معلومة

كيف تؤدي طفرات الفيروسات إلى مقاومة الأدوية؟

كيف تؤدي طفرات الفيروسات إلى مقاومة الأدوية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

على سبيل المثال ، بعد بدء العلاج بالزيدوفودين الأحادي ضد فيروس نقص المناعة البشرية ، تتطور المقاومة ضد الدواء بسبب طفرة نقطية في إنزيم ترنسكريبتاز RNA الذي يرتبط به الدواء.

فكيف يعرف الفيروس أن يطور هذا الإنزيم المعين؟


هذا تطور جزيئي وغير موجه تمامًا. تحدث الطفرات طوال الوقت ، ويختفي معظمها دون أن يلاحظها أحد ، نظرًا لعدم وجود ميزة تطورية للتغلغل فيها.

هذا يختلف عندما تعالج الخلايا وتضعها تحت ضغط تطوري. في ظل هذه الظروف ، تشكل الطفرات التي تؤثر على آلية الدواء (كما هو الحال هنا مع نقطة ربط واحدة) ميزة كبيرة للبقاء ومع الأجيال اللاحقة تحمل جميع هذه الطفرة. هذه الآلية هي ببساطة آلية إحصائية حيث أن عدد الفيروسات المنتجة في العدوى كبير حقًا. انها ليست مسألة لو تحدث مثل هذه الطفرة ، فقط عندما.

يتم رؤية مثل هذا الاختيار من الحيوانات المستنسخة في أمراض أخرى أيضًا ، مما يترك لإلغاء تنشيط الدواء أو تنشيط مسارات الإشارات المختلفة ، وتجنب المسار المستهدف.

إذا كنت ترغب في قراءة المزيد عن الفيروسات ومعدلات الطفرات / الطفرات ، فخذ أحد المقالات التالية.

مراجع:

  1. الطفرة - محرك التطور: دراسة الطفرة ودورها في تطور البكتيريا
  2. مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات كعملية تكيفية
  3. آليات الطفرات الفيروسية
  4. لماذا معدلات طفرة فيروس الحمض النووي الريبي مرتفعة للغاية؟

لا. الفيروسات لا تعرف أي شيء. تحدث الطفرات بشكل عشوائي. معظمهم لا يفعل أي شيء ، أو يكون له تأثير سلبي طفيف على قدرة الفيروس على العدوى والتكاثر. ومع ذلك ، هناك مليارات ومليارات من الفيروسات. من حين لآخر ، ستوفر الطفرة العشوائية ميزة كبيرة مثل المناعة ضد عقار مضاد للفيروسات. الفيروسات التي لديها تلك الطفرة المفيدة سوف تتكاثر بشكل كبير بالفيروسات التي لا تمتلكها. في نهاية المطاف ، ستتألف مجموعة الفيروسات في الغالب من فيروسات فردية لديها تلك الطفرة.


ملخص: إنهم لا يفعلون ذلك.

شرح طويل:

تحدث الطفرات بشكل عشوائي. يمكن أن تؤدي سلسلة من العوامل إلى تصور مفاده أن الطفرة كانت مقصودة.

  1. يمكن أن تكون الطفرة ضارة أو مفيدة أو محايدة.

    1. ضار: لا نرى الطفرات الضارة لأن هؤلاء الأفراد لا يتكاثرون. يموت الفرد المتحور دون تمرير مادته الجينية إلى الأمام ، أو يموت بعد بضعة أجيال فقط.
    2. مفيد: من وجهة نظر الفيروس بالطبع. تكتسب المسوخات ميزة تنافسية على السلالات الأخرى ، وتتكاثر. يمكن ملاحظة هذه الميزة (على سبيل المثال ، كما في حالة تطوير مقاومة الأدوية).
    3. حيادي: في معظم الأوقات ، لن تؤثر الطفرة على أداء الفرد. نظرًا لآلية انحلال الكودون ، فإن التغييرات في قاعدة واحدة في كود الحمض النووي قد لا تسبب تغييرًا هيكليًا في مكافئ الأحماض الأمينية في الكودون.
  2. معظم الفيروسات لا تنجح في التكاثر. أولئك الذين يصنعون ملايين النسخ من أنفسهم. متحولة واحدة ناجحة لديها القدرة على خلق سلالة جديدة بالكامل.
  3. الفيروسات أيضًا تخضع لقوى انتقائية. في حالة مقاومة الأدوية ، لن يضطر المتحور المقاوم الناجح إلى التنافس مع السلالات الأخرى لأن الدواء قضى عليها بالفعل.
  4. مقاومة الأدوية ليست مناعة. ومع ذلك ، يمكن أن تتحور السلالة المقاومة جيدًا مرة أخرى لتطوير مقاومة أقوى.

نلاحظ فقط التأثير النهائي (سلالة فيروسية جديدة يبدو أنها مصممة هندسيًا) ولكن لا نلاحظ الخطوات الوسيطة. كان هناك الكثير من الطفرات (العشوائية) الوسيطة وغير الناجحة بينهما.


اسمحوا لي أن أعرف ما إذا كان هذا خارج الموضوع ، ولكن كمطور ، فتحت عيني عندما تعلمت الخوارزميات الجينية. في حين أن الرياضيات هي عرضية لعلم الأحياء الفعلي ، أعتقد أنها توضح آلية التطور الموجه بيئيًا للطفرات العشوائية. مثال لدي هنا: https://github.com/Jarrod1937/genetic-algo-example/blob/master/ga/Form1.cs

تكون الطفرات عشوائية ، لكن وظيفة اللياقة تحدد متى تكون الطفرة مفيدة. في حالة وجود فيروس ، فإن انتشار الفيروس بنجاح هو وظيفة اللياقة ، وبالتالي من المرجح أن ينتشر الفيروس ذو اللياقة الأعلى بشكل أكبر ، وبالتالي ترى تكيفًا متزايدًا ضد الأشياء التي تمنع الانتشار. ومع ذلك ، ليس هذا هو معرفة الفيروس بمكان أو كيفية التكيف ، بل هو حالة تحيز عينة. عينة الفيروسات الخاصة بك هي تلك التي نجت وانتشرت ، فلن ترى كل حالات الفشل التي حدثت من قبل.


يقوم المهندسون بنمذجة الطفرات المسببة لمقاومة الأدوية

سواء كانت سلالة من البكتيريا مقاومة للأدوية ، أو خلايا سرطانية لم تعد تتفاعل مع الأدوية التي تهدف إلى قتلها ، فإن الطفرات المتنوعة تجعل الخلايا مقاومة للمواد الكيميائية ، وهناك حاجة إلى نهج "الجيل الثاني". الآن ، قد يكون لدى فريق من مهندسي ولاية بنسلفانيا طريقة للتنبؤ بالطفرات التي ستحدث في الأشخاص ، مما يخلق مسارًا أسهل لإنشاء أدوية فعالة.

قال جاستن بريتشارد ، أستاذ مساعد في الهندسة الطبية الحيوية وحائز على دوروثي فور هاك وجيه لويد هاك ، "تصميم الأدوية المبني على الهيكل يعمل بشكل جيد للغاية". "إنه نظام إيكولوجي رائع للتكنولوجيا ، ولكن لا يزال يتعين عليك توجيهه إلى مجموعة من طفرات المقاومة."

تتمثل الممارسة القياسية لتطوير الأدوية في نمذجة بنية المواد الكيميائية وأهدافها الخلوية لقتل مسببات الأمراض أو الخلايا السرطانية. بمجرد أن تبدأ الطفرات في تغيير الخلايا ، يتطلب العلاج عقاقير جديدة. ومع ذلك ، قد تحدث مجموعة متنوعة من الطفرات ويحتاج مطورو الأدوية إلى استهداف الطفرة المناسبة لقتل العامل الممرض أو الخلايا السرطانية.

