن جهاز المناعة المخاطي. الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي (MALT) هي عنصر حاسم في الجهاز المناعي الوظيفي لأن الأسطح المخاطية ، مثل الممرات الأنفية ، هي الأنسجة الأولى التي تترسب عليها مسببات الأمراض المستنشقة أو المبتلعة. يشمل النسيج المخاطي الفم والبلعوم والمريء والجهاز الهضمي والجهاز التنفسي والجهاز البولي التناسلي.

يتم تكوين المناعة المخاطية بواسطة MALT ، الذي يعمل بشكل مستقل عن جهاز المناعة ، والذي يحتوي على مكوناته الفطرية والتكيفية.MALT عبارة عن مجموعة من الأنسجة اللمفاوية تتحد مع الأنسجة الظهارية التي تبطن الغشاء المخاطي في جميع أنحاء الجسم. يعمل هذا النسيج كحاجز مناعي واستجابة في مناطق الجسم ذات الاتصال المباشر بالبيئة الخارجية. تستخدم أجهزة المناعة الجهازية والمخاطية العديد من نفس أنواع الخلايا. يتم امتصاص الجزيئات الأجنبية التي تشق طريقها إلى MALT بواسطة الخلايا الظهارية الامتصاصية ويتم توصيلها إلى الخلايا المُقدّمة للمستضد الموجودة أسفل النسيج المخاطي مباشرةً. إن الخلايا المُقدّمة من الخلايا المُقدّمة للجهاز المناعي المخاطي هي في الأساس خلايا شجيريّة ، مع أدوار ثانوية للخلايا البائية والضامة. يتم الكشف عن المستضدات المعالجة المعروضة على APCs بواسطة الخلايا التائية في MALT وفي اللوزتين أو اللحمية أو الزائدة الدودية أو الغدد الليمفاوية المساريقية في الأمعاء. ثم تنتقل الخلايا التائية المنشطة عبر الجهاز اللمفاوي إلى جهاز الدورة الدموية إلى مواقع الغشاء المخاطي للعدوى.

التسامح المناعي

يجب تنظيم جهاز المناعة لمنع الاستجابات المسرفة وغير الضرورية للمواد غير الضارة ، والأهم من ذلك ، حتى لا يهاجم "الذات". توصف القدرة المكتسبة على منع استجابة مناعية غير ضرورية أو ضارة لمادة غريبة مكتشفة معروف أنها لا تسبب المرض ، أو المستضدات الذاتية ، على أنها تحمل مناعي. تحدث الآلية الأساسية لتطوير التحمل المناعي للمستضدات الذاتية أثناء اختيار الخلايا ضعيفة الارتباط الذاتي أثناء نضوج الخلايا اللمفاوية التائية والبائية. هناك مجموعات من الخلايا التائية تكبح الاستجابة المناعية للمستضدات الذاتية وتثبط الاستجابة المناعية بعد إزالة العدوى لتقليل تلف الخلايا المضيفة الناجم عن الالتهاب وتحلل الخلايا. تم تطوير التحمل المناعي بشكل جيد بشكل خاص في الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي العلوي بسبب العدد الهائل من المواد الغريبة (مثل بروتينات الطعام) التي تواجهها APCs في تجويف الفم والبلعوم والغشاء المخاطي المعدي المعوي. يتم إحداث التحمل المناعي من خلال الخلايا المُقدّمة للمستضد (APCs) المتخصصة في الكبد ، والعقد الليمفاوية ، والأمعاء الدقيقة ، والرئة التي تقدم مستضدات غير ضارة لمجموعة متنوعة من الخلايا التنظيمية T (T).ريج) الخلايا ، الخلايا الليمفاوية المتخصصة التي تثبط الالتهاب الموضعي وتمنع إفراز عوامل المناعة التحفيزية. النتيجة المجمعة لـ T.ريج الخلايا لمنع التنشيط المناعي والالتهابات في أجزاء الأنسجة غير المرغوب فيها والسماح للجهاز المناعي بالتركيز على مسببات الأمراض بدلاً من ذلك.

ملخص القسم

الاستجابة المناعية التكيفية هي استجابة أبطأ وطويلة الأمد وأكثر تحديدًا من الاستجابة الفطرية. ومع ذلك ، تتطلب الاستجابة التكيفية معلومات من الجهاز المناعي الفطري ليعمل. تعرض APCs مستضدات على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير لتهدئة الخلايا التائية. الخلايا التائية ذات مستقبلات سطح الخلية التي تربط مستضدًا معينًا سترتبط بهذا APC. استجابة لذلك ، تتمايز الخلايا التائية وتتكاثر ، وتصبح تيح الخلايا أو T.ج الخلايا. تيح تحفز الخلايا الخلايا البائية التي ابتلعت وقدمت مستضدات مشتقة من العوامل الممرضة. تتمايز الخلايا البائية إلى خلايا البلازما التي تفرز الأجسام المضادة ، بينما تفرز الخلايا البائيةج الخلايا تدمر الخلايا المصابة أو السرطانية. يتم إنتاج خلايا الذاكرة عن طريق الخلايا البائية والتائية المنشطة والمتكاثرة وتستمر بعد التعرض الأولي لمُمْرِض. في حالة حدوث إعادة التعرض ، تتمايز خلايا الذاكرة إلى خلايا فاعلة دون مدخلات من الجهاز المناعي الفطري. جهاز المناعة المخاطي مستقل إلى حد كبير عن جهاز المناعة ولكنه يعمل بشكل متوازٍ لحماية الأسطح المخاطية الواسعة للجسم. يتم إحداث التسامح المناعي بواسطة T.ريج الخلايا للحد من التفاعلات تجاه المستضدات غير الضارة وجزيئات الجسم.

اتصالات فنية

الشكل 17.3.6 تم العثور على مستضد Rh في خلايا الدم الحمراء الموجبة للعامل الريصي. لماذا تعتقد أن الداء الانحلالي مشكلة فقط أثناء الحمل الثاني أو الحمل التالي؟

الشكل 17.3.6 إذا اختلط دم الأم والجنين ، فإن خلايا الذاكرة التي تتعرف على مستضد Rh للجنين يمكن أن تتشكل في الأم في أواخر الحمل الأول. خلال حالات الحمل اللاحقة ، تطلق خلايا الذاكرة هذه هجومًا مناعيًا على خلايا الدم الجنينية لجنين إيجابي عامل ريسس. يمنع حقن الأجسام المضادة لـ Rh أثناء الحمل الأول حدوث الاستجابة المناعية.

قائمة المصطلحات

مناعة نشطة
مناعة تحدث نتيجة نشاط خلايا الجسم بدلاً من الأجسام المضادة المكتسبة من مصدر خارجي
حصانة التكيفية
استجابة مناعية محددة تحدث بعد التعرض لمستضد إما من مسببات الأمراض أو التطعيم
جسم مضاد
بروتين تنتجه خلايا البلازما بعد تحفيزها بواسطة مستضد ؛ يُعرف أيضًا باسم الغلوبولين المناعي
مولد المضاد
جزيء ضخم يتفاعل مع خلايا الجهاز المناعي والتي قد يكون لها تأثير تحفيزي أو لا
خلية تقديم المستضد (APC)
خلية مناعية تكتشف وتبتلع وتبلغ الاستجابة المناعية التكيفية حول العدوى عن طريق تقديم المستضد المعالج على سطح الخلية.
خلية ب
الخلايا الليمفاوية التي تنضج في نخاع العظام
استجابة مناعية خلوية
استجابة مناعية تكيفية تتحكم فيها الخلايا التائية
اللمفاويات التائية السامة للخلايا (T.ج)
خلية مناعية تكيفية تقتل الخلايا المصابة مباشرة عن طريق الإنزيمات ، وتطلق السيتوكينات لتعزيز الاستجابة المناعية
الخلايا الجذعية
خلية مناعية تعالج مادة المستضد وتقدمها على سطح خليتها في جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية وتحث على الاستجابة المناعية في الخلايا الأخرى
خلية المستجيب
خلية ليمفاوية متمايزة ، مثل خلية بائية أو خلية بلازما أو خلية تائية سامة للخلايا
الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة (T.ح)
خلية في الجهاز المناعي التكيفي تربط الخلايا المُقدّمة للمستضد عبر جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية وتحفز الخلايا البائية أو تفرز السيتوكينات لبدء الاستجابة المناعية
الاستجابة المناعية الخلطية
الاستجابة المناعية التكيفية التي تتحكم بها الخلايا البائية والأجسام المضادة المنشطة
التسامح المناعي
القدرة المكتسبة على منع الاستجابة المناعية غير الضرورية أو الضارة لجسم غريب مكتشف معروف أنه لا يسبب المرض
الليمفاوية
السائل المائي الموجود في الدورة الدموية اللمفاوية الذي يغمر الأنسجة والأعضاء بخلايا الدم البيضاء الواقية ولا يحتوي على كريات الدم الحمراء
خلية الذاكرة
الخلايا الليمفاوية B أو T الخاصة بالمستضد والتي لا تتمايز إلى خلية مستجيبة أثناء الاستجابة المناعية الأولية ولكنها يمكن أن تصبح على الفور خلية فاعلة عند إعادة التعرض لنفس العامل الممرض
فئة التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) II
بروتين موجود على سطح الخلايا العارضة للمستضد الذي يرسل إشارات للخلايا المناعية ما إذا كانت الخلية طبيعية أو مصابة أو سرطانية ؛ إنه يوفر النموذج المناسب الذي يمكن تحميل المستضدات فيه للتعرف عليها بواسطة الخلايا الليمفاوية
مناعة سلبية
مناعة لا تنتج عن نشاط الخلايا المناعية للجسم ولكن عن طريق نقل الأجسام المضادة من فرد إلى آخر.
الاستجابة المناعية الأولية
استجابة الجهاز المناعي التكيفي لأول تعرض لمستضد
استجابة مناعية ثانوية
استجابة الجهاز المناعي التكيفي للتعرض الثاني أو اللاحق لمستضد تتوسطه خلايا الذاكرة

بيولوجيا المدرسة الثانوية: فهم المناعة التكيفية

الطحال هو عضو داخل البطن وظيفته __________.

المتعلقة بتنظيم التمثيل الغذائي للدهون في الجسم

إفراز المخلفات السائلة

تتعلق في الغالب بالقدرات المناعية

إنتاج الجاسترين ، الذي يوصله إلى المعدة

تتعلق في الغالب بالقدرات المناعية

يشبه الطحال العقدة الليمفاوية العملاقة ، ويتم تنظيمه بطريقة مشابهة إلى حد ما. على الرغم من أنه يمكن إزالته جراحيًا في حالة تلفه ، فإن هؤلاء المرضى معرضون لخطر الموت مدى الحياة من العمليات المعدية العادية إلى حد ما. الطحال هو خزان للكفاءة المناعية. يمر الدم عبر الطحال للتعرض لخلايا الدم البيضاء. عندما تكتشف خلايا الدم البيضاء مستضدات أو جزيئات غريبة في الدم ، فإنها تبدأ الاستجابة المناعية. الطحال هو في الأساس مركز فحص لفحص الدم بحثًا عن الملوثات.

مثال السؤال رقم 2: جهاز المناعة

عندما يتعرض الشخص لكائن حي وينتج أجسامًا مضادة معينة ضده ، يُشار إلى هذا النوع من المناعة باسم __________.

تحدث المناعة التكيفية عندما يتم إنتاج الأجسام المضادة نتيجة التعرض لمسببات الأمراض أو التحصين. هذه الأجسام المضادة خاصة بكائن دقيق معين ويتم إنتاج خلايا الذاكرة. المناعة الخلوية هي شكل مباشر للدفاع يعتمد على عمل الخلايا الليمفاوية لمهاجمة الخلايا الأجنبية وتدميرها. المناعة الخلقية هي الحصانة التي يولد بها المرء. قد ينتج هذا عن الأجسام المضادة التي يتم تلقيها من دم الأم. المناعة الفطرية ليست خاصة بالعوامل الممرضة وتشمل إفراز البروتينات وأنشطة الخلايا القاتلة الطبيعية. تتضمن المناعة السلبية إدخال الأجسام المضادة مسبقة التشكيل إلى فرد غير محمي. قد يحدث هذا من خلال ضخ الجلوبيولين المناعي أو الأجسام المضادة التي تنتقل من الأم إلى الجنين عبر المشيمة.

مثال السؤال رقم 3: جهاز المناعة

كيف لا غنى عن إعادة تركيب VDJ للمناعة التكيفية؟

يمنع تكامل الحمض النووي الفيروسي في الحمض النووي المضيف

إعادة التركيب VDJ لا تشارك في المناعة التكيفية

يعزز التخثر وتجنيد البلاعم للجروح

يسمح بتوليد أجسام مضادة متنوعة ومتغيرة قادرة على التعرف على مجموعة من المستضدات

يسمح بتوليد مستضدات متنوعة للتعرف على العديد من الأجسام المضادة

يسمح بتوليد أجسام مضادة متنوعة ومتغيرة قادرة على التعرف على مجموعة من المستضدات

يحدث إعادة التركيب VDJ أثناء النضج المبكر للخلايا B و T ، مما ينتج عنه أجسام مضادة وخلايا تي متنوعة. يحدث إعادة تركيب الحمض النووي هذا بين الأجزاء V و D و J من الجسم المضاد أو الخلية التائية قبل حدوث النسخ. نتيجة لذلك ، يتم إنشاء تسلسل فريد ونسخه ثم ترجمته إلى بروتين وظيفي. إعادة التركيب هذه مسؤولة عن تكوين سلسلة فريدة من الأجسام المضادة التي يستطيع الجسم إنتاجها من أجل اكتشاف المستضدات المختلفة التي تمثلها مسببات الأمراض الغريبة.

مثال السؤال رقم 4: جهاز المناعة

أي مما يلي صحيح فيما يتعلق بتفاعلات الخلايا البائية والخلايا التائية؟

يمكن للخلايا البائية والخلايا التائية تنشيط بعضها البعض

لا تنشط الخلايا البائية والخلايا التائية بعضها البعض

يمكن للخلايا التائية تنشيط الخلايا البائية لكن الخلايا البائية لا يمكنها تنشيط الخلايا التائية

يمكن للخلايا البائية تنشيط الخلايا التائية لكن الخلايا التائية لا يمكنها تنشيط الخلايا البائية

يمكن للخلايا التائية تنشيط الخلايا البائية لكن الخلايا البائية لا يمكنها تنشيط الخلايا التائية

تعد الخلايا البائية والخلايا التائية جزءًا من المناعة التكيفية. تفرز الخلايا البائية الأجسام المضادة التي ترتبط بالمستضدات الأجنبية. عند الارتباط بمستضد معين ، يمكن تنشيط الخلايا البائية بواسطة الخلايا التائية ، مما يسهل تخليق أجسام مضادة معينة للمستضد. هذا يعزز ارتباط الجسم المضاد بالمستضد ويسمح باستجابة مناعية أفضل. تحتوي الخلايا التائية على مستقبلات على سطحها تكتشف المستضدات. بمجرد اكتشاف المستضد ، يمكن للخلايا التائية تنشيط الخلايا البائية وخلايا الجهاز المناعي الأخرى (مثل الضامة والعدلات) للتخلص من المستضد الغريب. لا تلعب الخلايا البائية دورًا في تنشيط الخلايا التائية.

مثال السؤال رقم 1: فهم المناعة التكيفية

يقوم الباحث بتحليل مركب مناعي محدد يتكون من مركب مضاد - مستضد. ما الذي يمكن للباحث استنتاجه بشأن هذه الاستجابة المناعية؟

إنه ينطوي على الخلايا البائية والاستجابة المناعية الخلوية.

إنه ينطوي على الخلايا التائية والاستجابة المناعية الخلوية.

إنه ينطوي على الخلايا التائية والاستجابة المناعية الخلطية.

إنه ينطوي على الخلايا البائية والاستجابة المناعية الخلطية.

يتضمن الخلايا البائية والاستجابة المناعية الخلطية.

ينص السؤال على أن المركب المناعي يحتوي على أجسام مضادة مرتبطة بالمستضدات. تذكر أن الخلايا البائية تقضي على مسببات الأمراض عن طريق إفراز الأجسام المضادة. ترتبط هذه الأجسام المضادة بالمستضدات وتطلق عوامل تسمى السيتوكينات. تقوم السيتوكينات بتجنيد الخلايا البلعمية مثل البلاعم والعدلات التي تقتل الخلية المصابة. كما أنها تنشط جزءًا من الجهاز المناعي الفطري يسمى المكمل ، والذي يساعد في القضاء على العامل الممرض. يسمى هذا النوع من الاستجابة المناعية بالاستجابة المناعية الخلطية. يسمى القضاء على العامل الممرض باستخدام الخلايا التائية الاستجابة المناعية الخلوية.

لاحظ أن كلا من الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية هي استجابات محددة جدًا تشكل جزءًا من المناعة التكيفية. تتضمن المناعة الفطرية استجابات مناعية غير محددة عبر البلاعم ، والخلايا المحببة (العدلات ، والحمضات ، والخلايا القاعدية) ، والنظام المتمم ، والخلايا القاتلة الطبيعية.

مثال السؤال رقم 6: جهاز المناعة

أي مما يلي هو / هي خصائص (خصائص) الخلايا التائية؟

يمكن أن تتمايز الخلايا التائية الأولى إلى خلايا بلازما.

ثانيًا. يمكن أن تتمايز الخلايا التائية إلى خلايا تمنع نشاط الخلايا التائية الأخرى.

ثالثا. يهاجم فيروس نقص المناعة البشرية الخلايا التائية المساعدة.

خلايا البلازما عبارة عن خلايا دائرية تشكل جزءًا من المناعة التكيفية التي تفرز الأجسام المضادة لمستضدات معينة. تنشأ هذه الخلايا من الخلايا البائية الساذجة. تتمتع الخلايا البائية الساذجة المحددة على نطاق واسع بالقدرة على الارتباط بعدة مستضدات. بمجرد الارتباط ، تتمايز هذه الخلايا البائية الساذجة إلى خلايا بلازما تفرز أجسامًا مضادة خاصة جدًا بالمستضد. تسهل الخلايا التائية هذا التمايز ، لكن الخلايا البائية فقط هي التي تنتج خلايا البلازما.

تتمتع الخلية التائية الساذجة بالقدرة على التمايز إلى ثلاثة أنواع من الخلايا. أولاً ، يمكن أن يتمايز إلى خلية تائية مساعدة. تسهل هذه الخلايا تنشيط الخلايا المناعية الأخرى مثل الخلايا البائية والضامة والخلايا المحببة. ثانيًا ، يمكن للخلية التائية الساذجة أن تتمايز إلى خلية تائية سامة للخلايا. ترتبط هذه الخلايا بالخلايا المصابة وتؤدي إلى موتها. ثالثًا ، يمكن للخلية التائية الساذجة أن تتمايز إلى خلية تائية تنظيمية. ترتبط هذه الخلايا التائية بنفس المستضدات مثل أول خليتين ، ولكن بدلاً من بدء استجابة مناعية ، فإنها تنظمها عن طريق قمع نشاط الخلايا التائية.

فيروس نقص المناعة البشرية هو فيروس يحب الإقامة داخل الخلايا التائية المساعدة. سيكون لدى الشخص المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية انخفاض في عدد الخلايا التائية المساعدة ، مما يجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بالعدوى الانتهازية الأخرى (العدوى التي تحدث فقط في الأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة). المريض الذي يعاني من انخفاض شديد في عدد الخلايا التائية المساعدة يُصاب بمرض الإيدز وغالبًا ما يموت بسبب هذه العدوى الانتهازية.

مثال السؤال رقم 7: جهاز المناعة

CD8 هو بروتين سكري سطحي موجود في العديد من الخلايا التائية. أي من الخلايا التائية التالية لن يحتوي على CD8؟

كل هذه الخلايا التائية سيكون لها CD8.

خلية تائية تشارك في القضاء على الخلايا البكتيرية خارج الخلية

خلية تائية تشارك في القضاء على الخلايا المصابة بالفيروس

خلية تائية تساهم في القضاء على الخلايا السرطانية

خلية تائية تشارك في القضاء على الخلايا البكتيرية خارج الخلية

هناك ثلاثة أنواع من الخلايا التائية: الخلايا التائية المساعدة ، والخلايا التائية السامة للخلايا ، والخلايا التائية التنظيمية. تحتوي جميع الخلايا التائية على بروتينات سكرية على أسطحها تعمل كمستقبلات. CD4 و CD8 هما نوعان من البروتينات السكرية التي يمكن العثور عليها في الخلايا التائية. تحتوي الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية على بروتينات سكرية CD4 ، بينما تحتوي الخلايا التائية السامة للخلايا على CD8. تعمل هذه البروتينات السكرية كعلامات للتمييز بين أنواع الخلايا التائية.

السؤال هو عن الخلايا التائية CD8 أو السامة للخلايا. تذكر أن الخلايا التائية السامة للخلايا ترتبط بالخلايا المصابة وتؤدي إلى موتها. عادة ، ترتبط الخلايا التائية السامة للخلايا بالخلايا المصابة التي تحتوي على العامل الممرض بداخلها (أي مسببات الأمراض داخل الخلايا). تشمل مسببات الأمراض داخل الخلايا الفيروسات والبكتيريا داخل الخلايا ، وبالتالي فإن الخلايا التائية التي تهاجم هذه الخلايا ستكون خلايا CD8. بالإضافة إلى ذلك ، تهاجم الخلايا التائية السامة للخلايا أيضًا الخلايا السرطانية ، وبالتالي فإن هذه الخلايا التائية ستكون أيضًا خلايا CD8.

لا تصيب الخلايا البكتيرية خارج الخلية الخلايا المضيفة ، لذلك يتم القضاء على هذه البكتيريا عن طريق الخلايا التائية المساعدة. ترتبط هذه الخلايا التائية بالبكتيريا وتنشط الخلايا المناعية الأخرى مثل الخلايا البائية والضامة والخلايا الحبيبية التي تقضي على البكتيريا.

جميع موارد الأحياء في المدرسة الثانوية

الإبلاغ عن مشكلة مع هذا السؤال

إذا وجدت مشكلة تتعلق بهذا السؤال ، فيرجى إخبارنا بذلك. بمساعدة المجتمع يمكننا الاستمرار في تحسين مواردنا التعليمية.


عرض المستضد والخلايا المتغصنة

المفاهيم: الارتباط بين المناعة الفطرية والمناعة التكيفية ، التنشيط بوساطة MHC-I و MHC-II ، ووظيفة الخلايا المتغصنة ونضجها ، والعرض المتقاطع للمستضد ، وتنشيط الخلايا التائية بواسطة الخلايا المتغصنة ، وتحمل الخلايا التائية ، والخلايا التائية التنظيمية (Tregs)

يرجى مشاهدة الفيديو الأصلي من الساعة 00:00 إلى 25:33 (رابط المقطع).

