معلومة

14.4: الاعتبارات السريرية - علم الأحياء

14.4: الاعتبارات السريرية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أهداف التعلم

  • اشرح الاختلافات بين طرق عمل الأدوية التي تستهدف الفطريات والأوليات والديدان الطفيلية والفيروسات

نظرًا لأن الفطريات والبروتوزوا والديدان الطفيلية هي حقيقية النواة ، فإن خلاياها تشبه إلى حد بعيد الخلايا البشرية ، مما يزيد من صعوبة تطوير عقاقير ذات سمية انتقائية. بالإضافة إلى ذلك ، تتكاثر الفيروسات داخل الخلايا البشرية المضيفة ، مما يجعل من الصعب تطوير عقاقير سامة بشكل انتقائي للفيروسات أو الخلايا المصابة بالفيروس. على الرغم من هذه التحديات ، هناك عقاقير مضادة للميكروبات تستهدف الفطريات والأوليات والديدان الطفيلية والفيروسات ، بل إن بعضها يستهدف أكثر من نوع واحد من الميكروبات. يقدم الجدول ( PageIndex {1} ) والجدول ( PageIndex {2} ) والجدول ( PageIndex {3} ) والجدول ( PageIndex {4} ) أمثلة للأدوية المضادة للميكروبات في هذه الفئات المختلفة.

الأدوية المضادة للفطريات

أكثر طرق العمل شيوعًا للأدوية المضادة للفطريات هو تمزق غشاء الخلية. تستفيد مضادات الفطريات من الاختلافات الصغيرة بين الفطريات والبشر في المسارات البيوكيميائية التي تصنع الستيرولات. تعتبر الستيرولات مهمة في الحفاظ على سيولة الغشاء المناسبة ، وبالتالي ، الوظيفة المناسبة لغشاء الخلية. بالنسبة لمعظم الفطريات ، فإن الغشاء الستيرول السائد هو ergosterol. نظرًا لأن أغشية الخلايا البشرية تستخدم الكوليسترول ، بدلاً من الإرغوستيرول ، فإن العقاقير المضادة للفطريات التي تستهدف تخليق الإرغوستيرول سامة بشكل انتقائي (الشكل ( PageIndex {1} )).

الإيميدازول عبارة عن مبيدات فطرية اصطناعية تعطل التخليق الحيوي للإرغوستيرول. يتم استخدامها بشكل شائع في التطبيقات الطبية وكذلك في الزراعة لمنع البذور والمحاصيل المحصودة من التشكيل. تشمل الأمثلة الميكونازول ، والكيتوكونازول ، والكلوتريمازول ، والتي تُستخدم لعلاج الالتهابات الجلدية الفطرية مثل السعفة ، وتحديداً سعفة القدم (قدم الرياضي) ، والسعفة (حكة اللعب) ، والسعفة الجسدية. تحدث هذه الالتهابات عادة بسبب الفطريات الجلدية من الأجناس تريتشوفيتون, البشرة، و ميكروسبوروم. يستخدم الميكونازول أيضًا في الغالب لعلاج عدوى الخميرة المهبلية التي تسببها الفطريات الكانديدا، ويستخدم الكيتوكونازول لعلاج السعفة المبرقشة وقشرة الرأس ، وكلاهما يمكن أن يكون بسبب الفطريات ملاسيزية.

عقاقير التريازول ، بما في ذلك الفلوكونازول ، تمنع أيضًا تخليق الإرغوستيرول الحيوي. ومع ذلك ، يمكن إعطاؤهم عن طريق الفم أو الوريد لعلاج عدة أنواع من عدوى الخميرة الجهازية ، بما في ذلك القلاع الفموي والتهاب السحايا بالمكورات الخفية ، وكلاهما منتشر في مرضى الإيدز. تظهر التريازول أيضًا سمية انتقائية أكثر ، مقارنة بالإيميدازول ، وترتبط بآثار جانبية أقل.

الأليلامينات ، وهي فئة مختلفة هيكليًا من الأدوية المضادة للفطريات الاصطناعية ، تمنع خطوة سابقة في تخليق الإرغوستيرول الحيوي. أكثر الأليلامين شيوعًا هو تيربينافين (المُسوَّق تحت الاسم التجاري لاميسيل) ، والذي يستخدم موضعياً لعلاج التهابات الجلد الجلدية مثل قدم الرياضي والقوباء الحلقية وحكة اللعب. يستخدم العلاج عن طريق الفم مع تيربينافين أيضًا لعلاج فطريات الأظافر والأظافر ، ولكن يمكن أن يترافق مع الآثار الجانبية النادرة للسمية الكبدية.