أراد الباحثون اكتشاف ما يدفع الطفرات إلى النمو في العالم الحقيقي حتى يتمكنوا من اختيار الطفرات الأكثر فاعلية لاستهدافها. تقرير اليوم (24 مارس) في تقارير الخلية أنهم وجدوا أن الطفرة الأكثر مقاومة للأدوية لم تكن بالضرورة الطفرة التي سادت. لم يكن "البقاء للأصلح" صحيحًا دائمًا ، ويجب أن يستهدف الاستهداف الطفرة الأكثر احتمالًا بدلاً من الطفرة الأكثر مقاومة ، على الأقل لبعض أنواع السرطان.

قال بريتشارد: "لا نحتاج فقط إلى فهم الفيزياء الحيوية". "نحن بحاجة أيضًا إلى فهم ديناميكيات التطور."

تعتبر مقاومة الأدوية مشكلة عند علاج الأمراض التي تسببها البكتيريا والفيروسات والسرطانات ، لكن الباحثين اختاروا التحقيق في الطفرات في السرطانات لأن فهم الطفرات في الخلايا السرطانية أبسط. تحتوي الطفرات في البكتيريا والفيروسات على مكونين - ما يحدث داخل الخلايا وما يحدث عندما تنتشر البكتيريا أو الفيروسات من مضيف إلى آخر. لأن السرطان ليس معديًا لدى البشر ، فإن العمل مع الخلايا السرطانية يزيل جزءًا من المصدر المحتمل للطفرات.

قال بريتشارد: "إذا أزلنا الجانب المجتمعي لانتقال العدوى ، فيمكننا دراسة جيل جديد من الطفرات" من لا شيء ".

نظر الباحثون في البيانات الموجودة لسرطان الدم وثلاثة أنواع أخرى من السرطان. كانت قاعدة بيانات سرطان الدم هي الأكبر والأكثر اكتمالاً. استخدموا خوارزميات مشابهة لتلك المستخدمة في نمذجة كيفية حدوث التفاعلات الكيميائية في الفيزياء الكيميائية. في هذه الحالة ، استخدموا المحاكاة لنمذجة كيف يعمل التطور.

قال بريتشارد: "نحاول إنشاء نهج عام للحصول على الأرقام التي نستخدمها في النماذج". "للقيام بذلك ، لم" نلائم "النموذج ، لكننا استخدمنا البيانات التي تم الحصول عليها من التجارب والقياس."

إن إنشاء طريقة للحصول على بيانات للحالات المعممة بدلاً من الأفراد من شأنه أن يزيد من إمكانية استخدام هذه الطريقة لمجموعة متنوعة من مسببات الأمراض.

قال بريتشارد: "لقد قمنا بتشغيل النموذج وطابق البيانات السريرية بدرجة أفضل بكثير مما كنت أتوقعه". "لقد فعلنا هذا من المبادئ الأولى (الافتراضات الأساسية)".

عندما تنقسم الخلايا السرطانية ، تؤدي الأخطاء التي تحدث في نسخ الحمض النووي إلى حدوث طفرات. قد يتم استبدال حرف واحد من DNA بحرف آخر عن طريق الخطأ ، لكن هذه الأخطاء ليست عشوائية تمامًا. يتم استبدال بعض الأحرف بسهولة أكبر بأخرى ، وبالتالي تحدث هذه الطفرات في كثير من الأحيان. هذا يخلق تحيزًا للطفرة - بعض البدائل أكثر احتمالًا. وبالتالي ، فإن احتمال حدوث خطأ ، وليس انخفاض الحساسية للأدوية ، يمكن أن يتنبأ بطفرات المقاومة التي يطورها المرضى الحقيقيون.

قال بريتشارد: "لا ينبغي أن نركز دائمًا على أقوى طفرة مقاومة لأن هناك قوى تطورية أخرى تملي ما يحدث في العالم الحقيقي". "في بعض الأحيان تعتمد مقاومة الأدوية على أحداث عشوائية متحيزة."

وجد الباحثون أن الطفرات العشوائية المتحيزة لعبت دورًا كبيرًا في تطور المقاومة في سرطان الدم. وجدوا نتائج مماثلة مع سرطان الثدي والبروستاتا والمعدة ، على الرغم من أن حجم التأثير لم يكن كبيرا.

وقال بريتشارد "البيانات ليست قوية تماما في حالة سرطان البروستاتا والثدي". "في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، لم نشهد هذا التأثير على الإطلاق."

وفقًا للباحثين ، هناك الكثير من الأماكن التي يخلق فيها التحيز التطوري وفرة من الطفرات التي ليست أكثر السلالات مقاومة ، ولكنها طيف مع اللوكيميا في أحد طرفي سرطان الثدي والبروستاتا والمعدة في الخلايا المتوسطة وغير الصغيرة. سرطان الرئة على الطرف الآخر.

وقال الباحثون: "يؤسس تحليلنا مبدأ التصميم العقلاني للأدوية: عندما يفضل التطور أكثر المتحولات احتمالية ، يجب أن يكون تصميم الدواء كذلك".

كما قاد هذا المشروع سكوت إم ليغو ، طالب الدكتوراه وشوان ليو ، وهو عالم زائر عاد الآن إلى الممارسة الطبية في شنغهاي والمؤلفين المشاركين حيدر إنام ، طالب الدكتوراه ، وبويانغ جاو ، عالم البيانات المحترف الزائر في ولاية بنسلفانيا.

دعم المعهد الوطني للتصوير الطبي والهندسة الحيوية هذا البحث.