00: 00: 01.00 مرحبًا ، Ira Mellman مرة أخرى من Genentech. أود أن أكمل مناقشتنا
00: 00: 05.24 لبيولوجيا الخلية للاستجابة المناعية ، هذه المرة بالتحديد
00: 00: 09.22 مشكلة عرض المستضد ودور الخلايا المتغصنة
00: 00: 13.17 في ربط جانبي الاستجابة المناعية
00: 00: 16.06 التي ناقشناها بالفعل ، المناعة الفطرية والحصانة التكيفية.
00: 00: 19.00 تم اكتشاف المناعة الفطرية بواسطة Metchnikoff
00: 00: 21.29 والمناعة التكيفية من قبل إيرليش منذ حوالي 100 عام.
00: 00: 25.00 الآن لكي تقوم الخلايا التائية بعملها في مساعدة الخلايا البائية على الاستجابة
00: 00: 31.15 صنع الأجسام المضادة وأيضًا بالمساعدة في قتل الخلايا المصابة بالفيروس وأنواع أخرى من مسببات الأمراض ،
00: 00: 37.13 هم أنفسهم يحتاجون إلى قدر كبير من المساعدة التي يتم توفيرها
00: 00: 43.03 بواسطة ما يسمى بخلايا تقديم المستضد أو APCs. الآن الاعتراف بالخلية التائية
00: 00: 49.17 لا تؤدي مستقبلات أهدافها بالضرورة إلى قتل الخلايا.
00: 00: 55.00 في الحقيقة هذا تفاعل يجب أن يحدث لتوليد رقم كاف
00: 01: 00.01 من الخلايا التائية للتوسط في الاستجابة المناعية في المقام الأول. لذا فإن الإشارة
00: 01: 04.01 الذي يرسله مستقبل الخلايا التائية إلى الخلية التائية نتيجة لذلك
00: 01: 08.22 رؤية الرابط الخاص بها يعمل على تنشيط الخلية ليس فقط للقتل ولكن أيضًا للتمييز
00: 01: 16.21 وقسم مرة أخرى اعتمادًا على نوع الخلية التائية التي تصادف وجودها.
00: 01: 20.00 هذه الأنواع من الإشارات مع أنواع أخرى من الإشارات التي توفرها أنواع أخرى من الإشارات
00: 01: 25.07 بروتينات غشائية يشار إليها بجزيئات التحفيز المشترك ،
00: 01: 28.21 يتم توفيرها من خلال فئة من الخلايا يشار إليها باسم الخلايا المقدمة للمستضد أو الخلايا العارضة للمستضد.
00: 01: 35.00 الآن كما استعرضنا في المحاضرة الأخيرة ، ترى مستقبلات الخلايا التائية نوعين مختلفين
00: 01: 40.29 من الببتيدات ، الببتيدات المرتبطة إما بجزيئات MHC من الدرجة الثانية أو الببتيدات المرتبطة
00: 01: 46.09 لجزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير. خلايا CD8 T تتعرف على جزيئات الفئة الأولى ،
00: 01: 51.16 خلايا CD4 T تتعرف على جزيئات الفئة الثانية. هذا أمر بنيوي
00: 01: 56.20 تمثيل لكيفية حدوث التعرف على معقدات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير بواسطة مستقبلات الخلايا التائية.
00: 02: 04.00 هنا في المستوى العلوي ترى مستقبل الخلايا التائية نفسها ،
00: 02: 07.07 أهم عنصري التعرف على المستضد ، سلسلة ألفا وسلسلة بيتا ،
00: 02: 12.00 التي تشكل معقدًا تم تكييفه خصيصًا للتعرف على الببتيد المعين
00: 02: 17.03 مرتبط بجزيء معين من معقد التوافق النسيجي الكبير ، لذا يمكنك هنا رؤية الببتيد ،
00: 02: 21.04 والتي عادة ما يتراوح طولها بين 9 إلى 10 أو أكثر من الأحماض الأمينية ،
00: 02: 26.21 محتضن داخل شق ربط ببتيد محدد جدًا موجود في هذه الحالة في جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى
00: 02: 34.00 التي يتم التعبير عنها بواسطة خلية تقديم المستضد التي تعبر بدورها عن مولد الضد من
00: 02: 39.18 الذي اشتُق منه هذا الببتيد المعين. لكي يعمل هذا النظام ،
00: 02: 43.23 يجب تضخيمه واختياره وتضخيم الخلايا التائية
00: 02: 48.11 ويجب أن يتم اختياره ويجب أن ينضج التقارب بهذه الطريقة
00: 02: 51.28 يمكنهم اكتشاف الببتيدات الخاصة بهم مع تقارب أعلى وأعلى
00: 02: 55.14 باستمرار مرة أخرى في نحت مستقبلات الخلايا التائية هذه. تنتج الآن
00: 03: 00.23 مركب الببتيد MHC ، والذي من الواضح أنه مفتاح لهذه العملية برمتها
00: 03: 04.00 هي وظيفة لخلية تقديم المستضد. الآن كيف تقوم خلية تقديم المستضد بهذا؟
00: 03: 10.27 لقد تحدثنا بالفعل عن حقيقة أن هناك كلا من الصف الأول والصف الثاني
00: 03: 15.28 مسار معتمد أو مسار مقيد لعرض مولد الضد.
00: 03: 21.00 تم تكييف مسار الصنف II في الغالب لعرض تلك الجزيئات
00: 03: 26.27 مشتق من مسببات الأمراض خارج الخلية مثل البكتيريا أو البروتينات خارج الخلية ،
00: 03: 33.11 سموم ، أيا كان ما تطلقه البكتيريا. حتى في تلك الحالات ما يحدث
00: 03: 38.16 كما ناقشنا بالفعل في حالة الخلايا البائية ، ترتبط المستضدات بالسطح
00: 03: 42.26 للخلية ، تؤخذ الخلايا العارضة للمستضد وترسب
00: 03: 47.16 داخل الحويصلات الداخلية داخل السيتوبلازم في APC.
00: 03: 53.11 هنا يتم الكشف عن المستضدات ، وتفكيكها ، وفي النهاية تتحلل إلى ببتيدات
00: 03: 59.04 التي يتم تحميلها أيضًا في الحويصلات الداخلية على جزيئات الفئة الثانية نفسها.
00: 04: 03.00 الآن كيف تصل جزيئات الفئة الثانية إلى هناك قصة رائعة إلى حد ما
00: 04: 08.01 قطعة رائعة من بيولوجيا الخلية وحركة الأغشية في حد ذاتها.
00: 04: 11.00 جزيئات الصنف الثاني عبارة عن بروتينات غشائية ومثل جميع بروتينات الغشاء الأخرى تقريبًا
00: 04: 15.27 يبدأون حياتهم على مستوى الشبكة الإندوبلازمية الخشنة ،
00: 04: 19.05 حيث يتم تصنيعها وإدخالها عبر غشاء ER
00: 04: 23.00 وتم تجميعها مع مرافق يسمى السلسلة الثابتة في ER
00: 04: 28.04 يتم نقلها بعد ذلك بعد التجميع
00: 04: 32.06 الشبكة الإندوبلازمية في رابطة الدول المستقلة ، من خلال مكدس جولجي ، تظهر في
00: 04: 37.13 عبر الجانب من مجمع جولجي ولكن على عكس البروتينات المخصصة لها
00: 04: 44.10 إفراز أو مقدر لإدخاله في غشاء البلازما ،
00: 04: 48.02 يتم تحويل جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من هذا المسار الإفرازي التأسيسي وبدلاً من ذلك
00: 04: 52.28 تؤخذ إلى حجرة الالتقام حيث تتم إزالة السلسلة الثابتة
00: 04: 57.15 وسنعود إلى ذلك بعد قليل ، وسيصبح جزيء الصنف II متاحًا
00: 05: 01.11 للببتيدات التي يمكن اشتقاقها من مولد الضد الوارد.
00: 05: 05.17 بعد ارتباط الببتيد بجزيء الصنف الثاني ، يتم نقل هذا المركب إلى سطح الخلية
00: 05: 11.15 حيث يمكن التعرف عليه الآن بواسطة خلايا CD4 + T.
00: 05: 16.00 الآن مسار الصنف الأول حيث ناقشنا الخدمات في الغالب تلك المستضدات
00: 05: 21.24 التي يتم توليفها ذاتيًا بواسطة خلية معينة. هذا بالطبع يمكن أن يشمل
00: 05: 28.01 أي بروتين غشائي أو بروتين عصاري خلوي يتم تصنيعه على شكل a
00: 05: 33.01 نتيجة العدوى الفيروسية. لذلك في حالة بروتينات العصارة الخلوية ، يتم تصنيع هذه البروتينات ،
00: 05: 39.06 منتشر في كل مكان ، متحلل في العصارة الخلوية بواسطة البروتينات والببتيدات
00: 05: 43.25 التي يتم إنتاجها بواسطة البروتينات تم نقلها إلى ER ، حيث يتم ربطها بعد ذلك
00: 05: 48.07 إلى جزيئات الفئة الأولى التي يتم نقلها مرة أخرى من ER إلى golgi
00: 05: 52.05 ولكن الآن بدلاً من الذهاب إلى حجرة الالتقام ،
00: 05: 55.00 بدلاً من ذلك تذهب جزيئات الصنف I مباشرة إلى سطح الخلية. الآن جميع الخلايا العارضة للمستضد
00: 06: 00.20 لم يتم إنشاؤها على قدم المساواة. هناك هواة وهناك محترفون.
00: 06: 04.00 يمكن للهواة أن يجعلوا الصنف الأول يستجيب في معظم الحالات ، لأن معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول
00: 06: 10.23 يتم التعبير عنها تقريبًا من خلال جميع الخلايا المنواة في الجسم وبالتالي تقريبًا
00: 06: 15.09 جميع الخلايا ذات الأنوية محمية بواسطة جهاز المناعة ضد العدوى
00: 06: 19.22 بواسطة الفيروسات ، وهذا أمر جيد. من ناحية أخرى ، فإن نظام MHC class II
00: 06: 24.20 يتم تصنيعه والتعبير عنه فقط بواسطة عدد محدود نسبيًا من الخلايا
00: 06: 29.14 في الجسم. في معظم الحالات تعد خلايانا خلايا متخصصة في جهاز المناعة
00: 06: 35.05 الخلايا البائية ، الضامة ، والأهم من ذلك الخلايا المتغصنة
00: 06: 39.23 التي ذكرناها سابقًا. الآن الخلايا المتغصنة مميزة حقًا
00: 06: 43.24 وفي الحقيقة هم محترفون. هم تايجر وودز
00: 06: 48.05 من الكون الخلوي المقدم للمستضد. لماذا ا؟ لأنهم إلى حد بعيد الأكثر كفاءة.
00: 06: 54.14 يمكنهم التقاط كميات لا معنى لها وغير موجودة تقريبًا من المستضدات
00: 06: 58.22 وتحويل تلك المستضدات إلى ببتيدات صغيرة يمكنها تحفيز استجابات الخلايا التائية. يملكون
00: 07: 05.28 القدرة الفريدة على التقاط مولد الضد منها
00: 07: 10.17 في أي مكان يتم فيه إدخال المستضد في الجسم لأول مرة ،
00: 07: 14.12 سواء في الجلد أو في الرئة أو في الأمعاء أينما تم التقاط المستضد
00: 07: 19.07 وبعد ذلك ، لا يُترك ببساطة للنقل السلبي عبر الأوعية اللمفاوية للعودة إلى العقد الليمفاوية ،
00: 07: 25.05 ولكن بدلاً من ذلك يتم تكييف هذه الخلايا لشحذ اللمفاويات وتكوين خط نحل مباشرة
00: 07: 30.10 في العقد الليمفاوية حيث يمكن للخلايا المتغصنة أن تجد تراكمًا ضخمًا
00: 07: 35.29 من كل من الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية وتساعد على حدوث الأحداث المنشطة.
00: 07: 42.12 ولعل الأهم من ذلك أن الخلايا المتغصنة هي الخلايا الوحيدة في جهاز المناعة ،
00: 07: 47.13 الخلية الوحيدة التي تقدم المستضد التي يمكنها بالفعل بدء نوع مولد الضد المحدد
00: 07: 51.10 استجابة مناعية. بمعنى آخر ، قبل ظهور أول مستضدات من النوع
00: 08: 00.15 قادمًا قبل إصابتك بأول إصابة بالإنفلونزا
00: 08: 05.12 قد يكون لديك خلايا تي قادرة على الاستجابة لفيروس الأنفلونزا ،
00: 08: 09.00 لكنهم ساذجون ، لا يعرفون حقًا ماذا يفعلون. يمكن فقط للخلية التغصنية أن تستيقظ
00: 08: 14.16 لهم. إذا قمت بحذف الخلايا التغصنية من الماوس باستخدام مجموعة متنوعة
00: 08: 20.07 بالضربة القاضية الجينية ، تجد أن تلك الفئران غير قادرة تمامًا تقريبًا
00: 08: 24.12 تصاعد الاستجابات المناعية النوعية للمستضد. لماذا ا؟ لأن فقط
00: 08: 29.08 يمكن للخلية التغصنية أن تقدم مستضدًا بمستوى كافٍ من الكفاءة ومع
00: 08: 36.27 مقدار كافٍ من التحفيز المقدم للخلية التائية لإيقاظ الخلية التائية
00: 08: 41.29 واستمر في استجابة الخلايا التائية. الآن الجانب الآخر من العملة هنا على الرغم من
00: 08: 48.02 هي مسألة التسامح بمعنى تذكر إحدى القدرات الأساسية
00: 08: 54.03 من الجهاز المناعي أن يكون قادرًا على تكوين استجابات سامة للخلايا
00: 09: 00.03 استجابات وقائية لغزو مسببات الأمراض ، ولكن تقليلها إلى حد ما
00: 09: 05.01 إذا لم يتم تجنب المكونات المدمرة تمامًا التي تتعارض مباشرة مع المستضدات الذاتية
00: 09: 12.00 بعبارة أخرى أنسجتنا وأنفسنا. تلعب الخلايا المتغصنة دورًا رئيسيًا أيضًا
00: 09: 17.09 لضمان أن جهاز المناعة لدينا يحافظ على تحمل المستضدات الذاتية
00: 09: 22.21 وسنعود في النهاية لمناقشة بعض الأفكار الأكثر حداثة
00: 09: 27.21 كيف نعتقد أن هذا يحدث. الآن على الرغم من أن الأكثر أهمية
00: 09: 33.02 عنصر مفاهيمي رئيسي لكيفية عمل نظام الخلية التغصنية
00: 09: 37.16 ولماذا تلعب الخلايا المتغصنة دورًا مهمًا جدًا في ربط الخلايا الفطرية
00: 09: 42.27 الاستجابة التكيفية هي أنه مثل خلايا الاستجابة الفطرية ، الاستجابة المناعية الفطرية ،
00: 09: 48.13 يمكن للخلايا المتغصنة أن تستجيب لنفس أنواع الإشارات الميكروبية بالضبط
00: 09: 52.12 كما تفعل الضامة. مرة أخرى ، بحكم حقيقة أنهم يعبرون عنها
00: 09: 57.07 نفس فئات المستقبلات الشبيهة بالرسائل التي تقوم بها البلاعم ، ولكن بدلاً من أقل من
00: 10: 02.28 معظم الظروف تنبعث منها مركبات سامة للخلايا نتيجة لذلك ،
00: 10: 07.01 يقومون بتحويل المعلومات وظهور مسببات الأمراض الميكروبية
00: 10: 14.05 الدخول إلى النظام بلغة الببتيد التي يمكن أن تفهمها الخلايا التائية ،
00:10: 19.08 بذلك يربط تفعيل الاستجابة التكيفية
00: 10: 25.09 لتنشيط الاستجابة الفطرية. ثم كما أذكر بالكلمات ،
00: 10: 30.18 كما ترون هنا ، تلعب الخلايا المتغصنة هذا الرابط المفقود المهم حقًا
00: 10: 35.21 التي تربط بشكل وثيق المناعة الفطرية باستجابة المناعة التكيفية
00: 10: 41.04 للإشارات الفطرية وتحويل تلك الإشارات إلى لغة الاستجابة المناعية التكيفية.
00: 10: 47.00 الآن هذا مفهوم جديد نسبيًا وبالتأكيد ليس قريبًا
00: 10: 54.13 قديم يعني 100 عام ، كأول اكتشاف للاستجابة التكيفية
00: 11: 00.14 والاستجابة الفطرية. استغرق الأمر ما يقرب من 80 إلى 100 عام لمعرفة ذلك حقًا ،
00: 11: 05.26 وهذا ما فعله هذا الرجل بلا لحية ، رالف شتاينمان ،
00: 11: 10.20 الذين عملوا في جامعة روكفلر وكان حقًا من بين الأوائل
00: 11: 14.23 لتقدير أن الخلايا التغصنية لها هذا الدور الرائع في القدرة على امتلاك عنصر حاسم
00: 11: 23.15 في ربط الاستجابات الفطرية والتكيفية بكونها قوية جدًا ومميزة جدًا
00: 11: 29.23 وهم بارعون جدًا في توليد استجابات الخلايا التائية استجابةً لمولدات المضادات
00: 11: 37.05 واستجابة لمواد مساعدة أو منتجات جرثومية. الآن المنطق الأساسي لـ
00: 11: 42.11 يظهر هنا نظام الخلايا التغصنية ، وهذا غني ومعقد بشكل مذهل
00: 11: 46.23 لكن في الواقع مفهوم تمامًا. الفكرة هي كما يلي ، الخلايا المتغصنة موجودة
00: 11: 52.22 كحراس غير ناضجين في مجموعة متنوعة من الأنسجة المحيطية ، في الواقع جميع الأنسجة المحيطية لدينا
00: 11: 58.05 تحتوي على خلايا شجيرية. نحن هنا ننظر إلى الجلد ، في البشرة ،
00: 12: 02.02 حيث يتم إقحام الخلايا المتغصنة في مستويات مختلفة في الجلد ،
00: 12: 06.27 الأكثر إثارة للاهتمام في البشرة نفسها حيث توجد هذه الخلايا النجمية الطويلة
00: 12: 12.00 يتم إقحامها بين الخلايا الكيراتينية الأكثر عددًا بكثير. في الواقع ، حقيقة أن هذه الخلايا المتغصنة
00: 12: 19.18 الموجودة في الجلد هي في الواقع ملاحظة قديمة إلى حد ما قام بها Paul Langerhans
00: 12: 25.15 أيضًا كان مسؤولاً عن التعرف على جزر لانجرهانز في البنكرياس لأول مرة ،
00: 12: 31.07 لكن لانجرهانز لم يكن يعرف ما تفعله هذه الخلايا ، لكنه بالفعل حدد أنها كانت هناك.
00: 12: 36.01 نحن نعلم الآن أنها موجودة في الجلد لأغراض مراقبة المناعة.
00: 12: 42.02 إنهم موجودون لالتقاط المستضدات الواردة ، لالتقاط مسببات الأمراض الواردة ،
00: 12: 47.18 وبعد أن يحدث هذا الالتقاط يهاجرون من الجلد ويدخلون إلى الأوعية اللمفاوية ،
00: 12: 52.28 وفي النهاية كما ذكرت سابقًا تجد طريقها إلى الأعضاء اللمفاوية
00: 12: 58.26 حيث بدأوا الآن أيضًا في الإقحام مع الخلايا الليمفاوية T والخلايا B.
00: 13: 06.00 الآن بحلول الوقت الذي يصلون فيه إلى الأعضاء اللمفاوية في معظم الظروف ،
00: 13: 10.24 تتغير هذه الخلايا التغصنية في خصائصها وتصبح ناضجة.
00: 13: 16.21 تبين أن الفرق بين الخلية غير الناضجة والخلية الناضجة هو المفتاح
00: 13: 21.25 في فهم ما يحدث بالضبط وسنصل إلى ذلك بعد قليل.
00: 13: 26.00 تختلف الخلايا التغصنية غير الناضجة والخلايا المتغصنة الناضجة عن بعضها البعض
00: 13: 31.17 في بعض الطرق المهمة جدًا. تظهر هنا الخلايا المتغصنة غير الناضجة
00: 13: 36.05 في صورة التألق المناعي. ما تراه هو أن جميع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ،
00: 13: 40.24 خاصة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي يتم التعبير عنها بواسطة
00: 13: 43.28 يتم عزل الخلايا التغصنية غير الناضجة داخل الخلية في الجسيمات الحالة والداخلية المتأخرة.
00: 13: 50.00 هم ليسوا على السطح ، ونتيجة لذلك فإن هذه البلدان النامية غير الناضجة تتحدث نسبيًا
00: 13: 57.08 غير قادر على تحفيز الخلايا التائية. بالإضافة إلى أنها لا تعبر عن التحفيز المشترك
00: 14: 02.27 جزيئات فقيرة جدًا في إفراز السيتوكينات وهي كذلك
00: 14: 07.03 غير متحركة نسبيًا ، ونتيجة لذلك فهي ضعيفة جدًا في تحفيز الخلايا التائية.
00: 14: 12.20 لكن ما يجيدونه هو تراكم المستضد. لذلك نحن ننظر إلى هؤلاء
00: 14: 16.15 خلايا مثل الحراس الذين هم أول الخلايا التي تواجه مستضدًا في المحيط
00:14: 20.18 ثم نتيجة لاكتشاف المستضد وأيضًا القدرة
00: 14: 27.09 للكشف عن الإشارات الفطرية المتضمنة أو المشفرة في تلك المستضدات
00: 14: 32.06 عبر مستقبلات تشبه Toll ومستقبلات المنتجات الالتهابية الأخرى هذه
00: 14: 37.20 الخلايا المتغصنة تغير شكلها وتغير وظيفتها أيضًا
00: 14: 41.10 بشكل كبير ويمكن فعل ذلك في فترة زمنية قصيرة بشكل ملحوظ.
00: 14: 45.16 وجدنا أنه يلزم ساعات قليلة نسبيًا لتحويل خلية
00: 14: 51.14 تبدو هكذا لخلية تبدو مثل هذه ، خلية تمتد إلى الخارج بشكل هائل
00: 14: 57.00 التشعبات التي تمنحهم اسمهم ، والتي يتم الآن نقل كل من
00: 15: 01.12 فئة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير التي كانت موجودة في الجسيمات الحالة على سطح الخلايا
00: 15: 06.11 وأيضًا تحفيز التعبير عن مجموعة متنوعة من الجزيئات المهمة الأخرى
00: 15: 11.14 مثل هذه الجزيئات التنشيطية الضرورية للتحفيز الأمثل للخلايا التائية.
00: 15: 18.26 لذا فإن الخلية المتغصنة الناضجة هي الخلية الأكثر كفاءة في عرض المستضد
00: 15: 24.00 وتحفيز المستضد. هذا انعكاس من غير الناضج إلى الدولة الناضجة
00: 15: 28.27 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بحقيقة أن الخلية المتغصنة غير الناضجة تعبر عن ذلك
00: 15: 34.14 هذه المستقبلات الشبيهة بالرموز. لولا هذه الحقيقة ، لا لحقيقة ذلك
00: 15: 39.07 هذه الخلايا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالاستجابة التكيفية
00: 15: 42.22 لديها أيضًا القدرة على الاستجابة لأهم و
00: 15: 47.24 العنصر الأولي للاستجابة الفطرية لن يكون لدينا هذا الارتباط. لذلك هو في الواقع
00: 15: 54.14 النضج الذي يفعل ذلك. الآن كعلماء بيولوجيا الخلية مهتمون بحركة الأغشية
00: 15: 58.19 لقد كنا مهتمين جدًا على مر السنين مثل العديد من المجموعات الأخرى
00: 16: 02.16 في محاولة لفهم المسؤول عن هذا التشكل الدرامي
تغيير 00: 16: 07.00 الذي تظهره الخلايا التغصنية وكيف ترتبط بالوظيفة
00: 16: 11.18 من هذه الخلايا وكيفية ارتباط هذه الوظائف بالتحكم العام
00:16: 15.18 للاستجابة المناعية. إذاً هنا على اليسار تنظر إلى رسم تخطيطي
00: 16: 20.09 من النمط الظاهري لحركة الغشاء إذا رغبت في ذلك من خلية شجيرية غير ناضجة.
00: 16: 25.07 هذه خلايا شديدة الالتقام ، تستهلك الكثير من المستضد
00: 16: 29.20 بواسطة مجموعة متنوعة من آليات الالتقام الخلوي ، تأتي هذه المستضدات من
00: 16: 33.25 بالخارج ، يجدون طريقهم إلى الجسيمات الداخلية وأخيرًا إلى الجسيمات الحالة
00: 16: 37.13 حيث تجلس بشكل ملحوظ على عكس معظم الخلايا الأخرى التي تتحلل
00: 16: 41.20 بروتينات وأحماض نووية ودهون وكربوهيدرات بسرعة كبيرة
00: 16: 46.04 التي تجعلها في الجسيمات الحالة في الخلايا المتغصنة غير الناضجة ، المستضد الذي يدخل الجسيمات الحالة
00: 16: 52.24 محمي ومحمي من التدهور. في نفس الوقت،
00: 16: 57.24 هذه الخلايا تصنع عددًا كبيرًا من جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ، وخاصة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية
00: 17: 03.17 وبدلاً من نقلهم إلى سطح الخلية حيث يجلسون ،
00: 17: 07.26 وهو ما يحدث في معظم الخلايا الأخرى ، والآن تستهدف هذه الجزيئات أيضًا الجسيمات الحالة
00: 17: 12.23 ولكن في الأساس لم يحدث شيء ، جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير موجودة هناك ، والمستضد يجلس هناك ،
00: 17: 17.10 قليل من التحلل ، قليل من تحميل الببتيد على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير
00: 17: 22.12 ولكن في الحقيقة لا يحدث الكثير حتى تتعرض هذه الخلايا لـ TLR ، وهو مركب ترابطي مُستقبل شبيه بالرصاص.
00: 17: 31.26 بمعنى آخر ، أحد الأنماط الجزيئية المحفوظة المحفوظة
00: 17: 36.13 من ميكروب إلى ميكروب ، ثم يبدأ كل شيء في التغير ويبدأ في التغير بسرعة كبيرة.
00: 17: 42.07 من أول الأشياء التي تحدث هو ذلك الالتقام الخلوي ، على الأقل العديد من الأشكال
00: 17: 47.27 يتم إيقاف الالتقام الخلوي إلى حد كبير جدًا ، وهذا يعكس
00: 17: 53.09 حقيقة أن هذه عائلة Rho من GTPases خاصة للجزيئات
00: 18: 00.06 Cdc42 بدلاً من التواجد في شكل نشط بشكل أساسي
00: 18: 06.06 تم إلغاء تنشيطه الآن وهو موجود ليس كنموذج GTP النشط ولكن بالأحرى نموذج الناتج المحلي الإجمالي غير النشط.
00: 18: 14.02 لذلك لا يتم قطع امتصاص المستضد تمامًا ولكنه يتضاءل.
00: 18: 17.15 الشيء التالي الذي يحدث هو أن جزيئات الصنف II المركبة حديثًا ،
00: 18: 21.18 بدلاً من أن يتم توجيهه بالكامل إلى الجسيمات الحالة يتم الآن أخذها من الجولجي إلى الجسيمات الداخلية
00: 18: 28.01 ومثل الخلايا الأخرى لأنواع أخرى من الجزيئات تستهدف سطح الخلية.
00: 18: 33.06 هناك الكثير من الأسباب لذلك ، سنعود إلى أحد أهمها
00: 18: 37.01 في دقيقة واحدة ولكن الكثير منها له علاقة أيضًا بالتغيرات في عملية التمثيل الغذائي
00: 18: 43.02 من هذا الصنف الثاني المرتبط بالمرافق المشار إليه بالسلسلة الثابتة. طالما
00: 18: 48.06 كجزيئات من الدرجة الثانية مرتبطة بالسلسلة الثابتة لجزيء الصنف الثاني
00: 18: 52.17 يؤخذ إلى الجسيمات الحالة. إذا تمت إزالة السلسلة الثابتة ، يمكن لجزيء الصنف الثاني
00: 18: 57.22 انتقل الآن إلى سطح الخلية. يحدث هذا لعدة أسباب ،
00: 19: 02.06 ليس أقلها بسبب التنظيم السفلي لمضاد البروتيز
00: 19: 06.13 يسمى cystatin c ، والذي يوقف عمل الإنزيم المحلّل للبروتين المسؤول عادةً
00: 19: 12.01 لإفساد هذه السلسلة الثابتة. في الواقع ، يتم تنشيط الجسيمات الحالة
00: 19: 17.27 تمامًا في هذه الحالة لأسباب متنوعة ، ربما يكون أحد أكثرها
00: 19: 23.06 المثير للاهتمام هو تنشيط تحمض الليزوزومات. عادة
00: 19: 28.16 الليزوزومات عبارة عن حويصلات حمضية ، كما أخبرنا Metchnikoff لأول مرة ، ولكن في الخلايا المتغصنة غير الناضجة
00: 19: 34.26 فهي أقل حمضية مما يجب أن تكون عليه. تم وصف سبب ذلك
00: 19: 39.22 على مدى العامين أو الثلاثة أعوام الماضية على أنها تعكس حدثين رئيسيين.
00: 19: 44.04 أحدهما ، مضخة البروتون الفراغية أو قاعدة ATPase اللازمة لتحريك البروتونات
00: 19: 50.27 من العصارة الخلوية إلى تجويف الليزوزوم وبالتالي ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني ،
00: 19: 56.01 غير نشط في الخلية المتغصنة غير الناضجة. نتيجة النضج ،
00: 20: 00.24 كنتيجة لتحفيز TLR ، مضخة البروتون هذه
يتم تنشيط 00: 20: 07.00 عن طريق تشغيل عملية التجميع ، مما يسمح الآن بالبروتونات
00: 20: 12.14 ليتم نقلها من العصارة الخلوية إلى التجويف الليزوزومي
00: 20: 16.05 مقابل التحلل المائي لـ ATP وبالتالي تحميض الجزء الداخلي من الليزوزوم.
00: 20: 22.10 كما وجد سيباستيان أميجورينا في باريس ذلك في بعض النواحي مثل
00: 20: 26.21 الضامة ، الخلايا المتغصنة قادرة بالفعل على توليد نشطة
00: 20: 30.27 أنواع الأكسجين ولكنها واحدة من أهم الميزات هنا
00: 20: 34.23 لا تقضي كثيرًا على العامل الممرض القادم بل تهدف إلى مزيد من التنظيم
00: 20: 39.11 قدرة الجسيمات الحالة والحويصلات البلعمية الواردة على تحمض لومنها ،
00: 20: 47.02 مرة أخرى للتأكيد على مدى أهميته للخلية المتغصنة
00: 20: 51.21 للتأكد من أن الرقم الهيدروجيني للمقصورات المشاركة في عرض المستضد
00: 20: 56.14 ومعالجة المستضد منظمة بالفعل بعناية.
00: 21: 00.08 إذن هذه هي الطريقة التي يعمل بها ، ببساطة شديدة الأس الهيدروجيني الليزوزومي لـ
00: 21: 05.19 الخلايا المتغصنة غير الناضجة حمضية قليلاً ، لها درجة حموضة 5.5.
00: 21: 10.07 الأس الهيدروجيني الليزوزومي الموجود في عضيات الخلايا المتغصنة الناضجة
00: 21: 17.03 أكثر حمضية بوحدة أس هيدروجيني كاملة ، 4.5.
00: 21: 20.23 لا يبدو كثيرًا ولكن اتضح أن معظم الليزوزومات
00: 21: 24.15 البروتياز والإنزيمات المهينة للحمض النووي والإنزيمات المهينة للدهون
00: 21: 30.00 الموجودة في الجسيمات الحالة لها درجة حموضة مثالية للغاية
00: 21: 33.18 وهم في الحقيقة لا يعملون بشكل جيد ما لم يكن الرقم الهيدروجيني الذي يعملون فيه
00: 21: 38.08 أقل من الرقم الهيدروجيني 5 ، وبالتالي فإن عملية النضج تؤدي إلى انخفاض الرقم الهيدروجيني
00: 21: 43.24 من الرقم الهيدروجيني المرتفع جدًا للنشاط الأمثل للبروتياز الليزوزومي
00: 21: 48.17 إلى الرقم الهيدروجيني الذي أصبح الآن مناسبًا تمامًا ، يسمح تأثير القوالب الذهبية بذلك
00: 21: 54.03 البروتياز الليزوزومي للقيام بعملهم في المستويات المثلى المتزايدة
00: 21: 58.15 الكفاءة التي يمكن من خلالها إنشاء الببتيدات للارتباط
00: 22: 04.12 مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية. الآن هذا رسم تخطيطي سريع لكيفية عمل ذلك.
00: 22: 10.08 يمكنك هنا رؤية جزيء من الدرجة الثانية يبدأ حياته مرتبطًا
00: 22: 15.18 بالسلسلة الثابتة كما رأيت في المخططات السابقة ،
00: 22: 19.03 يتكون من بروتينين غشائيين ، سلسلة ألفا وسلسلة بيتا ،
00: 22: 23.08 هنا السلسلة الثابتة باللون الأخضر مع إشارة الاستهداف الليزوزومية.
00: 22: 28.00 تتحلل السلسلة الثابتة بسلسلة من الانقسامات المحللة للبروتين
00: 22: 31.26 أهمها يتوسطه إنزيم يسمى cathepsin s ،
00: 22: 36.19 وهو الأكثر شيوعًا في خلايا تقديم المستضد المهنية مثل الخلايا التغصنية.
00: 22: 43.24 هذا يزيل إشارة الاستهداف الليزوزومية من السلسلة الثابتة ،
00: 22: 49.27 ترك جزءًا صغيرًا من السلسلة الثابتة يتم إزالته بسرعة
00: 22: 53.14 بفضل نشاط مرافق آخر مرتبط من الدرجة الثانية ،
00: 22: 57.26 ليست سلسلة ثابتة ، ولكن ما يسمى HLA-DM ،
00: 23: 00.28 الذي يزعزع استقرار تقارب جزء السلسلة الثابت المتبقي هذا
00: 23: 05.04 للشق المرتبط بالببتيد لجزيء الصنف الثاني ،
00: 23: 09.03 السماح للببتيد بربط وإزاحة الببتيد المشتق من السلسلة الثابتة
00: 23: 16.24 وهذا المركب الببتيد MHC يمكن أن يرتفع إلى سطح الخلية.
00: 23: 21.19 لقد ذكرت من قبل سيستاتين سي ، وهو يعمل في هذه المرحلة عن طريق التثبيط
00: 23: 26.13 نشاط الكاتيبسين يبطئ الانقسام ويجعل الانقسام أقل كفاءة
00: 23: 32.16 من السلسلة الثابتة مما يجعل هذه الجزيئات أقل وصولاً إلى تحميل الببتيد.
00: 23: 38.15 في مخطط تدفق من حيث ما يعنيه هذا لحركة مرور الأغشية ،
00: 23: 43.05 المنبثق من مجمع جولجي هو مركب من الدرجة الثانية من السلسلة الثابتة ،
00: 23: 48.06 يدخل الجسيمات الداخلية وفي الخلايا المتغصنة غير الناضجة لا يحدث شيء
00: 23: 51.27 نظرًا لانخفاض مستوى الكاتيبسين ، يكون نشاط الكاتيبسين منخفضًا بسبب
00: 23: 58.17 نشاط السيستاتين سي مرتفع وكذلك الرقم الهيدروجيني لهذه الهياكل ليس هو الأمثل ،
00: 24: 04.17 وبدلاً من ذلك تذهب جزيئات الفئة الثانية هذه إلى الجسيمات الحالة. النضج يقلل
00: 24: 09.20 نشاط cystatin c ، يزيد نشاط cathepsin ويلعب دورًا في المساعدة
00: 24: 16.09 تنتقل جزيئات الفئة الثانية هذه إلى سطح الخلية. الآن الجزيئات
00: 24: 20.11 التي وصلت إلى الجسيمات الحالة موجودة وأيضًا طالما أن الخلية التغصنية
00: 24: 26.15 يظل غير ناضج ولم يحدث الكثير. هذا مقطع فيديو التقطته إيمي تشاو
00: 24: 32.28 في مختبرنا قبل بضع سنوات من جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير الذي تم ربطه
00: 24: 40.13 للبروتين الأخضر الفلوري في الخلايا المتغصنة غير الناضجة ، وماذا أنت
00: 24: 45.02 ينظرون إلى الجسيمات الحالة التي هي مجرد نوع من الارتداد بلا هدف
00: 24: 48.05 في هذه الخلايا غير الناضجة. لذلك كما ذكرت سابقًا ،
00: 24: 53.10 جزيئات الصنف الثاني موجودة ، المستضد موجود ولا يحدث شيء.
00: 24: 56.21 ولكن بعد وقت قصير جدًا من إضافة LPS إلى هذا النظام ، يجند لمستقبل يشبه Toll ،
00: 25: 02.29 تحديدًا TLR-4 ، تحصل على تأثير مختلف تمامًا. الآن ما يمكنك رؤيته
00: 25: 07.20 هو أن هذه الجسيمات تبدأ بإطلاق الأنابيب والجسيمات الحالة
00: 25: 13.17 يبدأ التراكم في نقطة صغيرة تستنفد كمية الدرجة الثانية
00: 25: 17.29 مرتبطة بهم ويمكنك أن تبدأ في رؤية الفئة الثانية تظهر على السطح
00: 25: 22.25 من الخلية ، كل هذه الأحداث تحدث بالفعل خلال فترة زمنية قصيرة
00: 25: 27.20 بضع ساعات. هذا مقطع فيديو يمكننا أن نتخيله فقط
00: 25: 31.24 حركة بعض هذه الأنابيب المشتقة من الليزوزوم من موقعها
00: 25: 35.10 تشكيل في الجسيمات الحالة إلى محيط الخلايا وأثناء ذهابي
00: 25: 39.04 لتوضيح ذلك لك ، هناك العديد من التقنيات الفيزيائية الحيوية التي يمكنك استخدامها
00: 25: 42.05 لإثبات أن هذه الأنابيب والحويصلات المشتقة منها سوف تفعل ذلك
00: 25: 45.22 يندمج جسديًا مع غشاء البلازما للخلية ، ليس فقط
00: 25: 50.15 جزيء MHC من الفئة II ، ولكن من الواضح أيضًا أن المستضد المرتبط به
00: 25: 55.28 نتيجة لحدث تحميل الببتيد الذي حدث
00: 26: 01.01 في الجسيم الحال في لحظة نضوج الخلايا التغصنية.
00: 26: 05.08 تتم كل هذه الأحداث كما قلت في غضون ساعتين فقط
00: 26: 09.07 إذا انتظرت طوال الليل يمكنك الآن رؤية الخلايا المتغصنة الحية التي تشبه إلى حد كبير
00: 26: 14.29 الصور الثابتة التي عرضتها عليك سابقًا. هنا خلية بكل جزيئاتها من معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية
00: 26: 21.24 على السطح ، أصبحت الجسيمات الحالة الآن ملطخة باللون الأحمر نظرًا لعدم وجود أي من GFP
00: 26: 26.14 أو جزيئات الصنف II المقترنة بالبروتين الفلوري الأخضر موجودة داخلها بعد الآن.
00: 26: 31.21 إذن ما يعنيه ذلك هو هنا ميزة أخرى غير متوقعة للنظام ،
00: 26: 38.21 وهو أن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية يمكنها الهروب من الجسيمات الحالة
00: 26: 43.21 لسطح الخلية المتفرعة ، من خلال مسار نشير إليه على أنه مسار النقل الرجعي.
00: 26: 49.26 يشير النقل المتقدم إلى ما يحدث عند الجزيئات
00: 26: 54.15 مثل المستضدات تأتي من الخارج عن طريق الالتقام الخلوي في الحيز الليزوزومي ،
00: 26: 59.14 رجوع يشير إلى ما يحدث عندما يخرجون. مرة أخرى ، هذا على الأرجح ،
00: 27: 04.06 أو من شبه المؤكد أن أقول ، عملية مدفوعة بالأنابيب الدقيقة ،
00: 27: 07.15 لكن الأبرز هو أنه يحدث على الإطلاق. وجهة نظرنا التقليدية
00: 27: 12.00 الجسيمات الحالة هو نوع من التلخيص هنا في هذا التمثيل المبكر في العصور الوسطى ،
00: 27: 16.19 حتى قبل Metchnikoff ، مما يدل على أنه لا مفر.
00: 27: 20.25 هذا هو العرض التقليدي على الأقل. البروتينات ، المستضدات ، أيا كانت الميكروبات يتم جمعها ،
00: 27: 28.03 يتم تسليمها إلى الجسيمات الحالة وتدهورها ببساطة. لذلك لم نتوقع حقًا
00: 27: 34.12 أنه سيكون هناك مسار في أي مكان في بيولوجيا الخلية
00: 27: 39.12 الذي كان سيسمح لنا باستعادة أو السماح لخلية مثل خلية شجيرية
00: 27: 45.04 لاستعادة الجزيئات بطريقة انتقائية للغاية وفعالة للغاية
00: 27: 49.19 حتى يتمكنوا من الانتقال من هذا الجزء المتحلل إلى سطح الخلية.
00: 27: 54.00 الآن عندما يخرجون إلى السطح ، لماذا يبقون هناك؟
00: 27: 58.03 لماذا لا يعودون إلى الجسيمات الحالة عن طريق الالتقام الخلوي.
00: 28: 01.05 حسنًا ، قد تقول إن الالتقام الخلوي قد تم إيقافه ، وفي الواقع ، كما ذكرت سابقًا ،
00: 28: 05.22 إنه نتيجة لتنظيم الأشكال النشطة لعائلة Rho GTPases ،
00: 28: 11.29 مثل Cdc42 و Rac ، وكلها تشارك في تجميع الأكتين. لذا فإن الطبيعي
00: 28: 20.02 قدرة الخلايا المتغصنة غير الناضجة على التقاط المستضد بمثل هذه العمليات
00: 28: 24.11 كثرة الخلايا الكبيرة أو البلعمة ، وكلاهما مدفوع بقوة الأكتين
00: 28: 30.18 العمليات كما رأينا في الفيديو الأول متوقفة بالفعل. لكن امتصاص
00: 28: 36.18 عن طريق الالتقام الخلوي عن طريق حفر مغلفة بالكلاذرين ، وهي ناقلات حويصلية أصغر بكثير
00: 28: 43.23 يمكن تشكيلها بقطر يبلغ حوالي 0.2 ميكرون فقط ، على عكس
00: 28: 48.17 البلعمة ، والتي يمكن أن تكون بقطر واحد أو اثنين أو ثلاثة أو حتى خمسة ميكرون ،
00: 28: 52.24 يستمر هذا المسار. وبالفعل نحن نعلم أن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية
00: 28: 57.19 يمكن أن تدخل الخلايا ، وفي الواقع يمكن أن تدخل الخلايا المتغصنة عن طريق الكلاذرين بوساطة
00: 29: 03.00 الالتقام الخلوي. فلماذا لا تدخل جزيئات الفئة الثانية في الخلية الناضجة؟
00: 29: 11.27 يقودنا ذلك إلى سمة أساسية أخرى ناشئة لحركة مرور الأغشية ،
00: 29: 17.11 وهذا هو دور انتشار البروتين في السيطرة على الحركة
00: 29: 22.18 من بروتينات الغشاء من حجرة إلى أخرى. خلال آخر عدة
00: 29: 27.05 سنة ، أظهر عدد كبير من المحققين أن يوبيكويتين يلعب
00: 29: 32.21 دورًا حاسمًا في إرسال الإشارات ، إما أن يكون الالتقام الخلوي لمستقبلات الخلايا الداخلية
00: 29: 38.09 حفر مغلفة بالكلاترين و / أو قدرة تلك المستقبلات على مستوى الإندوسومات
00: 29: 44.08 يتم عزلها في هذه الهياكل ذات الشكل الغريب نوعًا ما
00: 29: 48.28 تسمى الأجسام متعددة الرؤوس. نعلم من أعمال سكوت إمبر وآخرين
00: 29: 54.09 على سبيل المثال عندما يتم تعديل يوبيكويتين أو البروتين الغشائي
00: 29: 59.12 تم تعديله بواسطة يوبيكويتين ، بعد التسليم أو عند التسليم إلى الحجرة داخل الجسم ،
00: 30: 04.19 يتم التقاط المزيد من البروتينات الغشائية المنتشرة
00: 30: 08.25 بواسطة الجسيم الداخلي المحبوس في هذه الحويصلات الداخلية الصغيرة بعد ذلك
00: 30: 14.07 يتم تسليمها إلى الجسيمات الداخلية المتأخرة وفي النهاية إلى الجسيمات الحالة حيث يمكنهم أخيرًا
00: 30: 20.22 تتحلل. يحدث هذا الآن في الخلايا المتغصنة لأنك إذا نظرت في الواقع
00: 30: 26.21 بالمجهر الإلكتروني في صورة التقطها الراحل مارك باييرت موضحة هنا
00: 30: 35.11 أن جزيئات الفئة الثانية غير موجودة على الغشاء المحدد للجسيمات الحالة ،
00: 30: 40.11 ولكن تم العثور عليها مرتبطة بالدرجة الأولى بهذه الحويصلات الداخلية.
00: 30: 46.09 الآن كانت هذه مفاجأة حقيقية ، مفاجأة مزدوجة لأننا فكرنا أكثر
00: 30: 51.15 أنه بالطبع ليس فقط كل ما يدخل في الجسيم الحال
00: 30: 56.06 متدهورة ، لكن بالتأكيد كل ما كان مرتبطًا بالجسم متعدد الحركات
00: 30: 59.24 سوف تتحلل بطريقة ما الخلايا المتغصنة وقد اكتشفت جزيئات الفئة الثانية ذلك.
00: 31: 05.20 الآن هذه هي الطريقة التي يعمل بها نظام يوبيكويتين ، وسأوضح لك الحل
00: 31: 10.21 لهذه المشكلة على الأقل الحل الأول للمشكلة. يوبيكويتين صغير
00: 31: 15.15 بروتين معروف الآن كنتيجة لسلسلة أو سلسلة من الأحداث
00: 31: 22.13 ليكون مرتبطًا تساهميًا بمجموعة متنوعة من المستقبلات المختلفة لكل من بروتينات العصارة الخلوية
00: 31: 29.02 وكذلك البروتينات الغشائية بحكم نشاط اثنين على الأقل من الحجم الكبير
00: 31: 34.19 عائلات مما يسمى E3 ligases التي تقع إما في عائلة HECT أو
00: 31: 40.11 عائلة RING ، تفاصيل هذا في الوقت الحالي ليست مهمة ،
00: 31: 44.10 ولكن المهم هو أن كلا من ليغازات E3 هذه يمكن أن تلصق جزيئات يوبيكويتين
00: 31: 49.16 عادة ما تكون متقبلات اللايسين على مجموعة متنوعة من البروتينات المختلفة.
00: 31: 54.04 الآن اتضح أنه من بين جميع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي كانت موجودة
00: 32: 00.26 متسلسلة حتى الآن هناك تنوع هائل من حيث التسلسلات
00: 32: 04.28 التي يجدها المرء في المجالات السيتوبلازمية لهذه الجزيئات
00: 32: 08.13 باستثناء بقايا ليسين واحد محفوظ موضح هنا في الموضع 4 في المجال السيتوبلازمي
00: 32: 16.13 من سلسلة بيتا لجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية. عندما جيونج سوك شين
00: 32: 21.06 وهي الآن في UCSF كعضو هيئة تدريس في مختبري ، لقد صنعت هذا
00: 32: 27.02 واعتقدوا كذلك أن gee إذا كان هناك مثل هذا المهم