عدم الاستقرار الجيني لفيروسات الحمض النووي الريبي

ج. Barr، R. Fearns، in Genome Stability، 2016

9 تأثير العوامل الخلوية على معدل تحور الفيروس

يمكن أن تؤثر البيئة الخلوية على معدلات تحور الفيروس وتواتره. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤثر اختلالات تجمع dNTP على معدلات طفرة الفيروسات القهقرية [58] ، وقد اقترح أن الاختلافات في معدلات الاستبدال بين فيروسات الحمض النووي الريبي هي نتيجة للاختلافات في معدلات تخليق الحمض النووي الريبي للفيروس في أنواع الخلايا المختلفة [59]. بالإضافة إلى هذه التأثيرات ، هناك أيضًا عوامل خلوية يمكن أن تؤدي إلى زيادة الطفرة في فيروسات الحمض النووي الريبي. يعد تعديل الأدينوزين إلى الإينوزين عن طريق إنزيمات تسمى أدينوزين دي أمينة تعمل على الحمض النووي الريبي (ADAR) هو الشكل الأكثر شيوعًا لتعديل قاعدة الحمض النووي الريبي الذي يحدث في الثدييات. التحويل من A إلى I له عواقب مهمة في إمكانات الترميز للركيزة RNAs ، حيث يتم فك ترميز Inosine على أنه G بواسطة البوليميرات أثناء نسخ القالب. إن التحويل من A إلى I في dsRNA مزدوج الاتجاه له أيضًا عواقب على استقرار الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي ، حيث أن الاقتران A: I أقل استقرارًا من زوج A: U الأساسي. يمكن أن يكون لهذا عواقب مهمة بالنسبة للحمض النووي الريبي الذي يعتمد على هيكلها بدلاً من تسلسل وظيفتها [60]. تم إظهار تعديل ADAR للحمض النووي الريبي الخلوي مزدوج الشريطة لمنع التعرف عليه بواسطة المستشعر السيتوبلازمي للـ RNAs غير الذاتية التي من شأنها أن تؤدي إلى التنشيط المزمن للمسارات المناعية الفطرية [61]. هناك أيضًا دليل على أن ADAR يمكنه تعديل الحمض النووي الريبي الفيروسي. كشف تحليل تسلسل جينومات فيروسات الحمض النووي الريبي أنها تتراكم بشكل تفضيلي انتقالات A-to-G ، وهي السمات المميزة لنشاط ADAR. فيروس الحصبة هو فيروس RNA سلبي تقطعت به السبل ، وهو مسؤول عن مرض حاد في الغالب عند الرضع ، ولكن في حالات نادرة مرتبطة بعدوى كامنة قاتلة للجهاز العصبي المركزي تُعرف باسم التهاب الدماغ الشامل المصلب تحت الحاد (SSPE). كشف تحليل جينومات فيروس الحصبة من ضحايا SSPE عن تحولات وفيرة من A إلى G ، مما يشير إلى دور ADAR في إنشاء SSPE [62]. تمشيا مع الدور المضاد للفيروسات لـ ADAR ، أظهرت عدوى فيروس الحصبة لخطوط الخلايا المتعثرة ADAR زيادة في الأمراض الخلوية ، وتم الإبلاغ عن نتائج مماثلة لفيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى ، مما يشير إلى أن ADAR عامل تقييد خلوي لمجموعة واسعة من فيروسات الحمض النووي الريبي السلبية الذين تقطعت بهم السبل [63] . يأتي الدليل المباشر على تعديل ADAR لجينوم الحمض النووي الريبي الفيروسي من دراسات فيروس دلتا التهاب الكبد (HDV). HDV هو أصغر فيروسات RNA ويشفر فقط بروتينين ، HDAg-L و HDAg-S ، وكلاهما ضروري لاستمرار الفيروس. تشترك HDAg-L و HDAg-S في نفس إطار القراءة المفتوح لمحطة amino ، لكن HDAg-L تمتلك ملحقًا طرفيًا كربوكسيلًا يتم الوصول إليه عند تجاوز كود الإيقاف في نهاية HDAg-S ORF. في وقت مبكر أثناء الإصابة ، يتم التعبير عن HDAg-S المقطوع فقط ، ولكن في أوقات لاحقة يزداد التعبير عن HDAg-L بسبب التعديل الخاص بالموقع لكودون الإيقاف بواسطة ADAR [64]. يعد حدث التحرير هذا محددًا للغاية ويتم الترويج له بواسطة جينوم HDV RNA عالي التنظيم. من الواضح أن هذا الإجراء من قبل ADAR هو إجراء أولي ، لأنه بدون نشاط ADAR ، لن تتشكل أي جسيمات HDV معدية.

عائلة أخرى من العوامل الخلوية التي يمكنها تعديل تسلسل الجينوم الفيروسي هي عائلة إنزيمات APOBEC. هذه تشكل ذراعًا واسعًا لجهاز المناعة الفطري [65]. هم مسؤولون عن تعديل بقايا السيتوزين إلى اليوراسيل عن طريق نزع أمين ، وهو نشاط يتم إجراؤه إلى حد كبير على ركائز الحمض النووي أحادية الجديلة ، مما يؤدي إلى ظاهرة فرط الطفرة. يمكن أن يؤثر نشاط APOBEC على الفيروسات القهقرية. تمنع APOBEC عدوى فيروس العوز المناعي البشري ، إلا إذا كانت تعبر عن عامل العدوى الفيروسي (Vif). تعتمد آلية هذا الحصار على تغليف العديد من أفراد عائلة APOBEC داخل فيريونات فيروس نقص المناعة البشرية ، والتي يمكن أن تعمل على جينوم فيروس نقص المناعة البشرية بمجرد نسخها عن طريق النسخ العكسي إلى الحمض النووي التكميلي. يمكن أن يكون تأثير نشاط APOBEC هو تعديل ما يصل إلى 10٪ من بقايا السيتوزين الحساسة ، مما يؤدي إلى انخفاض في العدوى يصل إلى 100 ضعف.


كيف تتحور الفيروسات وتخلق متغيرات جديدة

تقول مارتا جاجليا: "يصنع الفيروس مئات إلى آلاف النسخ من نفسه في كل مرة يكون فيها في الخلية". "فرص الحصول على طفرة عالية فقط لأن هناك الكثير من التكرارات التي تحدث." هنا ، فيروس ألفا البديل. الائتمان: NIAID

مع استمرار وباء COVID-19 ، تظهر أنواع جديدة من فيروس SARS-CoV-2 ، ويؤدي بعضها إلى زيادة الإصابات. المتغيرات الرئيسية الجديدة - المسماة Alpha و Beta و Gamma والتي تم تحديدها لأول مرة في بريطانيا وجنوب إفريقيا والهند على التوالي - لها خصائص تجعلها أكثر نجاحًا في النقل والتكرار من الفيروس الأصلي.

أظهر تقرير حديث ، على سبيل المثال ، أن متغير ألفا ، وهو الآن البديل السائد في الولايات المتحدة ، يعمل عن طريق تعطيل خط الدفاع الأول لجهاز المناعة ، خلايا الإنترفيرون ، التي ترسل إشارات للجسم لمهاجمة الفيروسات.

الفيروسات ليست كائنات حية من الناحية الفنية - فهي تغزو الخلايا الحية وتختطف أجهزتها للحصول على الطاقة والتكاثر ، وتجد طرقًا لإصابة الكائنات الحية الأخرى وبدء العملية مرة أخرى.

تقول مارتا جاجليا ، الأستاذة المشاركة في البيولوجيا الجزيئية وعلم الأحياء الدقيقة في كلية الطب ، إن كيفية تحور الفيروسات إلى حد كبير لها علاقة بكيفية صنع نسخ من نفسها وموادها الجينية. يمكن أن تحتوي الفيروسات على جينومات تعتمد على DNA أو RNA - على عكس الجينوم البشري ، الذي يتكون من DNA ، والذي يمكنه بعد ذلك تكوين الحمض النووي الريبي (RNA).

يدرس جاجليا كيف تسيطر الفيروسات على الخلايا المصابة وتعيد برمجة آلية الخلايا لتتكاثر. وتقول: "لقد عملنا على بروتين يقوم الفيروس بترميزه والذي يدمر الحمض النووي الريبي المضيف ، ويمنع الخلايا من القدرة على التعبير عن البروتين الخاص بها ويمنع ، من بين أمور أخرى ، الاستجابة المضادة للفيروسات".

تحدثت Tufts الآن مع Gaglia لمعرفة المزيد حول كيفية تحور الفيروسات المختلفة وما قد يعنيه بالنسبة لفيروس COVID-19 وقدرة اللقاحات على وقف انتقاله.

تافتس الآن: ما هو الفرق بين الفيروس القائم على الحمض النووي والفيروس القائم على الحمض النووي الريبي؟

مارتا جاجليا: الاختلاف الرئيسي هو أن الجينوم يمكن أن يكون جزيء DNA أو جزيء RNA. دائمًا ما يكون جينومنا وجينوم جميع الكائنات الخلوية عبارة عن DNA ، ولكن يمكن للفيروسات إما ترميز جينومها على هيئة DNA أو RNA. فيروسات كورونا مثل SARS-CoV-2 هي فيروسات قائمة على الحمض النووي الريبي.

هل يمكنك شرح الفرق بين الحمض النووي والحمض النووي الريبي بإيجاز؟

إنها جزيئات متشابهة جدًا. دائمًا ما يكون الحمض النووي مزدوجًا تقطعت به السبل ، ولكل من السكريات قاعدة مرتبطة: الأدينين (A) ، والسيتوزين (C) ، والجوانين (G) ، والثيمين (T). تتزاوج A و C و G و T مع بعضها البعض مما يجعلها مستقرة جدًا كجزيء.