00: 32: 31.21 وبقايا اللايسين المحفوظة جيدًا الموجودة في جزيئات الفئة الثانية ،
00: 32: 35.15 ربما تكون جزيئات الفئة الثانية عرضة للتواجد في كل مكان. وبالفعل ، ليس فقط
00: 32: 40.25 هل وجدت أنهم عرضة للتواجد في كل مكان ، ولكن هذا الانتشار
00: 32: 45.01 منظمة بشكل جيد. لذا ها أنت تبحث
00: 32: 50.09 في هلام SDS الذي تم إخضاعه لإجراء وضع العلامات على الجسم المضاد لطخة غربية
00: 32: 57.16 للكشف عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية سواء كانت منتشرة في كل مكان أو غير منتشرة في كل مكان.
00: 33: 03.29 هنا كما ترون في جزيئات الصنف الثاني من الخلايا المتغصنة غير الناضجة
00: 33: 07.26 في سلسلة بيتا منتشرة بشكل جيد ، ولكن مرة أخرى ، بعد وقت قصير من النضج
00: 33: 12.25 من هذه الخلايا عن طريق تحفيز نظام المستقبلات الشبيهة بـ Toll ،
00: 33: 16.20 تجد الآن أن جزيئات اليوبيكويتين هذه لم تعد موجودة في الفئة الثانية
00: 33: 22.18 نعتقد أنه لم يعد يتم إضافتهم بل الأهم
00: 33: 26.14 الخلاصة أنهم غير موجودين ، ولأنهم غير موجودين ،
00: 33: 30.03 يفتقرون الآن إلى القدرة على دخول الزنزانة والعزل
00: 33: 34.06 في الأجسام متعددة الخلايا وفي الجسيمات الحالة. لذا فإن المحصلة النهائية هي أن في
00: 33: 39.21 خلية شجيرية قصيرة لأنه لا يحدث التواجد في كل مكان ،
00: 33: 43.09 مجمعات الببتيد الجزيئية من معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي يتم استعادتها بالنقل الرجعي
00: 33: 49.16 من حجرة الليزوزومات إلى غشاء البلازما
00: 33: 53.19 لأنهم يفتقرون إلى المعلومات ، وهي جزيء يوبيكويتين
00: 33: 57.02 مرتبطة بالفئة الثانية التي تحدث في الخلايا التغصنية غير الناضجة.
00: 34: 00.23 يفتقرون إلى جزيء اليوبيكويتين هذا ونتيجة لذلك فإن هذه المركبات الببتيدية من الدرجة الثانية
00: 34: 06.08 البقاء في المكان الذي يمكنهم فيه خدمة الجهاز المناعي على أفضل وجه
00: 34: 10.07 ويكون متاحًا للتعرف عليه بواسطة الخلايا التائية الإيجابية لـ Cd4.
00: 34: 14.09 وهذا ما يبدو عليه. تظهر الخلايا المتغصنة هنا باللون الأحمر
00: 34: 19.19 يمكن أن تتعقد مع عدد هائل من الخلايا التائية لأنها تعبر
00: 34: 24.29 في مثل هذه المستويات العالية من مجمعات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير في حالة الفئة الثانية بسبب
00: 34: 31.06 لا يمكن استيعاب هذه المجمعات بعد النضج عن طريق الالتقام الخلوي.
00: 34: 37.12 الفصل الأول قصة مختلفة ، وأود أن أنتقل إلى ذلك الآن لأنه يوضح
00: 34: 43.07 جانب آخر من جوانب النظام هو سبب تميز الخلايا المتغصنة بالفعل ،
00: 34: 48.15 ليس فقط من حيث الدور الذي يلعبونه في الاستجابة المناعية ،
00: 34: 52.17 ولكن كيف يتم تحديد هذا الدور من خلال التعديلات ، في الواقع بعضها بالأحرى
00: 34: 57.28 تغييرات غير متوقعة في حركة الأغشية.
00: 35: 01.22 الآن الصف الأول كما أشرت بالفعل هو مسار بارع في الغالب
00: 35: 09.16 للتعامل مع المستضدات الذاتية. لذلك أفضل مثال يمكن أن أعطيه لكم
00: 35: 15.23 إذا كان لديك عدوى فيروس الأنفلونزا وخلايا طلائية في مجرى الهواء
00: 35: 23.19 مصابون بفيروس الأنفلونزا ، هذه الخلايا ستصنع
00: 35: 29.12 الكثير من البروتينات التي تم ترميزها بواسطة الفيروس. سوف تتحلل هذه البروتينات
00: 35: 34.22 في العصارة الخلوية ، مرة أخرى بعد حدوث انتشار في كل مكان ، سوف تتحلل
00: 35: 38.18 بواسطة البروتين في العصارة الخلوية ، الببتيدات الصغيرة المتولدة من
00: 35: 43.03 تلك البروتينات المنتشرة ثم تلك الببتيدات الصغيرة تنتقل
00: 35: 48.24 في تجويف الشبكة الإندوبلازمية بحكم نشاط
00: 35: 54.04 ناقل الببتيد الغشائي الرائع الذي يحركه ATP والمسمى TAP ، في الواقع TAP1 و TAP2.
00: 36: 03.06 لذلك يتم تحميل الببتيد الذي يدخل في ER على جزيئات من الدرجة الأولى
00: 36: 07.13 ثم يشقون طريقهم للخروج إلى سطح الخلية عن طريق المسار الإفرازي التأسيسي.
00: 36: 13.02 الآن هناك خلل في هذا المنطق. تذكر أني أخبرتك أن الخلايا المتغصنة فقط
00: 36: 17.08 يمكن أن يبدأ استجابة مناعية. وقد أخبرتك للتو أن الخلية المهيمنة ،
00: 36: 22.25 في الواقع ربما تكون الخلية الوحيدة المصابة بعد إصابتك بها
00: 36: 30.03 الأنفلونزا هي خلايا طلائية. كيف نحمي أنفسنا من
00: 36: 36.10 احتمالية عدم إصابة الخلية المتغصنة بالعدوى؟
00: 36: 39.00 الخلايا الظهارية غير قادرة على توليد استجابة قوية للخلايا التائية ،
00: 36: 43.10 فقط الخلايا المتغصنة هي القادرة على فعل ذلك ولكن الخلايا المتغصنة ليست مصابة ،
00: 36: 48.16 إنهم لا يصنعون بروتينات خاصة بفيروس الإنفلونزا. فكيف تفعل
00: 36: 54.13 هل تتعامل الخلايا المتغصنة مع هذا؟ يتعاملون معها من خلال تطويرها
00: 36: 57.26 نظام رائع لنقل الأغشية ،
00: 37: 03.00 والذي يشار إليه تقليديًا بالعرض التقديمي المتقاطع. حقا تم وصفه لأول مرة
00: 37: 07.08 بواسطة عالم المناعة مايك بيفان. هنا كان يعتقد أن يكون هذا هو الحال
00: 37: 12.04 أن المستضدات تأتي من الخارج بدلاً من تقييدها
00: 37: 16.29 إلى مسار MHC class II يمكن أن يتخطى وفي الواقع الوصول إلى مسار الفئة الأولى
00: 37: 23.00 وقم بذلك عن طريق الخروج بطريقة ما من نظام الليزوزوم الداخلي ،
00: 37: 27.03 الدخول في العصارة الخلوية وإمكانية الوصول إلى البروتين الموجود في كل مكان
00: 37: 32.06 نظام تدهور مسؤول أيضًا عن الخدمة
00: 37: 37.16 تلك المستضدات التي يتم تصنيعها داخليًا بواسطة الخلية. لذا فإن الببتيدات
00: 37: 43.20 يمكن أن يدخل هذا الشكل من هذه المستضدات المقدمة عبر تجويف ER
00: 37: 49.09 عبر مترجم TAP1 TAP2 ، يتم تحميلها على جزيئات الفئة الأولى
00: 37: 54.29 وبعد ذلك كما كنت أصف ، قم بإخراجها إلى سطح الخلية.
00: 37: 58.09 الطريقة التي من المحتمل أن تعمل بها هذه الطريقة في حالة الإصابة بالفيروسات
00: 38: 02.23 مرسوم هنا ، الخلايا المتغصنة غير الناضجة ستلتقط وتلتقط
00: 38: 08.27 تمامًا كما تقوم بلعمية أخرى بتحميل خلية مصابة بالفيروس تم قتلها
00: 38: 15.08 بسبب إصابته بالفيروس. خلايا ميتة ، خلايا موت الخلايا المبرمج ، خلايا نخرية
00: 38: 21.06 يمكن التعرف عليها بشكل جيد من خلال الخلايا المتغصنة ، والدخول في البلعمة ،
00: 38: 25.09 هذه الخلايا تتحلل ثم تستمد المستضدات من الخلية المصابة ،
00: 38: 30.00 الأهم من ذلك أن المستضدات المشفرة للفيروس تخرج الآن في العصارة الخلوية
00: 38: 35.04 ويمكن أن يتحلل من خلال نظام البروتينات ويظهر على السطح
00: 38: 39.23 للخلية المتغصنة على جزيئات الصنف الأول. تذكر الآن بينما كل هذا يحدث ،
00: 38: 46.10 بروتينات متأصلة أيضًا في هذه الذات للخلية المصابة ،
00: 38: 52.14 بمعنى آخر ، لن تكون بروتيناتنا محصنة ضد هذا ،
00: 38: 56.01 سوف تتحلل أيضًا في البلعمة وبعض جزء منها
00: 39: 00.25 علينا أن نتخيل أنه سيصل أيضًا إلى العصارة الخلوية ويتحلل
00: 39: 05.18 ويتم تحميلها على جزيئات من الدرجة الأولى وتقديمها حتى الآن
00: 39: 09.15 CD8 الخلايا التائية الموجبة على سطح الخلية. فكيف يتم ذلك إذن
00: 39: 13.24 يمكن للخلية التغصنية التمييز بين المستضد الفيروسي والمستضد الذاتي؟
00: 39: 18.08 كيف يقوم جهاز المناعة بهذا؟ كيف يقوم جهاز المناعة بذلك؟
00: 39: 22.29 الآن قد يكون واضحًا للبعض منكم ، لكن في الواقع كان علي أن أذهب
00: 39: 25.29 وفكر في هذا قليلاً ، لكن اتضح أن هذا لنفهمه
00: 39: 29.22 كيف يوازن الجهاز المناعي بين التحمل واستجابات المناعة
00: 39: 33.18 أن الذات مقابل غير الذات لها علاقة كبيرة مرة أخرى بالخلايا المتغصنة ،
00: 39: 38.02 على وجه التحديد خاصية نضوج الخلايا التغصنية التي يجب علينا الآن
00: 39: 42.00 عد إلى والنظر في تفاصيل أكثر قليلاً لفهم كيف
00: 39: 45.12 تتحكم هذه الخلايا عبر عملية النضج في تقدم الاستجابة المناعية.
00: 39: 50.21 الآن تذكر أن النضج يربط بين الذراعين الرئيسيين لجهاز المناعة ،
00: 39: 55.24 الاستجابة المناعية الفطرية للاستجابة المناعية التكيفية
00: 39: 59.13 عن طريق الكشف عن مسببات الأمراض الميكروبية ثم تحويلها إلى
00: 40: 04.03 الببتيدات المطلوب تقديمها للخلايا التائية لتوليد مناعة تكيفية.
00: 40: 08.05 الآن يتم التحكم في عملية النضج نفسها في أول حالة لها من قبل هذه العائلة
00: 40: 14.15 من المستقبلات الشبيهة بالرموز التي ذكرتها ، والتي تعمل أساسًا كقارئات للرموز الشريطية
00: 40: 19.01 وسأعود إلى ذلك بعد قليل ، والذي يحدد ويفكك تمامًا
00: 40: 24.16 ما هو نوع العامل الممرض الذي يكون موجودًا في وقت حدوث حدث النضج.
00: 40: 30.28 يوجد الآن عدد من المستقبلات الشبيهة بالرموز. البعض منهم
00: 40: 34.15 مرسوم هنا. حوالي 12 أو أكثر ، فقدت العد منذ أن يتغير بشكل دوري ،
00: 40: 40.19 وما تهدف إليه هذه المستقبلات الشبيهة بالرموز هو أنها خاصة بمجموعة متنوعة
00: 40: 44.13 مكونات مختلفة يجدها المرء في مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض المختلفة.
00: 40: 47.19 تجد بعض المستقبلات الشبيهة بالرموز المعبر عنها في أغشية البلازما
00: 40: 51.10 من الخلايا ، يتم التعبير عن مستقبلات أخرى شبيهة بالرموز في الجسيمات الداخلية والجسيمات الحالة.
00: 40: 55.05 وهي خاصة بالبروتينات البكتيرية والدهون البكتيرية وأحد البروتينات
00: 40: 59.14 يسمى السوط ، وهو المكون الرئيسي للسوط البكتيري.
00: 41: 03.14 LPS هو أحد أنواع الدهون الرئيسية الموجودة في جدران الخلايا للعديد من البكتيريا ،
00: 41: 09.25 ولكن العديد من المستقبلات الشبيهة بالحصى داخل الخلايا على وجه الخصوص تتفاعل بالفعل بشكل محدد
00: 41: 15.28 وتحديد الأحماض النووية على وجه التحديد ، الحمض النووي الريبي والدنا مفردة ومزدوجة الجديلة.
00: 41: 22.27 في جميع الحالات ، فإن الملكية العامة التي يتم الحصول عليها هي خاصية النضج هذه ،
00: 41: 28.17 ولكن ليست كل أشكال النضج متساوية لأن ليس كل أشكال النضج
00: 41: 32.07 يتم إنشاء مستقبلات تشبه Toll متساوية ، وهي في الواقع تنقل أنواعًا مختلفة
00: 41: 36.18 من الإشارات إلى الخلية المتغصنة. لذلك كما قلت ، تعمل هذه المستقبلات معًا
00: 41: 41.17 بمعنى الرمز الشريطي. بعض إطلاق النار ، والبعض الآخر لا يطلق النار ، حسب
00: 41: 46.12 ما هو العامل الممرض الذي يحدث ، وتتفاعل الخلية المتغصنة مع هذه المعلومات
00: 41: 51.22 ويخضع لمسار نضجه الخاص الذي يتكيف بشكل خاص
00: 41: 57.28 لنوع التهديد المناعي الذي يأتي من البيئة
00: 42: 02.00 مرة أخرى ويحدد طبيعة العامل الممرض ، طبيعة التهديد القائم
00: 42: 06.27 على مجموعة اندماجية لرباطات مستقبلات شبيهة بالرموز التي تصادف وجودها
00:42: 13.06 ومرتبط بتلك البكتيريا المعينة. الآن نتيجة لذلك
00: 42: 17.27 للكشف عن هذه المصفوفات المختلفة من بروابط مستقبلات تشبه Toll ،
00: 42: 24.04 تنضج الخلية التغصنية وما تفعله نتيجة لذلك
00: 42: 30.03 بالطبع هو إفراز مجموعة متنوعة من السيتوكينات المختلفة ، والتي هي مرة أخرى
00: 42: 33.16 هرمونات مناعية بشكل أساسي. الآن الخلايا التائية ذكية للغاية ، إنها كذلك
00: 42: 39.27 قادر بشكل غير محدود تقريبًا على التعرف على مجموعة واسعة من الأنواع المختلفة
00: 42: 45.08 من المستضدات. ولكن يجب أن يتم إخبارهم بشكل أساسي بما يجب عليهم فعله بواسطة الخلية المتغصنة
00: 42: 51.21 وهذا ليس فقط من خلال تحديد معقد MHC الببتيد المعين
00: 42: 57.01 التي تقدمها الخلية التغصنية التي تحصل بالفعل على استجابات الخلايا التائية ،
00: 43: 01.08 لكن هذا الخليط من السيتوكينات الذي يتم إطلاقه بواسطة الخلية التغصنية على وجه التحديد
00: 43: 06.05 وبطريقة مخصصة حسب نوع الميكروب الذي تم اكتشافه
00: 43: 12.19 هو الذي يحدد في الواقع ما سيكون التمايز الكلي للخلية التائية.
00: 43: 19.16 لذلك لا يكفي مجرد تحفيز الخلايا التائية كنتيجة لذلك
00: 43: 23.05 من جعلهم يكتشفون عن طريق مستقبلات الخلايا التائية ، مجمعات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير
00: 43: 27.24 التي تتكون من الخلايا المتغصنة ، لكن الخلايا المتغصنة تضيف إلى تلك العملية
00: 43: 32.21 من خلال نقل خبرتهم عن نوع العامل الممرض الذي ظهر ،
00: 43: 38.14 ويقومون بذلك في هذه الحالة عن طريق إفراز السيتوكينات المميزة.
00: 43: 42.14 إذن أحد الأمثلة على ذلك هو أنواع معينة من المستقبلات الشبيهة بالرموز ، أو التحفيز بواسطة
00: 43: 48.29 المستقبلات الشبيهة بالرصاص سوف تسبب الخلايا المتغصنة لتحرير نفسها
00: 43: 53.05 سيتوكين مناعي قوي أو IL-12 أو إنترلوكين 12.
00: 43: 57.27 الخلايا التائية التي تكشف عن مستضد مكشوف على سطح
00: 44: 03.10 خلية شجيرية تفرز انترلوكين 12 تخضع لنوع من التمايز
00: 44: 08.09 يسمح لهم بأن يصبحوا فئة فرعية معينة من الخلايا التائية تسمى الخلايا التائية Th1 ،
00: 44: 14.04 وهي خلايا شديدة الالتهاب وذات مناعة عالية.
00: 44: 17.16 الآن الطريقة التي يبدو بها هذا في الموقع تظهر بشكل جيد هنا. هذا ال
00: 44: 22.06 مسح صورة مجهرية إلكترونية تظهر خلية شجيرية في الخلفية
00: 44: 25.26 مع عدد من الخلايا التائية المرتبطة بشكل وثيق جدًا ، كما أوضحت لك
00: 44: 31.19 في وقت سابق في إحدى صور الفيديو ، تتحرك الخلايا التائية قليلاً عبرها
00: 44: 36.07 سطح الخلايا المتغصنة ، ولكن عندما يجدون أخيرًا تطابقًا جيدًا ،
00: 44: 40.17 معقد MHC الببتيد لمستقبل معين من الخلايا التائية ، لديهم ميل للبقاء هناك
00: 44: 45.14 والبقاء هناك لفترة طويلة نسبيًا ، ساعات إن لم تكن أكثر ،
00: 44: 51.08 وعلى مدار هذه الفترة الزمنية يتم غمرهم حرفيًا في مزيج السيتوكين
00: 44: 56.04 التي يتم تحريرها بواسطة الخلية التغصنية ، وتطلب منهم أن يصبحوا
00: 45: 00.22 مجموعة كبيرة من الخلايا التائية التي تتعرف جميعها على المستضد ولكن جميعها لها مجموعة مختلفة جدًا
00: 45: 07.27 نتيجة وظيفية فيما يتعلق بكيفية عمل الاستجابة المناعية.
00: 45: 11.09 لقد رفعت بعض أنواع الخلايا التائية الأكثر شيوعًا التي يمكن للمرء أن يجدها.
00: 45: 15.08 لن نتناولها بأي تفاصيل على الإطلاق ، ولكن فقط لنقول ذلك
00: 45: 20.11 هناك العديد من النتائج المختلفة المحتملة للخلايا التائية التي لها تأثيرات مختلفة
00: 45: 25.03 على الخلايا القاتلة CD8 ، أو الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا ،
00: 45: 30.25 CTLs هي تلك التي تقتل هدفها بالفعل ، أي خلية مصابة بفيروس
00: 45: 37.21 كما ناقشنا سابقًا ، سيتم قتلها بواسطة خلية تائية سامة للخلايا من هذا النوع المعين.
00: 45: 44.11 لن تفعل أي خلية تي ذلك ، ولكن في الواقع هذه فقط هي التي ستفعل ذلك. تساعد الخلايا المساعدة CD4
00: 45: 49.19 تولد استجابات للأجسام المضادة من خلال العمل بالتعاون مع الخلايا البائية.
00: 45: 53.22 الخلايا الالتهابية والذاكرة المركزية وخلايا الذاكرة المستجيبة كلها خلايا تي
00: 45: 58.14 قم بتعميم الاحتفاظ بمعلومات حساب المناعة الذي حدث ،
00: 46: 03.16 الاحتفاظ بالدروس المستفادة من الخلية التغصنية ، وأخيرًا واحدة
00: 46: 07.06 التي سنعود إليها بعد قليل هي الخلية T التنظيمية ،
00: 46: 10.03 الذي بدلاً من تعزيز المناعة ، يضعف المناعة و
00: 46: 13.13 ربما يساعد أو يلعب دورًا مركزيًا في المساعدة في عملية التسامح.
00: 46: 18.04 مرة أخرى ، غالبًا ما يتم إنشاء هذه الخلايا بواسطة الخلايا التغصنية ، ولكن ليس دائمًا ،
00: 46: 24.17 وأعتقد هنا أنني أود أن أنتقل إلى مسألة التسامح والاعتراف هذه بالذات
00: 46: 31.10 لنفسي أو غير ذاتي. كيف يعمل؟ يعمل بشكل أساسي في إعدادين ،
00: 46: 36.10 قبل الولادة وفي وقت مبكر بعد الولادة ، في العضو الذي يسمى الغدة الصعترية حيث كل شيء
00: 46: 44.25 للخلايا التائية أصلها قبل تعرض الجنين أو الكائن الحي في طور النمو
00: 46: 51.07 لأي مستضدات خارجية على الأقل في ظل الظروف العادية ،
00: 46: 55.08 تحدث عملية حرجة تسمى الاختيار السلبي. الآن أثناء التحديد السلبي ،
00: 47: 00.05 إما الخلايا المتغصنة في الغدة الصعترية أو خلايا مرتبطة بها ولكنها مع ذلك مختلفة
00: 47: 05.03 نوع الخلية الذي له نفس الوظيفة أو يفترض أن يكون له نفس الوظيفة
00: 47: 09.27 في الغدة الصعترية تسمى الخلايا الظهارية الصعترية لها وظيفة رائعة
00: 47: 15.06 القدرة على التشغيل على مستوى النسخ ، التعبير عن مجموعة واسعة
00: 47: 22.00 تقريبًا من جميع البروتينات التي نعرفها والتي سيتم التعبير عنها في خلايا متمايزة
00: 47: 27.03 لاحقًا في الحياة في البنكرياس والكبد والكلى ، كل هذه
00: 47: 32.22 تم التعبير عنها بواسطة هذه الخلايا في وقت مبكر من الغدة الصعترية ، مما يؤدي إلى إنشاء مجمعات ببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير
00: 47: 38.02 التي تتعرف عليها هذه الخلايا التوتية أو الخلايا التائية التي تولد
00: 47: 45.11 ويتطور في الغدة الصعترية في هذه المرحلة المبكرة جدًا من الحياة. ماذا الآن
00: 47: 50.21 يحدث في هذه المرحلة على الرغم من أنه مثير للاهتمام حقًا
00: 47: 53.21 وهو أيضًا مهم جدًا وعميق بالفعل.
00: 47: 56.14 بدلاً من حدث التعرف على الببتيد المشابه معقد التوافق النسيجي الكبير بواسطة مستقبلات الخلايا التائية
00: 48: 04.11 على هذه الخلايا التائية النامية ، بدلاً من التسبب في استجابة مناعية أو
00: 48: 09.28 تكاثر غير مقيد للخلايا التائية ، بدلاً من الخلايا التائية
00: 48: 14.02 يتم حثهم على الخضوع لموت الخلايا المبرمج والموت. بلغة مناعية ،
00: 48: 20.03 تتم الإشارة إلى هذه الخلايا على أنها محذوفة. لذا فإن أي خلية تي تتعرف عليها
00: 48: 24.18 مستضده في بيئة الغدة الصعترية في مرحلة مبكرة من التطور
00: 48: 29.06 محددًا بشكل سلبي وإزالته من ذخيرة
00: 48: 36.28 كل المستضدات التي يمكن أن يراها مستقبل الخلايا التائية لاحقًا في الحياة.
00: 48: 43.06 هذا ممر أول مهم للغاية ، حيث يقوم جهاز المناعة ،
00: 48: 48.07 الخلايا الزعترية والظهارية والخلايا المتغصنة بسبب الخصائص الخاصة للغدة الصعترية ،
00: 48: 53.17 التي لا تزال غير مفهومة تمامًا ، قادرة على إزالة مجموعة واسعة
00: 49: 00.08 من خصائص الخلايا التائية التي من شأنها أن تتعرف على بروتينات المضيف أو البروتينات الذاتية
00: 49: 07.03 يسبب تفاعلًا ذاتيًا ومناعة ذاتية. بنفس القوة والأهمية
00: 49: 13.07 نظرًا لأن هذه العملية ، فهي ليست فعالة بنسبة 100٪. بعض المستضدات الذاتية مفقودة ،
00: 49: 18.20 ولكن هناك فئة أخرى مهمة للغاية من المستضد لم يتم تفويتها
00: 49: 23.11 هي مستضدات بيئية ، حيث يتم قصفنا جميعًا بعد الولادة
00: 49: 28.13 وفي الواقع يستحم في عدد كبير من مسببات الحساسية البيئية مثل حبوب اللقاح في الهواء ،
00: 49: 35.07 مسببات الحساسية الغذائية بمختلف أنواعها ، أشياء قد تخترق الجلد ،
00: 49: 40.17 وإذا أردنا أن نشكل استجابة مناعية لكل واحد من هؤلاء الأجانب
00: 49: 44.08 نشعر بالحساسية المفرطة ولن نكون في حالة جيدة جدًا.
00: 49: 50.14 الآن لا توجد طريقة يمكن من خلالها للغدة الصعترية أن تثقف استجابات الخلايا التائية لدينا أو
00: 49: 54.29 يمكن للخلايا المتغصنة تثقيف استجابات الخلايا التائية في الغدة الصعترية
00: 49: 57.27 لحذف الخلايا التائية التي قد تكون خاصة بحبوب اللقاح أو المستضدات البيئية.
00: 50: 04.25 يجب أن يحدث هذا بعد الولادة لأنه من الواضح أننا كجنين لسنا بشكل عام
00: 50: 09.16 التحدث مع التعرض للكثير من المستضدات البيئية التي تسبب الحساسية بهذا المعنى.
00: 50: 14.05 إذن هذه عملية تُرك لتشكيل هذا النهائي والنهائي
00: 50: 21.21 شكل مهم وغير مفهوم بشكل لا يصدق من الخلايا اللمفاوية التائية
00: 50: 26.10 تسمى T reg أو خلية T. التنظيمية. الآن تم تشكيل الكثير من هؤلاء في الواقع
00: 50: 31.12 في الغدة الصعترية ، لذلك بالإضافة إلى حذف نشاط الخلايا التائية ، يجد المرء أيضًا
00: 50: 36.24 أن الغدة الصعترية ستنتج مجموعة من الخلايا التائية التنظيمية التي تتعرف عليها
00: 50: 42.18 مجموعة متنوعة من المستضدات الذاتية التي ستميل بعد ذلك إلى المساعدة في إيقافها
00: 50: 48.01 استجابات الخلايا التائية التي تحدث بشكل غير لائق لاحقًا. حسنًا ، لكن العديد من الخلايا التائية التنظيمية ،
00: 50: 54.26 أو T regs ، لا يتم إنتاجها في الغدة الصعترية بل يتم إنتاجها في المحيط
00: 50: 59.26 ليس نتيجة لعملية اختيار سلبية بقدر ما تكون مسببة للتحمل
00: 51: 04.25 العملية التي تتم في هذه الحالة بشكل حصري تقريبًا عن طريق الخلية التغصنية
00: 51: 09.11 ليس عن طريق التوتة. يحدث هذا الآن في ظل حالة مستقرة.
00: 51: 13.27 إذن ما أعنيه هو إذا تمت مصادفة مستضد من قبل الخلايا المتغصنة التي لا تحتوي على
00: 51: 21.09 تلقى حافزًا عبر لجيند مستقبلات تشبه Toll من النوع الميكروبي لتنضج ،
00: 51: 29.22 ما يجده المرء إذن هو أن جميع عمليات معالجة المستضد نفسها
00: 51: 34.12 وعرض ونقل الببتيد لمجمعات MHC
00: 51: 38.10 على السطح ، تتطور الخلية التغصنية إلى شكل قادر على العمل بكفاءة
00: 51: 44.09 القيام بذلك وإنشاء التعرف على الخلايا التائية بكفاءة ، ولكن مع ذلك
00: 51: 49.14 في ظل هذه الظروف في حالة عدم وجود منبهات مستقبلية تشبه Toll
00: 51: 53.18 أو أي محفز التهابي آخر ، نوع الخلايا التائية التي تظهر هي أ
00: 51: 59.03 خلية T تنظيمية ، أو خلية T تنظيمية مستحثة ، تمامًا كنتيجة
00: 52: 03.06 من أحداث التعرف على الأجهزة الطرفية. لذلك تم توجيه تعليمات T regs هذه مرة أخرى وتشكيلها
00: 52: 09.26 بشكل فريد تقريبًا عن طريق الخلايا التغصنية المحيطية الموجودة في العقد الليمفاوية لدينا ،
00: 52: 15.05 الأعضاء اللمفاوية وكل الأنسجة المحيطية لدينا هي خطنا الأخير
00: 52: 21.12 وفي كثير من الحالات يكون خط دفاعنا الأكثر أهمية ضد الأخطاء
00: 52: 26.21 التي يمكن أن يصنعها جهاز المناعة بين الذات وغير الذات ،
00: 52: 31.11 بين المستضدات الأجنبية والداخلية. مرة أخرى ، تعمل على السيطرة
00: 52: 36.09 هذا التوازن بين التحمل والحصانة. مرة أخرى ، الخلية التائية هي التي تفعل ذلك ،
00: 52: 42.13 بالرغم من أنه لكي نكون منصفين ، فإننا لا نفهم كثيرًا حول كيفية عمل T regs ،
00: 52: 47.10 هذا مجال ناشئ ، مشكلة ناشئة في الوقت الحالي.
00: 52: 51.11 ولكن يبدو أن ما يفعله واضح تمامًا بناءً على نتائج الحذف الجيني
00: 52: 56.04 ونتائج حجب الأجسام المضادة التي تم إجراؤها مؤخرًا ، هذه هي
00: 53: 01.04 الخلايا المتغصنة الموجودة في ظروف مستقرة غير التهابية
00: 53: 05.10 المسؤول حقًا عن إنشاء سجلات T.
00: 53: 09.21 الآن هذا مهم للغاية لمجموعة متنوعة من الأسباب لأنه في كل مرة يكون ملف
00: 53: 14.19 تنضج الخلية المتغصنة نتيجة لتحفيزها بواسطة مستقبلات تشبه تول
00: 53: 19.24 يجند ، هذه الخلايا المتغصنة لا تظهر فقط المستضد الغريب
00: 53: 23.18 ولكن قدم أيضًا كل مستضد ذاتي في الجسم بحيث يمكن أن يتلامس معه
00: 53: 27.26 خلال تلك الفترة الزمنية. لذلك في كل مرة نستجيب فيها لحافز أجنبي ،
00: 53: 33.23 نحن نخاطر بالاستجابة لأحد المستضدات الذاتية الخاصة بنا
00: 53: 38.21 ويتعرضون لخطر تطوير المناعة الذاتية. لذلك من أجل الحفاظ عليها
00: 53: 45.06 هذه علاقة حذرة للغاية ، هذا توازن شديد الحذر
00: 53: 50.07 يجب أن تحدث لئلا تقع أمراض المناعة الذاتية بين المناعة والتسامح ،
00: 53: 57.13 هناك هذا الإنتاج المستمر من T regs الذي يحدث والذي يزودنا
00: 54: 03.20 هذا الكسر المهم ، خط الدفاع المهم هذا للحفاظ على التوازن ،
00: 54: 09.07 الحفاظ على التوازن والحفاظ على الصحة. لذا فإن الطريقة التي أحب أن أضعها في إطار هذا
00: 54: 15.16 هي بمثابة فرضية ، والتي أؤكد عليها بالقول إنها في الحقيقة ليست أكثر من فرضية
00: 54: 22.06 في هذه المرحلة ، ولكن مع ذلك أعتقد أنه يلخص العملية بشكل جيد مثل الكثيرين
00: 54: 27.20 منا يعتقد حقًا أنه يحدث في هذه المرحلة. لذلك كما كنت أقول ،
00: 54: 32.00 في ظل ظروف عدم الإصابة ، في ظل الحالة المستقرة ، كما يجد المرء
00: 54: 35.28 الخلايا المتغصنة غير الناضجة في الأنسجة المحيطية ، كما هو موضح هنا في الجلد ،
00: 54: 40.02 مرة أخرى باستخدام نفس المخطط الذي كنا ننظر إليه خلال هاتين المحاضرتين.
00: 54: 45.11 لا توجد عدوى ، غير ناضجة في المحيط ، وفي مرحلة ما هذه الخلايا
00: 54: 51.09 إما بسبب العمليات العشوائية أو بسبب بعض العمليات الاستقرائية
00: 54: 56.11 تهاجر من الجلد عبر الأوعية اللمفاوية إلى الأنسجة اللمفاوية.
00: 55: 00.22 على طول الطريق ، يخضعون لنوع من النضج ، لأنه الآن في اللمفاوي
00: 55: 06.11 أعضاء قادرة على تقديم مستضدات ، جميع المستضدات الذاتية في هذه الحالة ،
00: 55: 10.17 أو كل المستضدات البيئية ، ولكن مع ذلك نوع النضج
00: 55: 14.20 أن يخضعوا له هو الذي يؤدي إلى التسامح. لذلك هم ليسوا مستضدات
00: 55: 19.08 ، فهي ليست خلايا فعالة جدًا تقدم مستضدًا كخلايا غير ناضجة
00: 55: 23.21 في المحيط يكونون أفضل بكثير عندما يكونون في الأعضاء اللمفاوية
00: 55: 27.18 لكنها مع ذلك لا تزال متحملة. مرة أخرى ، هذه هي الظروف
00: 55: 31.11 حالة مستقرة ، مما يعني عدم وجود عدوى أو التهاب. كل شيء يتغير بالرغم من ذلك
00: 55: 36.04 عندما نذهب إلى حالة العدوى أو الالتهاب. هنا الآن
00: 55: 41.10 ما وجدته هو أن الخلايا المتغصنة مرة أخرى لا تزال غير ناضجة في المحيط ،
00: 55: 45.23 لكنهم يواجهون الآن حافزًا لمستقبلات تشبه Toll نتيجة لذلك
00: 55: 50.16 لظهور ميكروب واحد أو أكثر كما كنا نناقش. الهجرة
00: 55: 56.29 العملية هي نفسها ، التسليم إلى الأعضاء اللمفاوية متماثل إلى حد ما ،
00: 56: 01.14 ولكن النضج الذي يحدث الآن هو النضج الذي لا يتسم بالتسامح ولكنه بالأحرى مناعي.
00: 56: 08.19 حسنًا ، الخلايا التائية التي يتم إنتاجها بواسطة نفس المجموعة السلفية
00: 56: 14.22 الخلايا المتغصنة ، من المحتمل أن تكون هناك مجموعات فرعية ، ولكن من المحتمل أن تكون هي نفسها
00: 56: 19.09 مجموعة سلفية من الخلايا المتغصنة تحت ظروف العدوى ،
00: 56: 23.11 في ظل ظروف الالتهاب ينتج الخلايا التائية التي تخضع للتطور
00: 56: 27.05 ليس لإنتاج T regs ، بل لإنتاج أحد أنواع
00: 56: 30.28 الخلايا التائية الالتهابية أو المناعية التي أدرجتها لك منذ لحظة.
00: 56: 36.12 الآن هذا بالنسبة لي يشتمل على الأرجح على واحدة من أكثر المشاكل عمقًا
00: 56: 44.16 البقاء في جهاز المناعة. لقد ذكرت ذلك فيما قد يبدو للبعض منكم
00: 56: 49.23 على الأقل أن تكون شروطها معقولة نسبيًا ولكن حقيقة الأمر
00: 56: 53.04 ليس لدينا أي فكرة تقريبًا عن كيفية ترابط هذه الأحداث.
00: 56: 57.18 نحن نعرف تفاصيل صغيرة ، وكلها جذابة بالفعل ، بدءًا من السبب
00: 57: 03.14 هو أنه يمكن للمرء أن يجد العديد من الجينات المتمايزة بشكل نسخي
00: 57: 07.28 تم التعبير عن المنتجات مبكرًا في التوتة؟ نحن نعرف شيئا عن ماذا
00: 57: 12.18 عوامل النسخ هي التي تفعل ذلك ، ولكن كيف يتم تنظيم كل هذا ،
00: 57: 15.26 كيف تعمل في الواقع ، القليل جدًا من التفاصيل معروفة حقًا ،
00: 57: 20.03 وهي تمثل حقًا مجالًا رائعًا للبحث في علم الأحياء الأساسي وأيضًا
00: 57: 25.26 توصل إلى حلول ثابتة لإحدى المشاكل العظيمة المتبقية في علم المناعة.
00: 57: 31.19 هناك الكثير ، لكن هذا بالتأكيد يتصدر قائمتي. الآن سبب آخر
00: 57: 37.16 سبب أهمية ذلك ليس فقط بسبب الجانب البيولوجي الأساسي ،
00: 57: 42.03 ولكن أيضًا بسبب جانب المرض. أعتقد بشكل متزايد مع تقدم الحجم
00: 57: 47.21 في فهمنا وقدرتنا على إجراء المزيد والمزيد من التجارب المعقدة ،
00: 57: 52.23 خاصة على مستوى الأنظمة ، وهو مسار صالح بنفس القدر في دراسة الأساسيات
00: 58: 00.10 علم الأحياء هو فهم عمليات المرض. هذا بالطبع تم القيام به
00: 58: 05.03 من قبل الكثيرين في الماضي ، لكنني أعتقد ذلك بشكل متزايد في المراحل السابقة والأولى
00: 58: 09.00 في مهنة علمية ومصالح علمية ، من الممكن أن تبدأ
00: 58: 14.03 لإجراء تجارب صلبة أساسية حقيقية حيث يكون سؤالك هو ما يحدث أثناء ذلك
00: 58: 20.02 عملية مرضية معينة. فكيف التسامح والحصانة
00: 58: 23.18 تناسب هذا؟ لقد ألمحت إليه بالفعل عدة مرات ، ولكن إذا كان لديك موقف
00: 58: 28.06 حيث يوجد قدر ضئيل جدًا من التسامح بمعنى آخر الخلايا المتغصنة
00: 58: 32.10 أو الغدة الصعترية لم تكن فعالة على النحو الأمثل في حذف الخلايا التائية ذاتية التفاعل
00: 58: 37.24 أو تحويل الخلايا التائية ذاتية التفاعل إلى خلايا T أو خلايا T التنظيمية ،
00: 58: 43.00 يمكن للمرء أن يجد مجموعة متنوعة من الأمراض التي تقع ضمن فئة واسعة من اضطرابات المناعة الذاتية ،
00: 58: 49.24 مثل مرض السكري المناعي الذاتي أو الذئبة أو الوهن العضلي الشديد. هذه بوساطة
00: 58: 55.04 إما عن طريق إنتاج الأجسام المضادة المسببة للأمراض للبروتينات الذاتية ،
00: 58: 59.08 أو الخلايا التائية التي تمارس تأثيرات سامة للخلايا مباشرة على أنسجة العائل الطبيعية.
00: 59: 05.24 الاحتمال الآخر هو الالتهاب المزمن ، لذلك أمراض مثل التهاب المفاصل ،
00: 59: 11.19 أو الربو ، مرض كرون ، التهاب القولون التقرحي ، التصلب المتعدد ، ربما
00: 59: 16.22 لها علاقة بحقيقة أن الالتهاب يبدأ ثم لا يمكن إيقافه.
00: 59: 20.28 قد لا تكون هذه محصنة ذاتيًا بشكل صارم في كثير من الحالات بسبب الكثير من هؤلاء
00: 59: 26.00 الأمراض قد لا يكون هناك مستضد واحد ضد الخلايا التائية بشكل مستمر
00: 59: 30.21 تنتج أجسامًا مضادة جديدة عن طريق إنتاج الخلايا البائية أو الإفرازات السامة للخلايا الجديدة
00: 59: 39.03 كنتيجة لأنشطة الخلايا التائية الخاصة ، ولكن هذه مع ذلك
00: 59: 43.17 هي عمليات مستمرة بسبب عدم تنظيم التوازن
00: 59: 48.27 بين التسامح والحصانة. ومرة أخرى ، يمكن للمرء أن ينسب بطرق عديدة
01: 00: 00.00 السبب الغاشم لكل هذا هو سوء تصرف الخلايا التغصنية ،
01: 00: 04.25 تقديم مستضدات في سياق خاطئ ، مما ينتج نوعًا خاطئًا
01: 00: 08.26 من الخلايا التائية في حالة لا تتطلب هذا النوع من استجابة الخلايا التائية ،
01: 00: 13.24 وبعد ذلك لا يتم إيقاف تشغيل حلقات التنفيذ التي تظهر ببساطة.
01: 00: 17.27 إذن كيف نتدخل في كل هذه الأشياء وكيف يمكننا القيام بذلك ليس فقط من أجل
01: 00: 24.09 فهم علم الأحياء ، وهو أمر بالغ الأهمية بالطبع ، ولكن يجب فهمه أيضًا
01: 00: 28.00 كيف يمكننا علاجيًا البدء في التدخل في عمليات الأمراض هذه
01: 00: 32.16 بدرجات أعلى من الدقة والنوعية حتى نتمكن من إيقاف التشغيل
01: 00: 38.04 عملية المرض فقط ولا تتداخل مع العمليات الجارية العادية
01: 00: 43.04 أو تضر أكثر مما تنفع. حتى الآن بعد أن انتقلت من نفسي
01: 00: 48.23 من الأوساط الأكاديمية إلى شركة تكنولوجيا حيوية ، هذه هي المشاكل التي تظهر في المقدمة
01: 00: 54.23 على أساس يومي ، ومن المهم جدًا محاولة فهمه والتعامل معه
01: 01: 01.28 مع هذه المشكلات ، ليس فقط كعالم أساسي ولكن أيضًا كشخص
01: 01: 06.06 الذي يلتزم الآن بفهم كيف يمكنك تحويل ذلك
01: 01: 10.07 المعرفة العلمية الأساسية للتعامل مع المشكلات الصحية الرئيسية مثل هذه.
01: 01: 15.09 من الممكن أيضًا أن يكون لديك قدر كبير من التسامح ومجموعتين
01: 01: 21.17 من الأشياء السيئة جدًا يمكن أن تحدث في ظل هذه الظروف. هذا يختلف عن الأمراض
01: 01: 27.05 تؤدي إلى نقص المناعة. هنا لديك أمراض جهاز المناعة فيها
غالبًا ما يكون 01: 01: 32.16 سليمًا ، ولكن تم تعليمه بواسطة الكائن الممرض
01: 01: 38.21 أو كما هو موضح هنا بالخلايا السرطانية ، لتفادي الاستجابة المناعية. أعتقد أن السرطان
01: 01: 47.01 مثال صعب بشكل خاص. العلاج المناعي في السرطان شيء
01: 01: 51.16 التي بدأت للتو في اكتساب قوة الآن مع أول علاج مناعي
01: 01: 56.28 لسرطان البروستاتا فقط تمت الموافقة عليه هذا العام ، ولكن ما نحن
01: 02: 02.00 فهم عن السرطان ويخبرنا الجهاز المناعي ، على الأقل في أول تقدير تقريبي ،
01: 02: 07.25 أن العديد من السرطانات في الواقع قادرة على توليد استجابات مناعية ،
01: 02: 11.14 إما بسبب طفرة أو بسبب التعبير خارج الرحم عن البروتينات التي لا تنتجها عادة خلية معينة.
01: 02: 20.03 في الواقع يمكن للخلايا السرطانية أن تثير استجابات الخلايا التائية ، لكنهم اكتشفوا ،
01: 02: 25.12 أو إذا لم يكتشفوا على الأقل فقد تم اختيارهم للخلايا الموجودة
01: 02: 29.25 قادرة على تخريب استجابات الخلايا التائية تلك ، إما بإيقافها ،
01: 02: 34.02 بحيث عندما تخترق الخلية التائية سرير الورم وتحاول قتل هدفها ،
01: 02: 39.00 يحمي الهدف نفسه بإفراز أو وضع جزيئات موجودة على سطحه
01: 02: 45.05 الحقيقة ستبطل استجابات الخلايا التائية مما يجعلها مناعية ، سأقول فقط ، مفعمة بالحساسية.
01: 02: 53.21 هناك احتمال آخر وهو أن الخلايا السرطانية في الحقيقة بنفس الطريقة
01: 02: 59.26 يبدو أن الخلايا التغصنية تفعل ذلك ، ويبدو أنها تولد استجابات تنظيمية T أو استجابات T reg ،
01: 03: 05.15 مرة أخرى لها نفس التأثير في تخريب استجابات الخلايا التائية للخلايا السرطانية
01: 03: 12.10 التي من الممكن أن تتحكم بها الخلايا التائية ، على الأقل من الناحية النظرية.
01: 03: 18.10 آخر ، وأعتقد من نواح كثيرة ، مثال أكثر وضوحا ، يحدث في حالة الكثيرين
01: 03: 25.01 عدوى فيروسية مزمنة ، مثل CMV أو HIV. يُعد CMV مثالًا جيدًا بشكل خاص ،
01: 03: 31.25 ولكن العديد من الفيروسات المزمنة الأخرى كذلك. ما يحدث في هذه الحالات هو ذلك
01: 03: 37.00 اكتشفت الفيروسات كيفية تنظيم البروتينات الموجودة على سطح
01: 03: 43.10 الخلية المصابة ، أو في بعض الحالات حتى على سطح الخلايا المتغصنة
01: 03: 47.06 بطريقة تمنع ، مرة أخرى ، التعرف على الخلايا التائية أو حتى استجابات الخلايا التائية في بعض الحالات.
01: 03: 54.15 يتعلم الجهاز المناعي بمعنى ما لفهم البروتينات الفيروسية
01: 03: 59.21 ليسوا أجنبيين في الواقع ، لكنهم في الواقع جزء من ذخيرة بروتين مضيف ،
01: 04: 09.04 ونتيجة لخداع جهاز المناعة بهذه الطريقة ،
01: 04: 12.12 يمكن للفيروس أن يتكاثر ويمكن أن يحافظ على العدوى دون عقاب
01: 04: 19.19 خطر الكشف عن طريق جهاز المناعة. لذلك في حالة الأمراض حيث
01: 04: 24.29 هناك الكثير من التسامح والتدخل العلاجي الذي يمكن تخيله ،
01: 04: 30.04 كيف يتم إعادة تنشيط استجابات الخلايا التائية بإقناع الخلايا المتغصنة
01: 04: 36.24 لكسر التسامح كما نقول وإعادة إدخال مستضدات إما مشتقة من الخلايا السرطانية
01: 04: 43.21 أو من فيروسات في ظل ظروف يمكن أن تولد الآن نتائج إيجابية
01: 04: 48.15 استجابات مناعية مناعية بدلاً من مجرد استجابات مناعية متحملة.
01: 04: 54.05 إذن كلا النوعين من الحالات المرضية ، مرة أخرى ، يجسدانني أعتقد أنهما من أكثر الحالات إثارة
01: 05: 00.02 علم الأحياء ، كل من علم المناعة وبيولوجيا الخلية التي يمكن للمرء أن يفكر فيها
01: 05: 05.00 في الجهاز المناعي ، بالإضافة إلى إتاحة الفرصة للمحظوظين والمهتمين
01: 05: 10.09 علماء ، وآمل أن يشملني ، لفهم كيف يمكن للمرء أن يفعل ذلك
01: 05: 17.00 في الواقع يصنعون إما عوامل بيولوجية أو حتى عقاقير جزيئية صغيرة
01: 05: 21.13 إما للحث على التسامح في ظل الظروف التي ترغب في إيقاف تشغيلها
01: 05: 26.20 التهاب مزمن أو إيقاف المناعة الذاتية أو التغلب على التحمل
01: 05: 31.17 في ظل الظروف التي ترغب في إعادة تنشيط جهاز المناعة ،
01: 05: 35.08 إعادة تثقيفها للقيام بعملها ومكافحة ما هو فعال
01: 05: 41.24 عوامل أجنبية مثل السرطان أو الفيروسات المزمنة ذات فائدة علاجية. شكرا لك.