الحمض النووي الريبي هو جزيء مشابه. في معظم الأحيان ، تقطعت بهم السبل واحدة. وإحدى القواعد مختلفة - إنها اليوريدين مقابل الثايمين - ولكن بالمعنى التقريبي ، إنه نفس الشيء.

عادةً ما تحتوي خلايانا على جينومات الحمض النووي ، والتي تصنع نسخًا من جينومات الحمض النووي عندما تنقسم.

هل توجد أنواع مختلفة من جينومات الفيروس؟

يمكن للفيروسات أن تمتلك كل أنواع الجينومات المختلفة: DNA مزدوج الشريطة ، أحادي الجديلة ، جينوم RNA أحادي الشريطة أو مزدوج الشريطة - إنه يعتمد فقط على الفيروس.

يختلف كل من DNA و RNA اختلافًا طفيفًا في الكيمياء والبروتينات التي تجعلهما مختلفة قليلاً. وهذا له بعض التداعيات على معدلات الطفرات وعلى نوع الجزيء الذي يجب على الفيروسات ترميزه حتى تتمكن من البقاء على قيد الحياة.

إذا كان للفيروسات جينومات DNA مزدوجة الشريطة ، فإنها نوعًا ما تعمل بالطريقة نفسها التي يعمل بها الحمض النووي عادةً فينا ، ويمكنها استخدام جميع إنزيمات الخلية التي غزتها.

ولكن إذا كان لديهم جينوم RNA مثل السارس ، فإنهم يحتاجون إلى إنزيم خاص يقوم بعمل نسخة من الحمض النووي الريبي ، يسمى RdRp.

وكيف تحدث الطفرات؟ هل يختلفان في فيروسات الدنا مقابل فيروسات الرنا؟

هناك تكامل بين As و Ts و Cs و Gs. في الأساس ، لديك خيط واحد من DNA أو RNA وهناك إنزيم يسهل ربط القاعدة التكميلية لـ As و Ts و Cs و Gs. قاعدة واحدة سوف تتزاوج وترتبط مع القاعدة الأخرى.

على سبيل المثال ، يجب أن يقترن A مع T أو U ، اعتمادًا على ما إذا كان DNA أو RNA. لكن في بعض الأحيان تحدث الطفرات إذا حدث الاقتران الخاطئ. إذا انتهى الأمر A عن طريق الخطأ بالاقتران ، على سبيل المثال ، C ، فسيكون ذلك طفرة ، لأنه سيغير الترميز.

تقول مارتا جاجليا: "لا يمكن للطفرات أن تفعل شيئًا ، ويمكن أن تضعف الفيروس ، أو يمكنها تسهيل تكاثر الفيروس". "إذا كان الفيروس ينتقل بشكل أفضل ، فمن المرجح أن يتم اختياره [من خلال التطور] ليكون هو المسيطر. إذا كان الفيروس ينتقل بنفس المعدل ، فسيظل ينتقل ، ولكن إذا كان انتقاله أسوأ ، فسيتم فقده ". الائتمان: ألونسو نيكولز

تميل آلية تصنيع الحمض النووي لدينا إلى أن يكون لديها آلية لتصحيح الخطأ. سيكتشف ما إذا كانت هناك مشكلة ، عادةً لأن الهيكل غريب نوعًا ما إذا لم يكن الاقتران الصحيح ، فسيتم إزالة الخطأ وإصلاحه. يحدث ذلك أثناء النسخ المتماثل. يبدو الأمر كما لو كنت تنسخ نصًا وتحدث أخطاء مطبعية ، يمكنك تدقيقها وإصلاحها.

إن آلية تصنيع الحمض النووي الريبي (RNA) التي تستخدمها معظم فيروسات RNA لنسخ جينومها لا تحتوي على آلية تصحيح الخطأ هذه. لكن فيروسات كورونا لها إنزيم خاص يسمح لها بتصحيح الخطأ ، لذا فإن معدل طفراتها أقل من فيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى. لا أعتقد أنه يعمل تمامًا مثل آلية الحمض النووي.

هناك فكرة مفادها أنه نظرًا لأن معظم فيروسات الحمض النووي الريبي لا يمكنها تصحيح الأخطاء ، فإنها ترتكب الكثير والكثير من الأخطاء. هذا ليس رائعًا بالنسبة لنا ، لأنه يسمح لهم بالتحول السريع وتجنب جهاز المناعة. ولكن إذا ارتكبوا الكثير من الأخطاء ، فهذا ليس جيدًا للفيروس أيضًا ، لأن الفيروسات ستتفكك.

وعندما يخطئ النسخ المتماثل ولا يتم اكتشافه من خلال تصحيح الخطأ ، فهل سيكون الفيروس الناتج أكثر نجاحًا أم أقل نجاحًا؟

هناك ثلاثة احتمالات - الطفرات لا تستطيع فعل أي شيء ، أو يمكنها إضعاف الفيروس ، أو تسهل تكاثر الفيروس. إذا كان الفيروس ينتقل بشكل أفضل ، فمن المرجح أن يتم اختياره [من خلال التطور] ليكون هو المسيطر. إذا كان الفيروس ينتقل بنفس المعدل ، فسيظل ينتقل ، ولكن إذا كان انتقاله أسوأ ، فسيضيع.

لقد رأينا في الوباء أن الطفرات قد نشأت ثم أصبحت منتشرة حقًا ، وبالنسبة لجميع تلك التي نسمع عنها تقريبًا ، أصبح من الواضح أن لديهم على الأقل انتقالًا أفضل قليلاً. لا أعتقد أنه يجب أن يكون أفضل بشكل كبير. يجب أن يكون لديه ميزة طفيفة على الفيروس الأصلي.

ما الذي يؤثر أيضًا على الطفرات؟

الجانب الآخر هو أن الفيروس سينتج مئات الآلاف من النسخ من نفسه في كل مرة يكون فيها في الخلية. فرص الحصول على طفرات عالية فقط لأن هناك الكثير من المضاعفات التي تحدث.

لا يعني الانتقال الأفضل بالضرورة أنه أكثر ضراوة ، أليس كذلك؟ من الأفضل فقط التكاثر والدخول إلى الخلايا الأخرى؟

نعم ، هذا يعني فقط أن الخطوة الأولى للدخول إلى الخلايا أفضل. تطور المرض - التسبب في المرض - له علاقة بالعديد من الأشياء الأخرى بجانب تكاثر الفيروس.

هل تختلط أنواع الفيروسات الأصلية مع المتغيرات الأخرى لإنشاء جميع متغيرات الفيروسات الجديدة؟

كل جينوم فيروسي هو بمفرده ، ولكن يمكنك أن تتخيل مواقف يمكن أن يكون لديك فيها فيروسان يصيبان نفس الخلية ، وفي هذه الحالات ، قد يكونان قادرين على تعويض بعضهما البعض.

هناك بالتأكيد دليل على أن بعض فيروسات كورونا يمكن أن تتحد أيضًا. هناك نوعان من الجينومات التي تصيب نفس الخلية - تمامًا كما يتم دمج الجينومات الخاصة بنا أثناء انقسام الخلايا الجذعية - يمكن أن يتحدوا في جينوم ثابت تمامًا عند ظهوره. قد تكون هذه الأحداث نادرة جدًا ، ولكن نظرًا لأن الفيروس يتكاثر بطريقة أسية ، فحتى حدث نادر له احتمالية معينة لحدوثه.

هل تحتاج لقاحات الفيروسات إلى التحديث عند ظهور المتغيرات؟ نحصل على لقاح جديد للإنفلونزا كل عام لأنه سلالة مختلفة من الأنفلونزا. هل هذا صحيح مع كل الفيروسات؟

يحاول بعض الأشخاص تطوير لقاح عالمي للإنفلونزا ، لمحاولة استهداف إنتاج الأجسام المضادة تجاه جزء من الجزيء لا يمكن أن يتغير دون جعل الجزيء لا يعمل بعد الآن.

مع فيروس كورونا ، لسنا بهذا التطور. لكني أعتقد أن الدليل هو أن المتغيرات لا تفلت من اللقاح بشكل كبير. ومع ذلك ، فهو أمر يثير قلق الناس بالتأكيد ومن الممكن أن نضطر إلى تحديث اللقاحات.

وبالطبع ، هذا يعتمد أيضًا على السرعة التي يمكننا بها إكمال هذا التطعيم - كم عدد المتغيرات المختلفة التي ستظهر بحلول الوقت الذي يتم فيه تطعيم معظم الناس. لكن لا أعتقد أن هناك أي دليل على أنه سيكون مثل الأنفلونزا تمامًا.

كيف تختلف فيروسات الانفلونزا عن فيروسات كورونا؟

إنها فيروسات RNA ، لكنها لا تملك القدرة على "التدقيق اللغوي" التي يتمتع بها فيروس كورونا ، لذلك لديها الكثير من الطفرات. يبدو أنهم تكيفوا بالتأكيد للاستفادة حقًا من إنفلونزا التغيير السريع التي يبدو أنها طورت دورة حياة تدور حول التغيير لدرجة أنك لا تبني مقاومة كاملة أبدًا.

هذا ليس صحيحًا بالنسبة لجميع الفيروسات. بالتأكيد لن يكون فيروس كورونا هكذا. ولكن إذا أصبح وبائيًا وانتشر بين السكان طوال الوقت ، فهناك احتمال أن يظهر فيروس مختلف قليلاً وقد نحتاج إلى معزز.

سؤال آخر ، عندما يصبح الناس محصنين بفضل التطعيمات ، هل سيكون ذلك ضغطًا قويًا على الفيروس؟ قد تظهر المتغيرات لأن الناس محصنون ضد الفيروس القديم. مرة أخرى ، هذا أكثر احتمالا بكثير مع شيء مثل الإنفلونزا التي لديها معدل تحور أعلى بكثير من فيروس كورونا.


مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات الإنفلونزا

عندما يكون الدواء المضاد للفيروسات فعالاً بالكامل ضد الفيروس ، يقال إن هذا الفيروس يكون عرضة لهذا الدواء المضاد للفيروسات. تتغير فيروسات الإنفلونزا باستمرار ، ويمكن أن تتغير أحيانًا بطرق قد تجعل الأدوية المضادة للفيروسات تعمل بشكل أقل جودة أو لا تعمل على الإطلاق ضد هذه الفيروسات. عندما يتغير فيروس الأنفلونزا في الموقع النشط حيث يعمل دواء مضاد للفيروسات ، فإن هذا الفيروس يظهر قابلية أقل لهذا الدواء المضاد للفيروسات. يمكن أن يكون انخفاض الحساسية علامة على مقاومة محتملة للأدوية المضادة للفيروسات. قد لا تعمل الأدوية المضادة للفيروسات بشكل جيد مع الفيروسات ذات الحساسية المنخفضة. يمكن أن تُظهر فيروسات الإنفلونزا حساسية منخفضة لواحد أو أكثر من الأدوية المضادة للفيروسات.

في الولايات المتحدة ، هناك أربعة عقاقير مضادة للفيروسات تمت الموافقة عليها من قِبل إدارة الغذاء والدواء أوصت بها مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها هذا الموسم. ثلاثة من الأدوية المضادة للفيروسات مثبطات النورامينيداز: أوسيلتاميفير (متوفر كنسخة عامة أو تحت الاسم التجاري تاميفلو وريج) للإعطاء عن طريق الفم ، زاناميفير (الاسم التجاري ريلينزا وريج) للاستنشاق عن طريق الفم باستخدام جهاز الاستنشاق ، وبيراميفير (الاسم التجاري رابيفاب وريج) للإعطاء عن طريق الوريد. الرابع هو مثبط نوكلياز داخلي يعتمد على الغطاء (CEN) ، baloxavir marboxil (الاسم التجاري Xofluza & reg) للإعطاء عن طريق الفم ، تمت الموافقة عليه للاستخدام في الولايات المتحدة خلال موسم 2018-2019 من قبل FDA في أكتوبر 2018.

هناك فئة أخرى من الأدوية المضادة للفيروسات للإنفلونزا (الأمانتادين والريمانتادين) تسمى الأدمانتان (التي لها نشاط ضد فيروسات الإنفلونزا أ فقط) والتي لا ينصح باستخدامها في الولايات المتحدة في هذا الوقت بسبب المقاومة الواسعة لمضادات الفيروسات في فيروسات الإنفلونزا أ المنتشرة.

ما مدى انتشار الحساسية المنخفضة والمقاومة المضادة للفيروسات في الولايات المتحدة؟

في الولايات المتحدة ، كانت غالبية فيروسات الإنفلونزا المنتشرة مؤخرًا معرضة تمامًا للأدوية المضادة للفيروسات المثبطة للنيورامينيداز وللبالوكسافير. من ناحية أخرى ، فإن العديد من فيروسات الأنفلونزا أ تقاوم أدوية الأدمانتان ولهذا السبب لا ينصح باستخدامها في هذا الوقت.

كيف يحدث انخفاض الحساسية ومقاومة مضادات الفيروسات؟

تتغير فيروسات الإنفلونزا باستمرار ويمكن أن تتغير من موسم إلى آخر ويمكن أن تتغير خلال موسم إنفلونزا واحد. عندما يتكاثر فيروس الإنفلونزا (أي يصنع نسخًا منه) ، قد يتغير التركيب الجيني بطريقة تجعل الفيروس أقل عرضة لواحد أو أكثر من الأدوية المضادة للفيروسات المستخدمة لعلاج الإنفلونزا أو الوقاية منها. يمكن أن تصبح فيروسات الإنفلونزا أقل عرضة للأدوية المضادة للفيروسات من تلقاء نفسها أو تظهر أثناء العلاج المضاد للفيروسات. تختلف الفيروسات الأقل حساسية أو مقاومة في قدرتها على الانتقال إلى أشخاص آخرين.

كيف يتم الكشف عن انخفاض الحساسية ومقاومة مضادات الفيروسات؟

يختبر مركز السيطرة على الأمراض (CDC) بشكل روتيني فيروسات الأنفلونزا التي تم جمعها من خلال المراقبة المحلية والعالمية لمعرفة ما إذا كانت لديهم مؤشرات على انخفاض الحساسية لأي من الأدوية المضادة للفيروسات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء ، حيث يمكن أن يشير ذلك إلى احتمال مقاومة مضادات الفيروسات. تُعلِم هذه البيانات توصيات سياسة الصحة العامة حول استخدام الأدوية المضادة لفيروسات الإنفلونزا.

يتضمن الكشف عن الحساسية المنخفضة والمقاومة المضادة للفيروسات العديد من الاختبارات المعملية ، بما في ذلك المقايسات الوظيفية المحددة والتقنيات الجزيئية (التسلسل والتسلسل الحراري) للبحث عن التغيرات الجينية المرتبطة بانخفاض الحساسية المضادة للفيروسات.