التمايز والتأهيل والتسامح والتدريب

تتنوع التكيفات في الأجزاء المناعية الفطرية بشكل استثنائي ، حيث تُظهر الخلايا المناعية الفطرية مرونة كبيرة وتتكيف مع الإهانات المختلفة مثل الصدمات والالتهابات والتطعيم ، وتستمر في التكيف لأنها تترك البيئة الدقيقة المحلية لنخاع العظام وتنتقل إلى الدم و مناديل. من المهم أن نلاحظ أن حجم التحفيز (جرعة منخفضة مقابل جرعة عالية) ومدته (قصيرة مقابل طويلة) يؤدي إلى تكيفات معينة في الخلايا المناعية الفطرية التي تعكس متطلباتها إما لتعزيز الاستجابات المناعية أو منع المناعة وعلم أمراض المناعة المفرط. تم وصف العديد من هذه البرامج التكيفية ، بما في ذلك تمايز الخلايا ، والتهيئة ، والتسامح ، والمناعة المدربة (الشكل 1). نظرًا لأن الخلايا المناعية الفطرية يمكن أن تخضع لأي من هذه البرامج التكيفية الوظيفية ، فمن الضروري تحديد أوجه التشابه والاختلاف بين هذه التكيفات الخلوية بدقة لضمان تركيز المجال وتجنب الارتباك في الأدبيات.

أ، التفاضل. ب، فتيلة. جمناعة مدربة (ذاكرة مناعية فطرية). د، تفاوت.

الفرق الرئيسي بين الخلايا المناعية الفطرية التي تخضع لهذه البرامج التكيفية المختلفة هو حالتها الوظيفية قبل التحديات الثانوية. غالبًا ما يكون "التمايز" الفطري للخلايا المناعية (الشكل 1 أ) هو تغيير خلية غير ناضجة إلى نظيرتها الناضجة ، والتي يتم تحديدها من خلال تغيير طويل الأمد في البرنامج الوظيفي للخلية وغالبًا ما يكون مصحوبًا بخصائص مورفولوجية متغيرة ناتجة عن تغيرات في بيئة الأنسجة أو التعرض المزمن للمحفزات 22. أثناء "التحضير" (الشكل 1 ب) ، يغير المنبه الأول الحالة الوظيفية لهذه الخلايا ، ولا تعود حالتها المناعية (كما هو محدد بواسطة النسخ الجيني النشط) إلى المستويات القاعدية قبل التحفيز الثانوي أو العدوى. وبالتالي ، فإن تأثير التحدي الثاني في الخلايا الأولية غالبًا ما يكون مضافًا أو متآزرًا مع المحفزات الأصلية. في "المناعة المدربة" (الشكل 1 ج) ، في تناقض حاد مع التحفيز ، بينما يؤدي المنبه الأول إلى تغييرات في حالة المناعة الوظيفية ، تعود حالة التنشيط المناعي إلى المستوى الأساسي بعد إزالة المنبه ، بينما تستمر التغيرات اللاجينية . ومع ذلك ، استجابةً للتحديات المتماثلة أو غير المتجانسة ، يتم تحسين كل من النسخ الجيني ووظيفة الخلية بمستويات أعلى بكثير من تلك التي لوحظت أثناء التحدي الأساسي. إن عكس المناعة المدربة هو "التحمل" المناعي الفطري ، حيث تكون الخلية غير قادرة على تنشيط النسخ الجيني ولا تؤدي وظائفها بعد إعادة التحفيز (الشكل 1 د). على سبيل المثال ، التعرض المتكرر أو المستمر للبلاعم لجرعة عالية من عديدات السكاريد الدهنية يفرض التسامح اللاجيني لمنع التعبير عن الجينات الالتهابية 23.

لذلك ، تحتاج الدراسات التي تهدف إلى فحص المناعة المدربة إلى تحديد حالة التنشيط بوضوح أثناء التحفيز الأولي (ممثلة بوظائف المستجيب مثل إنتاج أنواع السيتوكين والأكسجين التفاعلي ، والبلعمة ، والقتل ، وما إلى ذلك) وكذلك بعد إزالة الإهانة الأولية . هذا يمثل تحديًا عند التعامل مع الخلايا الوحيدة والبلاعم ، حيث أن طيف حالاتها أقل تحديدًا بكثير من الخلايا المناعية التكيفية. ومع ذلك ، فقد تم اقتراح تسمية محسّنة لكل من الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة في المختبر والأنسجة. للتحقيق في الآثار المركزية للمناعة المدربة عبر HSPCs في BM ، أجريت التجارب في الغالب في الجسم الحي أو خارج الجسم الحي 8،10. ومع ذلك ، تم إجراء العديد من التجارب في المختبر لدراسة التأثيرات المحيطية للمناعة المدربة. وبالتالي ، فإن المعايير التجريبية ضرورية لتوسيع معرفتنا في هذا المجال المثير لعلم المناعة.

يعد تحديد البرامج التكيفية للخلايا المناعية الفطرية وفقًا لحالتها الوظيفية أمرًا مهمًا لأن الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه العمليات يمكن أن تتداخل غالبًا. في هذا الصدد ، يمكن أن تحدد هذه العمليات إعادة التوصيل اللاجينية والاستقلابية التي تبرمج على وجه التحديد تمايز الخلايا ، والمناعة المدربة ، والتهيئة المناعية ، والتسامح. وبالتالي ، هناك توقيعات فريدة تحدد تكيفات خلوية مختلفة. على سبيل المثال ، التغييرات طويلة المدى في مثيلة الحمض النووي والتغيرات المستقرة في إمكانية الوصول إلى الكروماتين يمكن أن تصاحب تمايز الخلايا ، في حين أن علامات هيستون المحددة التي تميز "المعززات الكامنة" ، مثل هيستون أحادي الميثيل H3 K4 (ولكن ليس ذلك فقط) ، غالبًا ما يتم تمييزها في مناعة مدربة 1. ومع ذلك ، بينما تختلف المسارات والعلامات المحددة بين البرامج التكيفية المختلفة في المناعة الفطرية ، فإنها تستخدم جميعها نفس الآليات الأساسية (الوراثة اللاجينية والنسخية والتمثيل الغذائي) ، ولكن بنكهات مختلفة.


شكر وتقدير

نحن ممتنون لأعضاء مختبر Doudna للمساهمة في هذا العمل. نشكر S. Floor، A.S. لي ، هـ. Lee و R. Wilson و R. Wu و K. Zhou للحصول على المساعدة الفنية ، وموظفي خط الحزمة 8.3.1 في Advanced Light Source و A. Iavarone (جامعة كاليفورنيا ، بيركلي) للتصلب المتعدد. نشكر د. كينغ (معهد هوارد هيوز الطبي ، جامعة كاليفورنيا ، بيركلي) على العلم والببتيدات HA. تم تمويل هذا المشروع من خلال منحة مؤسسة العلوم الوطنية الأمريكية إلى J.A.D. (رقم 1244557). ج.ك.ن. و A.V.W. مدعومة من قبل زمالات أبحاث الخريجين من مؤسسة العلوم الوطنية الأمريكية و J.K.N. من جامعة كاليفورنيا ، زمالة مستشار بيركلي. P.J.K. يتم دعمه كزميل معهد هوارد هيوز الطبي في مؤسسة أبحاث علوم الحياة. ج. مدعوم من زمالة ما بعد الدكتوراه طويلة الأجل من منظمة برنامج Human Frontier Science Program. ج. معتمد كمحقق في معهد هوارد هيوز الطبي.


الاستجابة المناعية التكيفية

تستغرق الاستجابة المناعية التكيفية أو المكتسبة أيامًا أو حتى أسابيع حتى تتأسس - وقتًا أطول بكثير من الاستجابة الفطرية ، ومع ذلك ، فإن المناعة التكيفية تكون أكثر تحديدًا لمسببات الأمراض ولديها ذاكرة. حصانة التكيفية هي مناعة تحدث بعد التعرض لمستضد إما من مسببات الأمراض أو التطعيم. يتم تنشيط هذا الجزء من الجهاز المناعي عندما تكون الاستجابة المناعية الفطرية غير كافية للسيطرة على العدوى. في الواقع ، بدون معلومات من الجهاز المناعي الفطري ، لا يمكن حشد الاستجابة التكيفية. هناك نوعان من الاستجابات التكيفية: الاستجابة المناعية الخلوية التي تقوم بها الخلايا التائية ، والاستجابة المناعية الخلطية التي تتحكم فيها الخلايا البائية والأجسام المضادة المنشطة. تتكاثر الخلايا التائية والخلايا البائية المنشطة الخاصة بالتركيبات الجزيئية على العامل الممرض وتهاجم العامل الممرض الغازي. يمكن أن يقتل هجومهم مسببات الأمراض مباشرة أو يفرز الأجسام المضادة التي تعزز البلعمة من مسببات الأمراض وتعطل العدوى.تتضمن المناعة التكيفية أيضًا ذاكرة لتزويد المضيف بحماية طويلة الأمد من الإصابة مرة أخرى بنفس النوع من مسببات الأمراض عند التعرض مرة أخرى ، وستسهل هذه الذاكرة الاستجابة الفعالة والسريعة.


إعادة التركيب V (D) J وتطور جهاز المناعة التكيفي

حقوق النشر: © 2003 المكتبة العامة للعلوم. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص الوصول المفتوح للمكتبة العامة للعلوم ، والذي يسمح بالاستخدام والتوزيع والاستنساخ غير المقيد بأي وسيلة ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.

الاختصارات: BCR ، مستقبل الخلية B C ، CJ الثابت ، مفصل الترميز D ، التنوع DNA-PKcs [RRK1] ، بروتين DNA كيناز H ، ثقيل J ، الانضمام L ، RAG الخفيف ، جين تنشيط إعادة التركيب RSS ، تسلسل إشارة إعادة التركيب SCID ، شديد الجمع متلازمة نقص المناعة SJ ، إشارة مشتركة TCR ، مستقبلات الخلايا التائية V ، متغير.

يحتاج جهاز المناعة إلى أن يكون قادرًا على تحديد الغزاة الأجانب وتدميرهم في نهاية المطاف. للقيام بذلك ، تستخدم نوعين رئيسيين من الخلايا المناعية ، الخلايا التائية والخلايا البائية (أو الخلايا الليمفاوية مجتمعة). تعرض الخلايا الليمفاوية مجموعة كبيرة ومتنوعة من مستقبلات سطح الخلية التي يمكنها التعرف على عدد غير محدود من مسببات الأمراض والاستجابة لها ، وهي سمة مميزة لجهاز المناعة "التكيفي". للرد على مثل هذه المجموعة المتنوعة من الغزاة ، يحتاج الجهاز المناعي إلى توليد أعداد هائلة من المستقبلات. إذا تم ترميز عدد الأنواع المختلفة من المستقبلات الموجودة على الخلايا الليمفاوية بواسطة جينات فردية ، فيجب تخصيص الجينوم البشري بأكمله لمستقبلات الخلايا الليمفاوية. لتحديد المستوى الضروري من التنوع ، يتم إنشاء جينات مستقبلات الخلايا B و T (BCR و TCR ، على التوالي) عن طريق إعادة تجميع المقاطع الجينية الموجودة مسبقًا. وبالتالي ، فإن مجموعات مختلفة من مجموعة محدودة من الأجزاء الجينية تؤدي إلى ظهور مستقبلات يمكنها التعرف على أعداد غير محدودة من الغزاة الأجانب. يتم تحقيق ذلك من خلال مجموعة من التفاعلات جيدة التنسيق للغاية ، بدءًا من شق الحمض النووي ضمن تسلسل إشارة إعادة تركيب محددة ومحفوظة جيدًا (RSSs). يتم تنفيذ هذه الخطوة شديدة التنظيم عن طريق جينات إعادة التركيب الخاصة بالخلايا الليمفاوية (RAG1 و RAG2). يتم بعد ذلك إعادة تجميع الأجزاء باستخدام آلية إصلاح خلوية مشتركة.

بالنسبة للغزاة الأجانب وبروتيناتهم (المستضدات) التي ليست جزءًا من المضيف لاستنباط استجابة مناعية ، يجب أن يكون الجهاز المناعي قادرًا على التعرف على أعداد لا حصر لها من المستضدات. لأسباب واضحة ، لا يمكن تشفير عدد غير محدود من مستقبلات المستضدات الفريدة وراثيًا. بدلاً من ذلك ، يتم تحقيق التنوع الضروري في المستقبلات من خلال خلق اختلافات في مناطق التعرف على المستضد لمستقبلات كل من الخلايا البائية والخلايا التائية. يتم إنشاء هذه المناطق من خلال الاقتران بقطعتين مختلفتين من البروتين ، تسمى سلاسل البولي ببتيد (سلاسل ثقيلة [H] وخفيفة [L] في حالة سلاسل BCR و α و في حالة TCR) ، والتي تشكل شقًا. التي توفر موقع ارتباط للمستضد. تتضمن الآلية التي تولد تباينًا في جيوب ربط المستضد لهذه المستقبلات خلط ومطابقة متغير (V) ، والتنوع (D) ، والانضمام (J) لأجزاء الجين في عملية تسمى إعادة التركيب V (D) J. لتجميع مستقبل وظيفي واحد ، يتم إعادة ترتيب أجزاء الجين V و D و J الموجودة مسبقًا لإنتاج منطقة V (D) J متجاورة ، فقط منبع عنصر آخر من المستقبل ، المنطقة الثابتة (C) (الشكل 1A).


مناعة تكيفية ضد الفيروسات

يسمح التعرف الفطري على الفيروسات بتنشيط الاستجابات المناعية التكيفية. الخلايا المتغصنة (DCs) هي محرضات قوية لاستجابات الخلايا التائية. ومع ذلك ، من غير الواضح كيف يشعر العديد من مجموعات البلدان النامية بالعدوى بالفيروس ويحفز الاستجابات المناعية أثناء الإصابة بالفيروس الطبيعي. أثبتت دراستنا أن DCs تحت المخاطية (تحت الطبقة الظهارية) ، ولكن ليس خلايا لانجرهانز (داخل الطبقة الظهارية) ، هي المحرضات الأولية لمناعة Th1 بعد عدوى الهربس التناسلي. يتم التعامل مع عرض المستضد بعد العدوى الفيروسية المخاطية بواسطة DCs تحت المخاطية المهاجرة للأنسجة ، بينما يتم تقديم مستضدات الفيروسات التي يتم إدخالها بالإبرة بواسطة DCs المقيمين اللمفاويين.

بالإضافة إلى التنشيط المباشر للـ DC بواسطة TLRs ، أظهرنا أن DC تتطلب إشارات إرشادية تعتمد على TLR من الخلايا المصابة من أجل إحداث تمايز بين الخلايا التائية المستجيبة. أظهرنا أيضًا الحاجة إلى إشارة تعتمد على TLR في تمكين الفحص الأقصى للخلايا الليمفاوية المتشابهة أثناء بدء المناعة التكيفية من خلال إعادة تشكيل العقدة الليمفاوية الشريانية. بمجرد البدء داخل العقد الليمفاوية ، تنتقل خلايا المستجيب Th1 إلى موقع الإصابة وتزيل العدوى الفيروسية. أظهرت دراستنا الحديثة أن الخلايا البائية المخاطية المحلية والخلايا البائية تتعاون لإعادة تنشيط خلايا Th1 لتنفيذ مناعة واقية مضادة للفيروسات.

أظهرت هذه الدراسات مجتمعة أهمية التفاعل بين الأنسجة DC في بدء المناعة المضادة للفيروسات. بينما تمت دراسة دور المستقبلات TLRs و RLRs في بدء المناعة التكيفية على نطاق واسع ، فإن دور المستقبلات الشبيهة بـ NLRs في التعرف الفطري للفيروس وبدء الاستجابات المناعية التكيفية غير معروف. أظهرت دراستنا الحديثة أن عدوى فيروس الأنفلونزا تؤدي إلى حدوث NLRs وهي ضرورية لاستنباط مناعة الخلايا التائية والخلايا البائية الواقية. نحن نستخدم هذه المعلومات حاليًا لتصميم وتطوير إستراتيجيات لقاح جديدة لمكافحة العدوى الفيروسية بشكل أفضل بما في ذلك HSV-2 والإنفلونزا وفيروس الورم الحليمي البشري.


المواد والأساليب

لقد طورنا نموذجًا رياضيًا لمحاكاة الساعة البيولوجية في رئة الجرذ ، والجهاز المناعي في حالة الالتهاب الحاد ، والتفاعلات بين النظامين. يظهر الرسم التخطيطي الذي يصور الشبكة التنظيمية في الشكل 1. يمكن العثور على المعادلات والمعلمات النموذجية في الجداول A-J في ملف S1.