كيف استعد مركز السيطرة على الأمراض لاختبار الحساسية المنخفضة والمقاومة المضادة للفيروسات لمضاد الأنفلونزا الجديد بالوكسافير؟

اتخذ قسم الأنفلونزا CDC & rsquos إجراءات معملية محددة لدمج عقار بالوكسافير الجديد المضاد للفيروسات في المراقبة الفيروسية الروتينية. وهذا يشمل إنشاء والتحقق من صحة فحوصات جديدة لتحديد قابلية بلوكسافير ، وتدريب المختبرات على إجراء اختبار حساسية بالوكسافير.

تم اختبار فيروسات الأنفلونزا الموسمية A و B في البشر بالإضافة إلى العديد من فيروسات الأنفلونزا A التي تنتشر في الحيوانات للتأكد من قابلية خط الأساس للتأثر بالوكسافير. بالإضافة إلى ذلك ، تم اختبار قابلية فيروسات الأنفلونزا الأخرى ذات الصلة البعيدة بالوكسافير. كما تتعاون مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها مع جمعية مختبرات الصحة العامة (APHL) ومركز وادسوورث في نيويورك ، وهو مركز مرجعي وطني للإنفلونزا (NIRC) ، لإنشاء قدرة اختبار معملية لمعرفة حساسية بالوكسافير. قام مركز السيطرة على الأمراض بتدريب الموظفين داخل هذه المنظمات الشريكة على استخدام طريقة CDC & rsquos الجديدة لتقييم حساسية بالوكسافير.

ما هي مقاومة أوسيلتاميفير وما الذي يسببها؟

تتغير فيروسات الإنفلونزا باستمرار (لمزيد من المعلومات ، راجع كيف يمكن أن يتغير فيروس الأنفلونزا. تتضمن التغييرات التي تحدث في فيروسات الإنفلونزا المنتشرة عادةً هياكل الفيروسات وبروتينين أساسيين على السطح: النورامينيداز (NA) والهيماجلوتينين (HA). (انظر الصورة) أدناه لتصور فيروس الأنفلونزا وبروتينات HA و NA السطحية.)

الأوسيلتاميفير هو الدواء الأكثر شيوعًا بين الأدوية المضادة للفيروسات الموصى بها في الولايات المتحدة والتي تستخدم لعلاج مرض الإنفلونزا. يُعرف Oseltamivir باسم مثبط & ldquoNA لأن هذا الدواء المضاد للفيروسات يرتبط ببروتينات NA لفيروس الأنفلونزا ويثبط النشاط الأنزيمي لهذه البروتينات. عن طريق تثبيط نشاط NA ، يمنع أوسيلتاميفير فيروسات الأنفلونزا من الانتشار من الخلايا المصابة إلى الخلايا السليمة الأخرى.

إذا تغيرت بروتينات NA لفيروس الأنفلونزا ، فقد يفقد أوسيلتاميفير قدرته على الارتباط وتثبيط وظيفة الفيروس و rsquos NA. ينتج عن هذا مقاومة & ldquooseltamivir & rdquo (عدم الحساسية). إن التغيير الجيني المعين المعروف باسم طفرة & ldquoH275Y & rdquo هو الطفرة الوحيدة المعروفة لمنح مقاومة الأوسيلتاميفير في فيروسات إنفلونزا H1N1 لعام 2009. تجعل الطفرة & ldquoH275Y & rsquo دواء أوسيلتاميفير غير فعال في علاج الأمراض بفيروس الأنفلونزا هذا عن طريق منع أوسيلتاميفير من تثبيط نشاط NA ، والذي يسمح بعد ذلك للفيروس بالانتشار إلى الخلايا السليمة. تقلل طفرة H275Y أيضًا من فعالية البيراميفير في علاج عدوى فيروس الإنفلونزا بهذه الطفرة.

كيف يحسن مركز السيطرة على الأمراض مراقبة فيروسات الأنفلونزا لتقليل الحساسية ومقاومة مضادات الفيروسات؟

يعمل مركز السيطرة على الأمراض (CDC) باستمرار على تحسين القدرة على الكشف السريع عن فيروسات الأنفلونزا مع تقليل الحساسية المضادة للفيروسات ومقاومة مضادات الفيروسات من خلال التحسينات في الأساليب المختبرية وزيادة عدد مواقع المراقبة محليًا وعالميًا وزيادة عدد المختبرات التي يمكنها اختبار الحساسية المنخفضة ومقاومة مضادات الفيروسات. زودت جهود المراقبة المحسّنة مركز السيطرة على الأمراض بالقدرة على اكتشاف الفيروسات المقاومة بسرعة أكبر ، ومكّن مركز السيطرة على الأمراض من مراقبة الاتجاهات المتغيرة بمرور الوقت.

كيف تغيرت أنماط الاستعداد للإنفلونزا المضادة للفيروسات خلال موسم الأنفلونزا (2019-2020) السابق؟

تغيرت أنماط الحساسية المضادة للفيروسات بشكل طفيف للغاية في 2019-2020 مقارنة بالموسم السابق (2018-2019). خلال موسمي 2018-2019 و2019-2020 ، كان عدد قليل فقط من الفيروسات المقاومة للأوسيلتاميفير. ظلت معظم فيروسات الأنفلونزا التي تم اختبارها خلال الفترة 2019-2020 عرضة للعقاقير المضادة للفيروسات الموصى بها للإنفلونزا من قبل مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) واللجنة الاستشارية لممارسات التحصين (ACIP) (أوسيلتاميفير ، وزاناميفير ، وبيراميفير ، وبالوكسافير. ). ظلت مقاومة فئة الأدامانتان من الأدوية المضادة للفيروسات بين فيروسات A / H3N2 و A / H1N1 منتشرة على نطاق واسع (فيروسات الإنفلونزا B ليست عرضة لأدوية adamantane).

يُجري مركز السيطرة على الأمراض (CDC) مراقبة واختبارًا مستمرًا لفيروسات الأنفلونزا لمعرفة ما إذا كانت مقاومة الفيروسات منخفضة الحساسية والمقاومة بين فيروسات الأنفلونزا الموسمية والجديدة ، ويتم تحديث الإرشادات حسب الحاجة.

نظرًا لعدم وجود تغييرات جذرية في أنماط الحساسية لمضادات الفيروسات خلال موسم الأنفلونزا 2019-2020 ، فإن الإرشادات الخاصة بموسم الأنفلونزا 2020-2021 بشأن استخدام الأدوية المضادة للفيروسات لم تتغير. أحدث إرشادات للأطباء حول استخدام العقاقير المضادة للفيروسات للإنفلونزا متاحة على موقع CDC على الويب في الأدوية المضادة للفيروسات: معلومات للمهنيين الصحيين.

ما الذي يمكن أن يفعله الناس لوقاية أنفسهم من فيروسات الإنفلونزا ذات الحساسية المنخفضة والمقاومة المضادة للفيروسات؟

يعد الحصول على التطعيم السنوي ضد الإنفلونزا الموسمية أفضل طريقة لتقليل خطر الإصابة بالأنفلونزا ومضاعفاتها الخطيرة المحتملة. تحمي لقاحات الإنفلونزا من فيروس الأنفلونزا A (H1N1) ، وفيروس الأنفلونزا A (H3N2) ، وفيروس واحد أو اثنين من فيروسات الأنفلونزا B (حسب اللقاح). توصي مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC) بأن يتم تطعيم كل شخص يبلغ من العمر 6 أشهر فما فوق كل عام. إذا كنت ضمن مجموعة معرضة بشكل كبير لخطر الإصابة بمضاعفات خطيرة متعلقة بالإنفلونزا وأصبحت مريضًا بأعراض الإنفلونزا ، فاتصل بطبيبك على الفور ، فقد تستفيد من العلاج المبكر بأحد الأدوية المضادة للفيروسات. إذا لم تكن في خطر كبير ، إذا كان ذلك ممكنًا ، ابق في المنزل بعيدًا عن العمل والمدرسة والمهمات عندما تكون مريضًا. سيساعد هذا في منعك من نقل مرضك للآخرين. راجع معلومات مهمة للأشخاص المصابين بالأنفلونزا لمزيد من المعلومات.


مقاومة مضادات الفيروسات في فيروس الهربس البسيط وعدوى فيروس الحماق النطاقي: التشخيص والإدارة

الغرض من المراجعة: أسيكلوفير (ACV) هو عقار الخط الأول لإدارة عدوى فيروس الهربس البسيط (HSV) وفيروس الحماق النطاقي (VZV). يمكن أن يؤدي إعطاء ACV على المدى الطويل لعلاج الالتهابات الشديدة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة إلى تطوير مقاومة الأدوية. علاوة على ذلك ، فإن ظهور العزلات المقاومة لـ ACV يتم التعرف عليه بشكل متزايد في الأفراد المؤهلين مناعياً المصابين بالتهاب القرنية الهربسي. تصف هذه المراجعة الآليات المتضمنة في مقاومة الأدوية لفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية ، والتشخيص المختبري وإدارة المرضى المصابين بالعدوى المقاومة للعلاج بخل.

النتائج الأخيرة: يتم إجراء اختبار النمط الجيني بشكل متكرر لتشخيص العدوى التي تسببها عزلات HSV أو VZV المقاومة للأدوية. تم تطوير أنظمة قائمة على البيولوجيا الجزيئية لتوليد الفيروسات المؤتلفة لربط الطفرات غير المعروفة بأنماطها الدوائية. ستعمل الطرق السريعة والحساسة القائمة على تسلسل الجيل التالي على تحسين اكتشاف المجموعات الفيروسية غير المتجانسة للفيروسات المقاومة للأدوية وتغيراتها الزمنية أثناء العلاج المضاد للفيروسات ، مما قد يسمح بإدارة أفضل للمرضى. مركبات واعدة جديدة تعمل على أهداف تختلف عن بوليميراز الحمض النووي الفيروسي قيد التطوير السريري.

ملخص: مطلوب مراقبة مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات لفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية من أجل الاستخدام الرشيد للعلاج المضاد للفيروسات في الفئات السكانية المعرضة للخطر.


تقوم جميع الفيروسات بأخطاء أو طفرات لأنها تنسخ مادتها الجينية. هذه أحداث عشوائية يمكن أن تجعل الفيروس أكثر أو أقل ضررًا. التغييرات التي تساعد الفيروس على الانتشار بسهولة أكبر و [مدش] ولكن لا تقتل مضيفه بسرعة كبيرة و mdashconfer ميزة البقاء على قيد الحياة. تحدث الطفرات في نقطة واحدة في الجينوم الفيروسي ، لكن بعض الفيروسات يمكنها تبادل قطع أكبر من الحمض النووي الريبي أو الحمض النووي ، وهي عملية تعرف باسم إعادة التركيب.

يتكون المخطط الجيني لـ SARS-CoV-2 ، الفيروس التاجي المسبب لـ COVID-19 ، من فيروسات أنفلونزا RNA وفيروس التهاب الكبد C (HCV) هما أيضًا فيروسات RNA. فيروس التهاب الكبد B (HBV) وفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) هما مثالان على فيروسات الحمض النووي فيروسات الحمض النووي تحور بسرعة أقل من فيروسات الحمض النووي الريبي. فيروس نقص المناعة البشرية هو حالة خاصة ، فيروس ارتجاعي يحتوي على مخطط الحمض النووي الريبي الذي يجب أن "يعكس نسخه" إلى الحمض النووي من أجل التكاثر.

يمكن أن تؤدي بعض الطفرات في بروتين شبشب SARS-CoV-2 ، الذي يستخدمه الفيروس لدخول الخلايا ، إلى جعله أكثر ضررًا. تمكّن طفرة تسمى N501Y الفيروس من الارتباط بسهولة أكبر بالخلايا البشرية وتسهّل انتقاله. آخر ، يعرف باسم E484K ، يمنح مقاومة لبعض الأجسام المضادة.

A group of viruses that carry the same set of mutations is known as a variant. Several SARS-CoV-2 variant lineages have emerged, including B.1.1.7 (first found in the United Kingdom), B.1.351 (first found in South Africa) and P.1 (first found in Brazil). These and several others have been detected in the United States.

A variant becomes a strain once it has mutated enough to behave in a substantially different way. According to the World Health Organization, a mutation that emerged early in the COVID-19 pandemic, dubbed D614G, resulted in a more transmissible strain of SARS-CoV-2 that is now predominant worldwide. Experts disagree about whether the more recent variants are different enough to be considered new strains.

Viruses that share the same set of genes are known as a genotype. Hepatitis C has six major genotypes, numbered 1 through 6 HCV genotype 1 has two common subtypes, 1a and 1b. Hepatitis B has 10 major genotypes, designated by letters (A through J). Among the more than 100 genotypes of HPV, types 16 and 18 are most likely to cause cancer.

HIV is divided into two major genotypes, HIV-1 and HIV-2 HIV-1 is further divided into groups (M, N, O and P). The vast majority of cases worldwide are due to HIV-1 group M, which is further classified into subtypes (also known as clades) that occur in different parts of the world. For example, subtype B is most common in the United States and Europe, while subtype C is most common in southern Africa.

What does this mean for treatment and vaccines? Within a given genotype, strain or variant, genetic mutations continually occur. The rapid mutation of HIV and HCV has so far stymied the development of vaccines. Mutations can also lead to drug resistance, but these viruses generally can&rsquot mutate enough to overcome a combination of medications that work in different ways.

SARS-CoV-2, HBV and HPV are more stable and can be prevented with vaccines. The immune system produces multiple antibodies against different parts of the SARS-CoV-2 spike protein, so most vaccines continue to work against most variants. Some vaccines are less effective against the B.1.351 variant&mdashand more resistant variants could emerge in the future&mdashbut T-cell immunity may still provide enough protection to prevent severe COVID-19.


What is drug-resistance testing?

Drug-resistance testing identifies which, if any, HIV medicines won’t be effective against a person’s HIV. Drug-resistance testing is done using a sample of blood.

People with HIV should start taking HIV medicines as soon as possible after their HIV is diagnosed. But before a person starts taking HIV medicines, drug resistance testing is done. Drug resistance test results help determine which HIV medicines to include in a person’s first HIV regimen.

Once HIV treatment is started, a viral load test is used to monitor whether the HIV medicines are controlling a person’s HIV. If viral load testing indicates that a person’s HIV regimen isn’t effective, drug-resistance testing is repeated. The test results can identify whether drug resistance is the problem, and if so, can be used to select a new regimen.


كيف تحدث مقاومة المضادات الحيوية

تنقذ المضادات الحيوية الأرواح ولكن في أي وقت يتم استخدام المضادات الحيوية ، يمكن أن تسبب آثارًا جانبية وتؤدي إلى مقاومة المضادات الحيوية.

منذ الأربعينيات من القرن الماضي ، قللت المضادات الحيوية بشكل كبير من المرض والوفاة من الأمراض المعدية. ومع ذلك ، عندما نستخدم الأدوية ، تطور الجراثيم استراتيجيات دفاعية ضدها. هذا يجعل الأدوية أقل فعالية.