الساعة اليومية في الرئة

تتكون الساعة الثديية من حلقات ردود فعل متشابكة نسخية-انتقالية تدفع التذبذبات اليومية لمكونات الساعة الأساسية [23]. تشترك كل من الساعات الرئيسية والمحيطية في الأساس في نفس البنية الجزيئية [24]. ينشط المنشطون CLOCK و BMAL1 للحث على نسخ الجينات المستهدفة ، بما في ذلك فترة الجينات (Per1، 2، 3), كريبتكروم الجينات (صرخة 1 ، 2) ، مستقبلات اليتيمة المرتبطة بحمض الريتينويك (رورا، رورب، رورج) و القس إيرب مستقبلات اليتيمة النووية (القس أربا، القس إيربβ) لتفعيل النسخ الخاص بهم [1]. ثم تقوم كل من PERs و CRYs بتغيير متجانسة ودخول النواة لتثبيط النسخ الخاصة بها من خلال العمل على مركب البروتين CLOCK-BMAL1 ، وبالتالي تشكل حلقة التغذية الراجعة الرئيسية [1 ، 25 ، 26]. في الحلقة الثانوية ، المستقبلات النووية REV-ERBα, β و RORأ, ب, ج التنافس على مواقع ربط عنصر ROR التنظيمي (RRE) في منطقة المروج في بمال 1 وعلى التوالي قمع وتنشيط النسخ. REV-ERBs ، والتي تقوم أيضًا بقمع صرخة 1 النسخ [27] ، ضروري للتذبذبات القوية [28-30]. انظر شبكة الساعة في الشكل 1 ، وارجع إلى الحكام. [3 ، 26 ، 28] للحصول على نظرة عامة مفصلة عن بنية الساعة الجزيئية.

نموذج الساعة اليومية للرئة الحالي ، مستوحى من المرجع. [31] ، يصف التطور الزمني للـ mRNA وتركيزات البروتين المقابلة لـ لكل, بكاء, القس إيرب, رور، و بمال 1، وتعديلها للنقل الطلائي للنبيبات القريبة [32]. اتباع افتراضات النموذج في المرجع. [31] ، قمنا بتجميع الثلاثة فترة متماثلون (Per1-3) كفرد لكل الجين والاثنين كريبتوكروميس (صرخة 1،2) كفرد بكاء الجين. وبالمثل ، فإن الشكلين متساويين القس أربا و القس أربو وثلاثة أشكال متساوية رورا, رورب و رورك يتم تمثيلها بواسطة متغيرات فردية القس إيرب و رور، على التوالى. كان من المفترض أن يتم التعبير عن بروتين CLOCK بشكل أساسي. لم نقم بتضمين تعديلات البروتين اللاحقة للترجمة ، مع الأخذ في الاعتبار أن النقل بين السيتوبلازم والنواة يكون سريعًا على النطاق الزمني اليومي [33]. يتم وصف التطور الزمني لجينات وبروتينات الساعة الأساسية بواسطة Eqs. 1-12 في الجدول B في ملف S1.

الاستجابة المناعية الحادة

نموذج الاستجابة المناعية الحادة ، المستوحى من الحكام. [34] و [35] مع بعض التعديلات ، يتكون من ثمانية متغيرات: تركيز الذيفان الداخلي (ص) العدد الإجمالي للخلايا البلعمية المنشطة (ن، والتي تشمل خلايا الاستجابة المناعية النشطة مثل العدلات والخلايا الأحادية) علامة تلف الأنسجة التي لا يمكن الوصول إليها (د) تركيزات السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات ، وهي IL-6 ، TNF-α و IL-10 محفز IL-10 غير قابل للوصول إلى الأنسجة (صانا10) وحالة تمثل مستوى وسطاء مضادات الالتهاب البطيئة المفعول (جأ) ، والذي يحتوي على عوامل مضادة للالتهابات بطيئة المفعول مثل الكورتيزول و TGF-β1. يمكن العثور على افتراضات النموذج في الحكام. [34] و [35].

إن إدخال الإهانة البكتيرية في النظام ينشط الخلايا البلعمية ، نويلحق ضررًا مباشرًا بالأنسجة ، د [36]. هذا يختلف عن عمل روي وآخرون. [34] حيث ينشط الذيفان الداخلي الخلايا البلعمية فقط. تعمل الخلايا المنشطة على تنظيم إنتاج العوامل الالتهابية (TNF-αو IL-6 و IL-10 و C.أ) [37]. السيتوكينات المؤيدة للالتهابات TNF-α و IL-6 يبذلان ردود فعل إيجابية على النظام من خلال مزيد من التنشيط ن، وكذلك زيادة تنظيم السيتوكينات الأخرى [37 ، 38]. السيتوكينات المضادة للالتهابات IL-10 و Cأ، من ناحية أخرى ، لديها ردود فعل سلبية على النظام. أنها تمنع تنشيط ن والسيتوكينات الأخرى [39 ، 40]. يشتمل النموذج أيضًا على تلف الأنسجة ، والذي يمثله علامة تلف لا يمكن الوصول إليها ، د. يؤدي تلف الأنسجة إلى زيادة تنظيم تنشيط ن [41] ويساهم أيضًا في تنظيم IL-10 [42 ، 43]. في نموذجنا ، د يتم تنظيمه بواسطة IL-6 لأنه ثبت أن IL-6 مرتبط بتطور تعفن الدم [44-46]. هذا يختلف عن المرجع. [34] حيث يتم تنظيم الضرر بواسطة ن. لاحظ أيضًا أن د لا ينبغي تفسيره مباشرة على أنه نوع خلية في النموذج. يتم وصف الاستجابة الالتهابية الحادة بواسطة Eqs. 13-20 في الجدول B في الملف S1 انظر أيضًا الشكل 1.

اقتران بين الساعة اليومية والجهاز المناعي

ركزت معظم الدراسات حول التفاعلات المناعية اليومية على بمال 1، لأن تعطيل هذا الجين هو وسيلة ملائمة لإلغاء وظيفة الساعة [13 ، 47 ، 48]. وبالتالي ، ينبغي الحرص في التمييز بمال 1- تأثيرات محددة من تأثيرات المصب لأن مكونات الساعة الأخرى تعمل كوسطاء. يظهر في الشكل 1 التأثيرات المثبطة للساعة اليومية والاستجابة الالتهابية لبعضهما البعض.

  • بروتينات CRY.Cry1 - / - Cry2 - / - تظهر الفئران عددًا مرتفعًا من الخلايا التائية في الطحال مع زيادة عامل نخر الورم.α المستويات [22 ، 49]. أظهرت دراسات أخرى ذلك صرخة 1 و صرخة 2 يؤدي KO المزدوج في الخلايا الليفية والضامة المشتقة من نخاع العظام (BMDMs) إلى زيادة Il6 و تنف α مرنا وفرط الحساسية لعدوى عديدات السكاريد الدهنية (LPS) [15 ، 50]. علاوة على ذلك ، فإن NF-κتم إظهار مسار الإشارة B ليتم تنشيطه بشكل أساسي في Cry1 - / - Cry2 - / - BMDMs [50]. بسبب الحالة الالتهابية التأسيسية الأعلى التي تلت ذلك ، Cry1 - / - Cry2 - / - تظهر الفئران ارتشاحا متزايدا من الكريات البيض في الرئتين والكلى [51]. لذلك ، تلعب CRYs دورًا مهمًا كمضاد للالتهابات عن طريق تقليل تنظيم السيتوكينات الالتهابية. لأن IL-6 محرض مع TNF-α، التأثيرات على IL-6 في تجارب CRY مزدوجة KO يتم توسطها بشكل أساسي بواسطة TNF-α [50]. في نموذجنا ، تمنع CRY بشكل مباشر إنتاج TNF-α، وبالتالي يمنع بشكل غير مباشر TNF-α- الناتج عن إنتاج IL-6 (مكافئ. 17 في الجدول B في ملف S1).
  • بروتينات ROR. على غرار بروتينات CRY ، أظهرت التجارب أن Rorأ - / - الفئران ، والمعروفة أيضًا باسم متحولة staggerer mutant ، تظهر مستويات أعلى من IL-6 في سائل غسل القصبات الهوائية ، مما يجعلها أكثر عرضة لمخاطر LPS المميتة [52]. ومن المثير للاهتمام ، أن الفئران المتحولة الأكثر تداخلاً لديها إنتاج متزايد من IL-6 و TNF-α في الخلايا البدينة والضامة بعد تحفيز LPS [53 ، 54]. علاوة على ذلك ، الإفراط في التعبير عن RORأ في خلايا العضلات الملساء الأولية البشرية يمنع TNF-αناتج عن التعبير عن IL-6 [55]. يفترض النموذج الحالي أن ROR تقلل من تنظيم TNF-α، وبالتالي يقلل بشكل غير مباشر من IL-6 (مكافئ. 17 ، الجدول B في ملف S1). تذكر أن النموذج لا يميز بين الأشكال الإسوية الثلاثة رورا, رورب و رورك.
  • بروتينات REV-ERB. هناك أدلة دامغة على دور REV-ERBα في السيطرة على جهاز المناعة. REV-ERBα يتم ترميزه بواسطة Nr1d1 و في الجسم الحي تحدي Nr1d1 - / - تؤدي الفئران المصابة بـ LPS إلى انتعاش IL-6 في مصل الدم مقارنةً بالحيوانات البرية [56]. REV-ERBα يقمع Il6 التعبير ليس فقط بشكل غير مباشر من خلال NF-κشكل ربط B ولكن أيضًا مباشرة من خلال REV-ERBα عزر ملزم في الفئران Il6 منطقة المروج [57]. أظهرت دراسة حديثة أن الطفرة المزدوجة لـ REV-ERBα ومكافئها REV-ERBβ في الخلايا الظهارية القصبية زيادة الاستجابات الالتهابية والتفعيل الكيميائي [58]. REV-ERBα يؤثر أيضًا سلبًا على التعبير عن السيتوكين المضاد للالتهابات IL-10. القس أربايرتبط mRNA بمحفز IL-10 القريب ويقمع التعبير في الضامة البشرية [59]. تكشف هذه الدراسات معًا عن دور REV-ERBα كعامل توازن. في نموذجنا ، يمنع REV-ERB بشكل مباشر إنتاج IL-6 و IL-10 (مكافئ .16 و 18 في الجدول B في ملف S1 ، على التوالي). نلاحظ أن الشكلين متساويين القس أربا و القس أربو يتم تمثيلها بواسطة متغير نموذج واحد القس إيرب.
  • إشعال. بطريقة تبادلية ، الالتهاب الناجم عن عوامل مثل LPS ، TNF-αو IFN-γ [60-64] أو العدوى البكتيرية الحادة [65] يمكن أن تؤثر على الساعة اليومية. على وجه الخصوص ، تشير دراسات القوارض إلى أن LPS يقمع بشكل عابر التعبير الجيني على مدار الساعة والتذبذبات في SCN والأنسجة المحيطية [33 ، 64 ، 66 ، 67] بشكل ملحوظ ، أظهر عدد من الدراسات قمعًا كبيرًا لـ بمال 1 [15 ، 66 ، 68]. تثبيط آلية الساعة البيولوجية أثناء التسمم الداخلي يستمر لمدة 24 ساعة على الأقل [64 ، 68]. لتمثيل التأثير المستمر للعدوى البكتيرية على الساعة اليومية ، قدمنا ​​وظيفة مرشح لـ LPS (مكافئ 21 في الجدول B في ملف S1) ، والتي تعمل على مدار الساعة من خلال تثبيطها بمال 1 (مكافئ. 5 في الجدول B في ملف S1). تتحلل وظيفة المرشح خطيًا على مدار 24 ساعة وتتسبب في اضطراب الساعة البيولوجية لهذه الفترة الزمنية على الأقل. نفترض أن تأثيرات السيتوكينات مثل عامل نخر الورم-α تم دمجها في التأثير الصافي لـ LPS على جينات الساعة ، ولذا فإننا لا نقوم بتضمين الروابط المباشرة من السيتوكينات إلى جينات الساعة والبروتينات.

معلمات النموذج

لم يتم تمييز معظم معلمات النموذج بشكل جيد ، وتم تقديرها من خلال ملاءمة ديناميكيات النموذج للبيانات التجريبية. نظرًا للطبيعة العابرة للالتهاب الحاد ، يتم ذلك في عملية من خطوتين: أولاً نلائم نموذج الساعة البيولوجية في عزلة ، في حالة خالية من العدوى. في حالة عدم وجود عدوى ، يكون نموذج الالتهاب الحاد خاملًا وبالتالي ليس له أي تأثير على التعبير عن جينات الساعة. وبالمثل ، ليس لجينات الساعة أي تأثير على متغيرات الالتهاب التي تكون ظروفها الأولية صفرًا. يتم تركيب نموذج الساعة باستخدام بيانات عن التعبير عن الجينات اليومية في رئة الفأر (CircaDB: http: //circadb.hogeneschlab.org). تم دفع الحيوانات إلى ضوء 12 ساعة: جدول مظلم لمدة 12 ساعة لمدة أسبوع ، ثم إطلاقها في ظلام دامس. تم تسجيل التعبير الجيني على مدار الساعة بدءًا من الإصدار CT18 بعد الإصدار [69]. من الجدير بالذكر أن النموذج الحالي يعتمد على الفئران ، في حين أن معلمات الساعة البيولوجية تستند إلى بيانات الفأرة. ومع ذلك ، في حين توجد اختلافات في الأنواع ، فإن التعبيرات الجينية على مدار الساعة الأساسية لرئتي الفئران والفئران تظهر تشابهًا كبيرًا [70]. يرث نموذجنا فترة البيانات وهي 24 ساعة.

في الخطوة الثانية ، نلائم نموذج الالتهاب الحاد مع اقتران التهاب الساعة ، دون تغيير معلمات الساعة اليومية. يتم ذلك عن طريق تركيب القياسات التجريبية في وقت واحد للسيتوكينات IL-6 ، TNF-α، و IL-10 في الجرذان بعد إعطاء الذيفان الداخلي عند 3 مجم / كجم وأيضًا عند 12 مجم / كجم [34 ، 35]. بمعنى آخر ، نلائم ملفات تعريف الوقت لجميع المتغيرات (P ، D ، N ، CA ، IL-6 ، IL-10 ، TNF-α) باستخدام البيانات المقاسة على IL-6 و IL-10 و TNF-α فقط. تم إجراء هذا التركيب مع اقتران بنموذج الساعة الذي تم أخذه في الاعتبار. تم تحديد بعض المعلمات في النموذج. معدل إزالة السموم الداخلية ، ص، التي تم التقاطها بواسطة المعلمة دص في مكافئ. تم الحصول على 13 من الأدب [71 ، 72]. العوامل سانا10 و سكاليفورنيا من Eqs. تم استخلاص 18 و 20 مباشرة من البيانات التجريبية ، على التوالي [34]. تظهر معلمات النموذج في الجداول C – J في ملف S1.

تقنية تقدير المعلمة.

تم إجراء تحديد المعلمة للنظام المقترن بطريقة المربعات الصغرى غير الخطية مع المتبقي المعياري ، مما يقلل الخطأ بين ناتج النموذج المحسوب والبيانات التجريبية. وتحقيقا لهذه الغاية ، حددنا: (1) هنا ، ذأنا، هي البيانات المقاسة في الوقت المناسب رأنا. يتم إعطاء التنبؤ النموذج بواسطة ذ(رأنا, θ)، أين θ تمثل معلمات النموذج. س هو العدد الإجمالي لنقاط البيانات. لم يتم أخذ أشرطة الخطأ التجريبية في الاعتبار. يتم إعطاء دالة التكلفة التي قللناها من خلال: (2)

يشير الحرفان 3 و 12 إلى الجرعة المحقونة من الذيفان الداخلي (ملغ/كلغ). كما هو مقترح في المرجع. [73] ، تم تقليل دالة التكلفة باستخدام دالة التحسين في MATLAB المعروفة باسم fminsearch للبحث عن القيم المقدرة للمعامل والتي تعطي أفضل ملاءمة للنموذج للبيانات التجريبية. ومع ذلك ، يتطلب الحصول على النتيجة النهائية سلسلة من التخمينات المتعلمة ، وتصحيح الاختلاف الأكثر وضوحًا يدويًا قبل إعادة تشغيل التحسين. لقد وجدنا أن قيم المعلمات لم يتم تحديدها بشكل فريد ، حيث توفر مجموعات مختلفة من المعلمات نفس جودة الملاءمة تقريبًا. من أجل تقييم التأثير النسبي لكل معلمة على النتائج ، أجرينا تحليل الحساسية باستخدام طريقة سوبول (ملف S1).

إزدواج الشكل الجنسي في التغيرات الجينية على مدار الساعة تحت الاضطراب اليومي

في دراستهم لعام 2012 ، Hadden et al. ذكرت مثنوية الشكل الجنسي في التعبير الجيني على مدار الساعة في رئتي الفئران المعرضة لاضطراب الرحلات الجوية الطويلة المزمن [12]. تم تخصيص ذكور وإناث الفئران إما للبقاء في نظام LD12: 12 أو للخضوع للتأخر الزمني المزمن التجريبي (CJL).بموجب نظام CJL ، تعرضت الفئران لتقدم متسلسل 8 ساعات في دورة الضوء / الظلام كل يومين لمدة 4 أسابيع. ثم باستخدام تفاعل البوليميراز الكمي المتسلسل (PCR) لقياس المقدار النسبي من جزيئات الرنا المرسال لجين الساعة ، Hadden et al. لاحظ ذلك القس أربا يتم تنظيم التعبير الجيني في ذكور CJL وتقليل تنظيمه في الإناث CJL بنسبة 98 ٪ و 70 ٪ في المتوسط ​​، على التوالي. بمال 1 يتم تقليل التنظيم في الإناث CJL فقط بنسبة 43 ٪ في المتوسط ​​، بينما ساعة، والتي تشكل مغاير مع بمال 1 (الساعة: BMAL1) [69] ، يتم تقليلها في الذكور بنسبة 26٪ فقط. القامعون بير 2 و صرخة 2 كلاهما منظم عند مقارنته مع حيوانات تحكم من نفس الجنس ، على الرغم من ذلك صرخة 2 لم يكن التنظيم كبيرًا بالنسبة للذكور CJL. خاصه، بير 2 و صرخة 2 بنسبة 497٪ و 69٪ على التوالي في إناث الفئران CJL ، بينما بير 2 زادت بنسبة 230٪ في ذكور الفئران. لم يختبر المؤلفون آثار اضطراب الرحلات الجوية الطويلة المزمن رور التعبير الجيني. يمكن تفسير ذلك من خلال حقيقة أن رور ليس له علاقة مباشرة بالنمط الظاهري للعمل بنظام الورديات. في الواقع ، العلاقة بين رور وقد ثبت أن اضطراب العمل بنظام الورديات ضعيف في أحسن الأحوال [74].

استخدمنا هذه المعلومات لإنشاء نماذج رياضية منفصلة للساعة البيولوجية للرئة للذكور والإناث الذين يخضعون لـ CJL. الانخفاض في ساعة لا يتم أخذ mRNA للذكور CJL في الاعتبار لأننا لا نمثل هذا الجين بشكل صريح ونقوم فقط بتمثيل بروتين CLOCK المرتبط. بالإضافة إلى ذلك ، تم إثبات أن NPAS2 ، وهو نظير لـ CLOCK ، يعوض فقدان الساعة في المذبذبات اليومية المحيطية [75 ، 76]. نلاحظ أيضًا أن نظام المناعة الأساسي يختلف على الأرجح بين الجنسين ، ولكن نظرًا لعدم كفاية البيانات الكمية ، تمكنا فقط من بناء نموذج أساسي واحد. يوضح الشكل 2 الوفرة النسبية من الذكور إلى الإناث من mRNAs لعناصر التحكم والمبدلات ، كما أفاد Hadden et al. ، تم تطبيعها عن طريق التحكم في نسب الذكور إلى الإناث.

تم استخدام طريقة مشابهة لتلك الخاصة بالنظام الأساسي لمعايرة نماذج CJL من الذكور و CJL الأنثوية. هادن وآخرون لم يقيس التعبير الجيني على مدار الساعة على مدار 24 ساعة ، مما كان من شأنه أن يسمح بتحديد اختلافات الإيقاع ، أي الميزور والسعة والتعبير الطوري لهذه الجينات ، بل أبلغ عن متوسط ​​مستوى التعبير عن جينات الساعة. لذلك قمنا بتعديل دالة التكلفة ، المعادلات 1 و 2 ، لتقليل الخطأ بين متوسط ​​تركيز الجين في نماذجنا والبيانات التجريبية. تتوفر مقارنة بين التغيير في متوسط ​​التعبير الجيني بين نماذجنا والبيانات التجريبية في الجدول L في ملف S1.

فقط عدد قليل من المعلمات تغيرت بشكل جذري من القيم الاسمية في النموذج الأساسي. وبالتالي ، قمنا بإصلاح المعلمات التي لم تتغير كثيرًا ، وكررنا المعايرة بمجموعة مخفضة من المعلمات المجانية لنماذج CJL: 6 معلمات لنموذج CJL للذكور و 10 معلمات لنموذج CJL الأنثوي. يمكن العثور على معلمات نموذج CJL في الجدول K في ملف S1. أدت هذه العملية إلى تغيير متوسط ​​تركيز جينات الساعة في نماذج CJL إلى المستويات المحددة بواسطة البيانات. وبالتالي ، فإن اتساع التذبذبات يزداد أو ينقص اعتمادًا على اتجاه التغيير. سجلت دراسة سابقة باستخدام نفس البروتوكول التجريبي تغييرات مستدامة في متوسط ​​تركيز الجين بالإضافة إلى اتساع جينات الساعة في SCN والأنسجة الطرفية [77].

في وقت هذه الدراسة ، [12] هو العمل الوحيد المعروف لنا والذي يقدم بيانات كمية عن إزدواج الشكل الجنسي للتعبير الجيني على مدار الساعة في رئتي الفئران المعرضة لـ CJL. ومع ذلك ، فقد سجلت دراسات أخرى شملت ذكور الجرذان أو الفئران فقط تغيرات مماثلة للذكور CJL [77 ، 78].