تعالج مضادات الميكروبات العدوى التي تسببها الميكروبات

الميكروبات كائنات حية صغيرة جدًا ، مثل البكتيريا. معظم الميكروبات غير ضارة وحتى مفيدة للبشر ، لكن بعضها يمكن أن يسبب العدوى والمرض. الأدوية المستخدمة لعلاج هذه العدوى تسمى مضادات الميكروبات. أكثر مضادات الميكروبات شيوعًا هي المضادات الحيوية ، التي تقتل أو توقف نمو البكتيريا.

نوعان من الميكروبات

  • تسبب البكتيريا أمراضًا مثل التهاب الحلق والتسمم الغذائي. يتم علاج الالتهابات البكتيرية بأدوية تسمى المضادات الحيوية (مثل البنسلين).
  • تسبب الفطريات أمراضًا مثل عدوى القدم والخميرة والقدم الرياضي. يتم علاج الالتهابات الفطرية بأدوية تسمى مضادات الفطريات.

كيف تصبح الجراثيم مقاومة وتنتشر

  1. الجراثيم (البكتيريا والفطريات) في كل مكان. البعض يساعدنا. بعضها يصيب الناس أو المحاصيل أو الحيوانات. بعض هذه الجراثيم مقاومة للمضادات الحيوية.
  2. تقتل المضادات الحيوية الجراثيم المسببة للعدوى. لكن الجراثيم المقاومة للمضادات الحيوية تجد طرقًا للبقاء على قيد الحياة. تقتل المضادات الحيوية أيضًا البكتيريا الجيدة التي تحمي الجسم من العدوى.
  3. يمكن أن تتكاثر الجراثيم المقاومة للمضادات الحيوية. يمكن لبعض الجراثيم المقاومة أن تعطي مقاومتها مباشرة للجراثيم الأخرى.
  4. بمجرد ظهور مقاومة المضادات الحيوية ، يمكن أن تنتشر في أماكن جديدة وبين البلدان.

استراتيجيات الدفاع عن الجراثيم

تحارب المضادات الحيوية الجراثيم (البكتيريا والفطريات). لكن الجراثيم تقاوم وتجد طرقًا جديدة للبقاء على قيد الحياة. تسمى استراتيجيات دفاعهم آليات المقاومة. تطور البكتيريا آليات مقاومة باستخدام التعليمات التي يوفرها حمضها النووي. في كثير من الأحيان ، توجد جينات المقاومة داخل البلازميدات ، وهي قطع صغيرة من الحمض النووي تحمل التعليمات الجينية من جرثومة إلى أخرى. هذا يعني أن بعض البكتيريا يمكنها مشاركة حمضها النووي وتجعل الجراثيم الأخرى مقاومة.

أمثلة على استراتيجيات الدفاع عن الجراثيم

يمكن أن تستخدم الجراثيم استراتيجيات دفاعية لمقاومة تأثيرات المضادات الحيوية. وفيما يلي بعض الأمثلة على ذلك.

آليات المقاومة (استراتيجيات الدفاع)
آليات المقاومة
(استراتيجيات الدفاع)
وصف
تقييد الوصول إلى المضادات الحيوية تقيد الجراثيم الوصول عن طريق تغيير المداخل أو الحد من عدد المداخل.

مثال: البكتيريا سالبة الجرام لها طبقة خارجية (غشاء) تحميها من بيئتها. يمكن لهذه البكتيريا استخدام هذا الغشاء لمنع المضادات الحيوية بشكل انتقائي من الدخول.

مثال: بعض الزائفة الزنجارية يمكن أن تنتج البكتيريا مضخات للتخلص من العديد من الأدوية المختلفة والمضادات الحيوية ، بما في ذلك الفلوروكينولونات وبيتا لاكتام والكلورامفينيكول وتريميثوبريم.

مثال: الكلبسيلة الرئوية تنتج البكتيريا إنزيمات تسمى carbapenemases ، والتي تكسر أدوية الكاربابينيم ومعظم أدوية بيتا لاكتام الأخرى

مثال: بعض المكورات العنقودية الذهبية يمكن للبكتيريا أن تتجاوز التأثيرات الدوائية لتريميثوبريم

مثال: الإشريكية القولونية البكتيريا مع ماجستير-يمكن لجين 1 أن يضيف مركبًا إلى السطح الخارجي لجدار الخلية بحيث لا يتمكن عقار كوليستين من الالتصاق به.


ESR1 mutations—a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer

Approximately 70% of breast cancers are oestrogen receptor α (ER) positive, and are, therefore, treated with endocrine therapies. However, about 25% of patients with primary disease and almost all patients with metastases will present with or eventually develop endocrine resistance. Despite the magnitude of this clinical challenge, the mechanisms underlying the development of resistance remain largely unknown. In the past 2 years, several studies unveiled gain-of-function mutations in ESR1, the gene encoding the ER, in approximately 20% of patients with metastatic ER-positive disease who received endocrine therapies, such as tamoxifen and aromatase inhibitors. These mutations are clustered in a 'hotspot' within the ligand-binding domain (LBD) of the ER and lead to ligand-independent ER activity that promotes tumour growth, partial resistance to endocrine therapy, and potentially enhanced metastatic capacity thus, ER LBD mutations might account for a mechanism of acquired endocrine resistance in a substantial fraction of patients with metastatic disease. In general, the absence of detectable ESR1 mutations in patients with treatment-naive disease, and the correlation between the frequency of patients with tumours harbouring these mutations and the number of endocrine treatments received suggest that, under selective treatment pressure, clonal expansion of rare mutant clones occurs, leading to resistance. Preclinical and clinical development of rationale-based novel therapeutic strategies that inhibit these ER mutants has the potential to substantially improve treatment outcomes. We discuss the contribution of ESR1 mutations to the development of acquired resistance to endocrine therapy, and evaluate how mutated ER can be detected and targeted to overcome resistance and improve patient outcomes.

Conflict of interest statement

RS has received research funding from AstraZenca and GlaxoSmithKline. MB has received a commercial research grant and is a consultant/advisory board member for Novartis Pharmaceuticals.

Figures

Figure 1. Schematic representation of the recently…

Figure 1. Schematic representation of the recently published sequencing studies of ER+ metastatic breast cancer…

Figure 2. Structural/functional diagram of the ESR1…

Figure 2. Structural/functional diagram of the ESR1 ERα protein product with the position and number…

Figure 3. Genomic classical and non-classical transciptional…

Figure 3. Genomic classical and non-classical transciptional activities of E2-stimultated wild-type ER and ligand-independent mutant…

Figure 3. Genomic classical and non-classical transciptional…

Figure 3. Genomic classical and non-classical transciptional activities of E2-stimultated wild-type ER and ligand-independent mutant…

Figure 4. Clonal selection of rare ESR1…

Figure 4. Clonal selection of rare ESR1 mutations in acquired endocrine-resistant ER+ breast cancer

Future clinical directions in understanding…

Future clinical directions in understanding the clinical significance of the ESR1 LBD mutations…


شاهد الفيديو: De verspreiding van corona (قد 2022).


تعليقات:

  1. Micheil

    أنا أقبلها بسرور.الموضوع مثير للاهتمام ، سأشارك في المناقشة. معا يمكننا الوصول إلى الإجابة الصحيحة. أنا متأكد.

  2. Vudozilkree

    أهنئ ، يا لها من رسالة ممتازة.

  3. Tasho

    من ناحية أخرى ، يتجاوز خيال المدونين المعاصرين أي حدود ، ولكن في نفس الوقت ، كل هذا يسبب الإدمان أكثر فأكثر. لا أستطيع أن أعيش يومًا دون زيارة أصدقائي في المدونات. أنت على سبيل المثال! ؛)

  4. Gardazuru

    أوافق ، هذه عبارة مضحكة.



اكتب رسالة