منظور جديد للتخفيف من عدوى SARS-CoV-2: تهيئة الجهاز المناعي الفطري للهجوم الفيروسي

غالبًا ما يشتمل مسار الإصابة بفيروس SARS-CoV-2 على فترة طويلة بدون أعراض ، تليها في بعض الأفراد فترة عدم انتظام المناعة التي قد تؤدي إلى مضاعفات وموت ناتج عن أمراض المناعة. يشير مسار المرض هذا إلى أن الفيروس غالبًا ما يتهرب من اكتشافه بواسطة جهاز المناعة الفطري. نقترح نهجًا علاجيًا جديدًا للتخفيف من شدة العدوى واحتمالية حدوث مضاعفات ومدتها. نقترح أن تهيئة الجهاز المناعي الفطري للفرد للهجوم الفيروسي قبل وقت قصير من توقع حدوثه قد يسمح بالتنشيط المسبق للمسار المفضل للاستجابة المناعية ، مما يؤدي إلى الكشف المبكر عن الفيروس. يمكن إجراء التمهيدي ، على سبيل المثال ، عن طريق إعطاء لقاح قياسي أو كاشف آخر يؤدي إلى استجابة مناعية فطرية واسعة النطاق مضادة للفيروسات. بحلول الوقت الذي تحدث فيه عدوى SARS-CoV-2 المتوقعة ، سيتم تفعيل شلالات التنشيط وستكون مستويات العوامل المناعية اللازمة لمكافحة العدوى قد ارتفعت. وبالتالي سيتم إزالة العدوى بشكل أسرع وبأقل مضاعفات من غير ذلك ، مما يخفف من النتائج السريرية الضارة على المستوى الفردي. علاوة على ذلك ، قد يخفف التمهيدي أيضًا من المخاطر على مستوى السكان عن طريق تقليل الحاجة إلى الاستشفاء وتقليل فترة العدوى للأفراد ، وبالتالي إبطاء انتشار الوباء وتقليل تأثيره. في ضوء الاعتبار الأخير ، قد يكون لمقترحنا تأثير وبائي كبير حتى لو تم تطبيقه بشكل أساسي على الأفراد ذوي المخاطر المنخفضة ، مثل الشباب ، الذين غالبًا ما تظهر عليهم أعراض خفيفة أو لا تظهر على الإطلاق ، من خلال تقصير الفترة التي يصابون خلالها بالعدوى عن غير قصد. وجهة النظر المقترحة ، في هذا الوقت ، فرضية غير مثبتة. على الرغم من دعمها بالمنطق الطبي الحيوي القوي وخطوط الأدلة المتعددة ، إلا أن التجارب السريرية المصممة بعناية ضرورية.

1 المقدمة

من المتوقع أن يوفر التطعيم الواسع القادر على تحييد فيروس SARS-CoV-2 على وجه التحديد الحل النهائي لوباء COVID-19. ومع ذلك ، لا يزال اللقاح غير متوفر ، والأدوية الوقائية غير متوفرة حاليًا [1،2]. نقترح نهجًا علاجيًا جديدًا لم يتم استكشافه جيدًا حتى الآن في وباء COVID-19: نقترح أن يتم تحفيز الجهاز المناعي للفرد أثناء الوباء النشط ، عن طريق تحفيز التنشيط الجهازي المضاد للفيروسات على المدى القصير لجهاز المناعة الفطري ، قد يقلل من شدة العدوى ومدتها واحتمال حدوث مضاعفات.

بعد الإصابة الفيروسية ، يتم تنشيط الجهاز المناعي الفطري عندما يتم إشراك مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) بواسطة الأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات (MAMPs) في البروتينات الفيروسية والأحماض النووية [3،4]. على وجه التحديد ، ثبت أن المستقبلات الشبيهة بالحصيلة الداخلية (TLRs) 3 و 7 و 8 و PRRs داخل الخلايا ، مثل MDA5 و RIG-I ، تستجيب لعدوى الجهاز التنفسي بواسطة فيروسات الرنا مثل فيروسات كورونا [5-7] . تتعرف هذه المستشعرات على الحمض النووي الريبي الفيروسي ، مثل 5-ثلاثي الفوسفات أحادي السلسلة RNA و RNA مزدوج الشريطة ، وتطلق سلسلة إشارات متتالية للحث في النهاية على إفراز النوعين الأول والثالث من الإنترفيرون (IFNs) والسيتوكينات المسببة للالتهاب [4]. بدورها ، تحفز الإنترفيرون مستقبلاتها المتشابهة وتحفز تنشيط الآلاف من الجينات المحفزة للإنترفيرون (ISGs) التي تنشئ حالة مضادة للفيروسات في الخلايا المصابة وفي الخلايا المحيطة [8،9]. هذه الحالة تمنع انتشار العدوى بشكل فعال ، مع إتاحة الوقت لتفعيل الاستجابات التكيفية التي في معظم الحالات ستزيل الفيروس من الشخص المصاب. هذه الديناميكيات المتتالية ضرورية أيضًا لضمان استجابات مناعية قوية بما فيه الكفاية ، ولكن ليست مفرطة ، فطرية والتهابات ، وتقليل تنظيم هذه الاستجابات في الوقت المناسب لحماية الفرد من أمراض المناعة الضارة [7].

تشير الدلائل حتى الآن إلى أنه في سياق COVID-19 ، فإن متوسط ​​فترة حضانة فيروس SARS-CoV-2 تقارب 5 أيام ، وتصل إلى 14 يومًا وأطول [10،11]. تشير هذه الفترة الطويلة ، جنبًا إلى جنب مع الدليل المباشر المنشور مؤخرًا [12] ، إلى أن SARS-CoV-2 تمكن في البداية من التهرب من جهاز المناعة الفطري خلال المراحل المبكرة من الإصابة. أظهرت الدراسات التي أجريت على فيروسات كورونا ذات الصلة SARS-CoV و MERS-CoV أن هذه الفيروسات تشفر عددًا كبيرًا من العوامل التي تؤخر أو تثبط استجابات مضاد للفيروسات وقد تشارك في التهرب من الكشف المناعي [5،12]. في مراحل لاحقة من المرض ، يؤدي التكاثر الفيروسي غير المنضبط إلى حدوث حالات شديدة الالتهاب لدى بعض الأفراد ، مما قد يؤدي إلى إصابة الرئة بعاصفة خلوية [12 ، 13].

لذلك ، نقترح أن تحفيز الاستجابة المناعية الفطرية المضادة للفيروسات قبل عدوى SARS-CoV-2 قد تؤدي إلى استجابة محسنة للإنترفيرون المضاد للفيروسات في وقت مبكر ، وبالتالي منع التهرب المناعي من قبل الفيروس. قد يوجه هذا الاستجابة المناعية نحو المسار المفضل للتغلب على COVID-19 ومنع أمراض المناعة التي تظهر في الحالات الأكثر شدة. نتوقع أن العدوى التي تلت ذلك ستضعف بالنسبة لإصابة فرد ساذج غير مهذب ، كما هو موضح في أنظمة نماذج الفئران المماثلة [14-18]. ستظل العدوى الأولية تسمح للجهاز المناعي التكيفي بتطوير مناعة تكيفية ضد SARS-CoV-2. هذه المناعة التكيفية مطلوبة على نطاق سكاني لوقف الوباء.

لا يهدف اقتراحنا إلى منع إصابة الفرد الجاهز بالعدوى ، ولكن - من خلال تجهيز جهاز المناعة مسبقًا - لتقليل شدة العدوى وخطر حدوث مضاعفات ، وتقصير مدة الإصابة. على مستوى السكان ، يمكن أن تؤدي المدة القصيرة للعدوى إلى تغيير ديناميكيات الوباء ، مما يساعد على "تسطيح" منحنى الوباء وتقليل العدد الأقصى للأفراد المصابين والمقيمين في المستشفى في أي وقت [19 ، 20]. لتغيير ديناميكيات مستوى السكان بهذه الطريقة ، قد يكون جانب تقصير العدوى في اقتراحنا مهمًا حتى في الأفراد دون الإكلينيكيين والذين لا تظهر عليهم أعراض ، حيث من المحتمل أن يكونوا معديين ويلعبون دورًا رئيسيًا في انتشار الوباء [21] .

غالبًا ما يُنظر إلى `` المعيار الذهبي '' للاستجابة المناعية لمسببات الأمراض فقط على أنه وجود (أو غياب) أجسام مضادة وخلايا تائية معينة تسمح لجهاز المناعة التكيفي بتحديد العوامل الممرضة وتحييدها ، وبالنسبة للفيروسات ، قتل المصابة. الخلايا. يخلق هذا التركيز التقليدي انطباعًا مضللًا فيما يتعلق بوظيفة "الخبز والزبدة" في الجهاز المناعي: إلى جانب مكونات الجهاز المناعي التكيفي التي توفر استجابة خاصة بمسبب مرض معين ، هناك آلاف الجينات التي تشارك في الدفاع المضاد للفيروسات وهي ليست خاصة بمسببات الأمراض [22-25]. ينعكس هذا في التداخل الواسع بين مجموعات البروتينات التي يتم تنظيم إنتاجها استجابةً للعدوى الفيروسية المختلفة [24 ، 26 - 32].

إن فتيلة الدفاع - تنظيم وظيفة المناعة استجابة للإشارات البيئية أو الإشارات الاجتماعية أو الإشارات الفسيولوجية المنبعثة من أنواع معينة - معروفة جيدًا في النباتات واللافقاريات [33-40]. على سبيل المثال ، يزيد النمل الأبيض من إنتاجه للبروتينات المرتبطة بالمناعة بعد التفاعل مع زملائه في العش الذين تعرضوا لمسببات الأمراض [40]. كما تم عرض التمهيد الدفاعي في الفقاريات ، على وجه الخصوص من خلال تنشيط مكونات الجهاز المناعي الفطري [35،37،41-49]. على وجه التحديد ، لقد تم إثبات تجريبيًا أن تنشيط الجهاز المناعي للثدييات من خلال محفزات مختلفة ، من الإشارات الاجتماعية إلى التعرض للميكروبات أو المركبات المشتقة من الميكروبات ، يوفر الحماية عند التعرض لمسببات الأمراض غير ذات الصلة [14-18 ، 50-57]. على سبيل المثال ، أظهرت الفئران التي تم إعطاؤها محلول بكتيري رذاذي استجابة مناعية فطرية - زيادة مستويات السيتوكين - ونجت من التعرض المميت للأنفلونزا أ [17]. إن تمهيد الجهاز المناعي عن طريق التعرض لعوامل أخرى غير العامل الممرض نفسه أمر شائع: كثيرًا ما يُقترح تحضير وتنظيم الجهاز المناعي بواسطة البكتيريا المتعايشة لدى الثدييات ، وقد تم إثبات أهميته مرارًا وتكرارًا [58-62].

الأكثر تشجيعًا هي التجارب الحديثة حول تهيئة الجهاز المناعي للمقاييس الزمنية المتوسطة في البشر: الفنون وآخرون. [63] أظهر مؤخرًا أن لقاح BCG ضد السل ينشط عوامل الجهاز المناعي الفطري لفترات طويلة من الزمن ، في حدود أسابيع ، ويزيد من مقاومة العدوى التجريبية بفيروس الحمى الصفراء الموهن. هذه الظاهرة ، المسماة "المناعة المدربة" أو "الذاكرة المناعية الفطرية" [44،64-66] ، تتعلق بالتأثيرات طويلة الأمد لتهيئة جهاز المناعة ، ولكنها تدعم جدوى التمهيدي قصير المدى الذي نقترحه هنا. وبالمثل ، تم الإبلاغ عن انخفاض معدل الإصابات غير المستهدفة في الأطفال في الفترة التالية للتلقيح ضد الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية ، وكذلك بعد التطعيم بفيروس شلل الأطفال الحي الموهن [67-70]. يستكشف عدد من الدراسات حاليًا التوهين المحتمل أو الوقاية من COVID-19 عن طريق التطعيم بلقاح BCG أو MMR [71-74].

قد تعمل المحفزات المختلفة على تنشيط الجهاز المناعي ، وتهيئته للهجوم عن طريق تحفيزه على تكوين استجابة قصيرة المدى واسعة النطاق مضادة للفيروسات. تم إثبات فعالية التهيئة بالبكتيريا والعوامل المشتقة من البكتيريا ، وخاصةً التي تُعطى عن طريق الأنف ، بشكل تجريبي لتخفيف حدة التحديات الفيروسية التي تهاجم الجهاز التنفسي [14–18،50–52،56،57]. وهناك فئة واعدة أكثر من العوامل الأولية وهي الفيروسات الموهنة المستخدمة في اللقاحات ، والعناصر المشتقة من الفيروسات المختلفة ، والجسيمات الشبيهة بالفيروسات والمكونات الأخرى [63،64،71،75-80]. تمت دراسة هذه العوامل واختبارها على نطاق واسع ، وتم تسليط الضوء على المرشحين على وجه التحديد لقدرتهم على تحفيز استجابة مناعية واسعة النطاق مضادة للفيروسات ، حيث تعمل كمواد مساعدة في اللقاحات المضادة للفيروسات. يمكن تنفيذ التحضير الجهازي باستخدام عوامل علاجية مختلفة ، بما في ذلك العديد من المنتجات الجاهزة واللقاحات الشائعة الموصوفة للوقاية مثل لقاحات الأنفلونزا أو شلل الأطفال أو لقاحات الحماق النطاقي [81-85]. قد يهدف استخدام اللقاحات كمحفزات في مثل هذا السياق إلى الاستفادة من الاستجابة المناعية الفطرية الواسعة التي تثيرها والتي تكون عابرة ، وتستمر لعدة أيام إلى بضعة أسابيع وربما لفترة أطول بعد الإعطاء [63،81–86]. إن التأثير طويل الأمد لاكتساب مناعة تكيفية لفيروس معين أو سلالة فيروسية تم تصميم اللقاح من أجلها سيكون من الآثار الجانبية المفيدة المحتملة وغير ذات الصلة ولا يُتوقع أن يلعب دورًا في مواجهة SARS-CoV-2.

تم الإبلاغ عن انخفاض معدل حدوث ومعدل مضاعفات COVID-19 لدى الأطفال. في ضوء اقتراحنا ، قد يُعزى ذلك جزئيًا إلى تهيئة الجهاز المناعي الناجم عن معدل التطعيم المتكرر أثناء الطفولة في العديد من البلدان. وبالمثل ، تم الإبلاغ عن ارتباطات سلبية بين انتشار COVID-19 وشدة النتائج ، وانتشار الملاريا والديدان الطفيلية وداء البلهارسيات على مستوى المنطقة [87-90]. قد يكون لهذه العوامل المعدية ، التي يرتبط انتشارها بشكل إيجابي بانتشار الأمراض المعدية الأخرى ، تأثير تعديل المناعة الذي يهيئ الجهاز المناعي للهجوم الفيروسي. هذا الاحتمال يستدعي الاستكشاف الدقيق. أخيرًا ، تم مؤخرًا اقتراح أن هناك علاقة سلبية بين تغطية التطعيم ضد الإنفلونزا والوفيات الناجمة عن COVID-19 في كبار السن [91] ، مما يقدم ملاحظة واعدة أخرى قد تدعم وجهة نظرنا المقترحة.

لإثبات التأثير المحتمل على مستوى السكان لاقتراحنا ، قمنا بدمج إعداد السكان على نطاق واسع في نموذج SEIR الذي تم استخدامه لتحليل مسار وباء COVID-19 والتنبؤ به في الصين والولايات المتحدة القارية [21،92] ، باستخدام المعلمات المقدرة مسبقًا من بيانات الولايات المتحدة على مستوى المقاطعات بين 21 فبراير 2020 و 13 مارس 2020 [92]. شكل 1أ يُظهر نسبة الأفراد المصابين والمقيمين في المستشفى مع وبدون فتيلة. إذا كان التمهيدي يقلل من فترة العدوى وفرصة حدوث المضاعفات بنسبة 33 ٪ ، يتم إعطاء العامل الأولي لجميع السكان بشكل طفيف قبل أن تصل معدلات العدوى إلى الذروة ، ويكون التحضير فعالًا لمدة أسبوع ، ويتم تقليل الحد الأقصى لعدد الأفراد في المستشفى بنسبة 25 ٪. شكل 1ب يستكشف مثل هذه التخفيضات في الاستشفاء لمجموعات مختلفة من المعلمات: جزء السكان الذين يتلقون العامل الأولي ، والعامل الذي يقلل من خلاله التحضير من فترة العدوى وفرصة حدوث المضاعفات التي تتطلب الاستشفاء. على الرغم من أن هذا نموذج مبسط (على سبيل المثال ، يتم فحص مجموعة واحدة فقط بدلاً من الاستقلاب كما في [21،92]) ، إلا أنه يوضح التأثير المحتمل على مستوى السكان الذي قد يحدثه التمهيدي على مسار الوباء وتأثيره في المدينة ، المنطقة أو الولاية.

الشكل 1. تأثير التحضير على ديناميات الوباء. (أ) جزء من الأفراد المصابين (باللون الأزرق) والمستشفى (الأحمر) من السكان بمرور الوقت دون فتيلة (خطوط صلبة) أو مع فتيلة (متقطع) إذا تم إعطاء التهيئة في 5 مايو (اليوم 72) لجميع السكان (جزء من الأفراد الجاهزين α = 1) ، بافتراض تأثير فتيلة ρ يستمر لمدة أسبوع ويقلل من فترة العدوى وفرصة الاستشفاء ρ = 1.5 (أي بنسبة 33٪). (ب) انخفاض في الحد الأقصى من الاستشفاء اليومي بسبب التحضير لكسور مختلفة من فتيلة α (على المحور السيني) وتأثيرات فتيلة ρ (على المحور ص). تعتمد الديناميكيات على نموذج SEIR حيث يتم تحضير الأفراد المصابين بالاحتمالية α وبخلاف ذلك لا تستعد. معلمات النموذج المقدرة بواسطة Pei & amp Shaman من بيانات الحدوث على مستوى المقاطعات الأمريكية بين 21 فبراير و 13 مارس 2020 ([92] ، الجدول 3): معدل الإرسال β = 0.635 (المتوسط ​​المرجح للحالات الموثقة وغير الموثقة) فترة الكمون المتوقعة δ −1 = 3.59 يومًا الفترة المعدية المتوقعة ص −1 = 3.56 يومًا أو ص إذا تم تحضيره في الأسبوع الماضي. تمت إضافة مقصورة نموذجية إضافية للأفراد في المستشفى: يتم إدخال الأفراد المصابين إلى المستشفى بمعدل ح = 0.014 في اليوم [93] ، أو ح / ρ إذا تم تحضيره في الأسبوع الماضي ، لمدة متوقعة γ −1 = 21 يومًا [93]. راجع https://github.com/yoavram-lab/ImmunePriming لمعرفة كود مصدر Python.

يرتبط عدد من المحاذير بمقترحنا. أولاً ، من الأهمية بمكان ألا تثير عملية التحضير استجابة مناعية ذاتية. في هذا الصدد ، يُفضل استخدام العوامل العلاجية المرخصة مثل اللقاحات المستخدمة على نطاق واسع كمجموعة أولى من المرشحين. ثانيًا ، من الضروري اختبار واختيار العوامل الأولية التي لا تؤدي إلى تأثير سلبي (أي للتأكد من أنها لا تثقل كاهل الجهاز المناعي وتجعله أقل فاعلية في التصدي للهجوم التالي من قبل SARS-CoV-2).أخيرًا ، يبدو أن العديد من حالات الأعراض الشديدة ووفيات COVID-19 ، لا سيما لدى كبار السن ، تنطوي على عاصفة خلوية من الالتهاب المفرط ، حيث يتسبب الجهاز المناعي نفسه في حدوث الكثير من الضرر [13،94، 95]. من المهم التأكد مما إذا كان التنشيط المقترح لجهاز المناعة قبل الإصابة سيقلل من احتمالية حدوث خلل في نظام المناعة والالتهاب المفرط. الأدلة المستمدة من نماذج الفئران مشجعة: فقد تميزت التحديات الفيروسية المستخدمة بالميل إلى تحفيز حالة شديدة الالتهاب غالبًا ما تكون مسؤولة عن الضرر الكبير الذي لحق بالمضيف ، حيث عانى الأفراد المستعدون في هذه التجارب من مثل هذه المضاعفات أقل بكثير من المجموعات الضابطة [14 ، 15،17،52،56،57]. يجب إجراء استكشاف خاص للمخاطر والفوائد للمسنين ، الذين هم أكثر عرضة لخطر المضاعفات الشديدة والقاتلة لـ COVID-19 [96-98]. تثير الفعالية المنخفضة للوظائف المناعية المرتبطة بالشيخوخة [99-101] مخاوف من أن يؤدي التحضير إلى زيادة العبء على نظامهم وتقليل قدرته على الاستجابة لعدوى SAR-CoV-2. ومع ذلك ، وللسبب نفسه ، فإن التحضير المبكر لجهاز المناعة للهجوم المتوقع قد يكون حاسمًا ومفيدًا لكبار السن. قد يكون هذا صحيحًا بشكل خاص فيما يتعلق بالتنشيط المبكر للمستقبلات الشبيهة بالحصيلة مثل TLR7 التي قد تكتشف عدوى SARS-COV-2 وتؤدي إلى استجابة مناعية مناسبة [5-7]. ستكون التجارب السريرية المصممة بعناية ضرورية لتحديد مخاطر وفرص النهج الذي نقترحه لكبار السن.

يعد وباء COVID-19 حالة نادرة لوباء سريع الانتشار يمكن أن يصل إلى مستويات إصابة عالية في السكان المتضررين. على الرغم من أن هذا يمثل تحديًا كبيرًا ، إلا أنه يشكل أيضًا كعب أخيل يمكن استخدامه للتخفيف من الآثار المدمرة للوباء: بمجرد انتشار الفيروس بين السكان (على سبيل المثال ، مدينة أو مدينة معينة) ، يكون توقيت الإصابة للعديد من الأفراد. يمكن التنبؤ به للغاية. وبالمثل ، يمكن توقع الإصابة على نطاق واسع بعد فترة وجيزة من إزالة العزل السكاني ، أو على وجه التحديد بين الأفراد الذين يعودون إلى قوة العمل عندما يتم رفع الإغلاق العام تدريجيًا. يعتمد نهجنا على إمكانية التنبؤ بالعدوى ويقترح طريقة لإعداد الأفراد المعرضين للإصابة لمواجهة الهجوم المتوقع. حتى اللقاحات التي يتم وصفها غالبًا بدون إشارة طبية معينة ، مثل لقاح MMR أو لقاح شلل الأطفال أو لقاح الأنفلونزا الموسمية ، قد تخدم هذا الغرض.

في ضوء التهديد الوشيك الذي يمثله فيروس SARS-CoV-2 للملايين حول العالم والافتقار الحالي للتدابير العلاجية الوقائية ، يمكن أن يكون اقتراحنا مفيدًا للغاية. يمكن تنفيذه باستخدام عوامل علاجية مصرح بها مثل اللقاحات المستخدمة على نطاق واسع للأمراض الفيروسية ، وبالتالي قد تنطوي على مخاطر منخفضة نسبيًا ويمكن اختبارها بسهولة. يجمع اقتراحنا بين التأثيرات المباشرة على المستوى الفردي - تقليل معدلات المضاعفات ، وأحداث الاستشفاء والوفيات - والآثار التي تحدث على مستوى السكان - وتقليل الفترة المعدية ، بما في ذلك الأفراد الذين لا يعانون من أعراض معدية ، وتقليل ذروة عبء الاستشفاء. بالنظر إلى حجم التحدي الذي تواجهه البشرية ، حتى التخفيف المعتدل لمدة وشدة ومضاعفات مخاطر عدوى COVID-19 قد ينقذ العديد من الأرواح من خلال هذه الآثار المباشرة وغير المباشرة.


شاهد الفيديو: كيفية تعرف الجهاز المناعي علي خلايا الجسم والأجسام الغريبة (قد 2022).