البوليينات هي فئة من العوامل المضادة للفطريات تنتج بشكل طبيعي عن طريق بعض بكتيريا التربة الشعاعية وترتبط هيكليًا بالماكروليدات. ترتبط هذه الجزيئات الكبيرة المحبة للدهون بالإرغوستيرول في الأغشية السيتوبلازمية الفطرية ، وبالتالي تخلق المسام. تشمل الأمثلة الشائعة النيستاتين والأمفوتريسين ب.يستخدم نيستاتين عادةً كعلاج موضعي لعدوى الخميرة في الجلد والفم والمهبل ، ولكن يمكن استخدامه أيضًا للعدوى الفطرية المعوية. يستخدم عقار أمفوتريسين ب للعدوى الفطرية الجهازية مثل داء الرشاشيات والتهاب السحايا بالمكورات الخفية وداء النوسجات وداء المبيضات وداء المبيضات. أمفوتريسين ب هو الدواء الوحيد المضاد للفطريات المتوفر لعدة عقود ، لكن استخدامه يرتبط ببعض الآثار الجانبية الخطيرة ، بما في ذلك السمية الكلوية (سمية الكلى).

غالبًا ما يستخدم الأمفوتريسين ب مع فلوسيتوزين ، وهو نظير بيريميدين مفلور يتم تحويله بواسطة إنزيم خاص بالفطريات إلى منتج سام يتداخل مع كل من تكاثر الحمض النووي وتخليق البروتين في الفطريات. يرتبط Flucytosine أيضًا بالسمية الكبدية (سمية الكبد) وتثبيط نخاع العظم.

بالإضافة إلى استهداف ergosterol في أغشية الخلايا الفطرية ، هناك عدد قليل من الأدوية المضادة للفطريات التي تستهدف الهياكل الفطرية الأخرى (الشكل ( PageIndex {2} )). إن echinocandins ، بما في ذلك caspofungin ، عبارة عن مجموعة من المركبات المضادة للفطريات المنتجة بشكل طبيعي والتي تمنع تخليق β (1 → 3) جلوكان الموجود في جدران الخلايا الفطرية ولكن غير موجود في الخلايا البشرية. يطلق على فئة الأدوية هذه اسم "البنسلين للفطريات". يستخدم Caspofungin لعلاج داء الرشاشيات وكذلك عدوى الخميرة الجهازية.

على الرغم من أن الكيتين ليس سوى مكون ثانوي لجدران الخلايا الفطرية ، إلا أنه غائب أيضًا في الخلايا البشرية ، مما يجعله هدفًا انتقائيًا. يتم إنتاج البوليوكسين والنيكوميسين بشكل طبيعي من مضادات الفطريات التي تستهدف تخليق الكيتين. تُستخدم مادة البوليوكسين للسيطرة على الفطريات للأغراض الزراعية ، ويتم حاليًا تطوير nikkomycin Z لاستخدامه في البشر لعلاج عدوى الخميرة وحمى الوادي (داء الكروانيديا) ، وهو مرض فطري منتشر في جنوب غرب الولايات المتحدة.1

يُعتقد أن الجريزوفولفين المضاد للفطريات المنتج بشكل طبيعي يعطل على وجه التحديد انقسام الخلايا الفطرية عن طريق التداخل مع الأنابيب الدقيقة المشاركة في تكوين المغزل أثناء الانقسام. كان من أوائل مضادات الفطريات ، لكن استخدامه مرتبط بالسمية الكبدية. عادة ما يتم تناوله عن طريق الفم لعلاج أنواع مختلفة من التهابات الجلد الجلدية عندما تكون العلاجات الموضعية الأخرى المضادة للفطريات غير فعالة.

هناك عدد قليل من الأدوية التي تعمل كمضادات الأيض ضد العمليات الفطرية. على سبيل المثال ، atovaquone ، ممثل فئة أدوية naphthoquinone ، هو مضاد شبه اصطناعي للإصدارات الفطرية والأولية من السيتوكروم الميتوكوندريا المهم في نقل الإلكترون. من الناحية الهيكلية ، إنه تناظرية من الإنزيم المساعد Q ، والذي يتنافس معه على الارتباط الإلكتروني. إنه مفيد بشكل خاص لعلاج تكيسات رئوية الالتهاب الرئوي الناجم عن المتكيسة الرئوية جيروفيسي. تعمل تركيبة سلفاميثوكسازول - تريميثوبريم المضادة للبكتيريا أيضًا كمضاد للأيض ضد P. جيروفيسي.

يوضح الجدول ( PageIndex {1} ) الفئات العلاجية المختلفة للأدوية المضادة للفطريات ، مصنفة حسب طريقة العمل ، مع أمثلة لكل منها.

الجدول ( PageIndex {1} ): الأدوية المضادة للفطريات الشائعة
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةالاستخدامات السريرية
تمنع تخليق ergosterolإيميدازولميكونازول ، كيتوكونازول ، كلوتريمازولالالتهابات الجلدية الفطرية والتهابات الخميرة المهبلية
تريازولفلوكونازولعدوى الخميرة الجهازية ، القلاع الفموي ، والتهاب السحايا بالمكورات الخبيثة
الأليلامينتيربينافينالتهابات الجلد الجلدية (قدم الرياضي ، والدودة الحلقية ، وحكة اللعب) ، والتهابات أظافر اليدين والقدمين
اربط إرغوستيرول بغشاء الخلية وخلق مسام تعطل الغشاءبولييناتنيستاتينيستخدم موضعيًا لعدوى الخميرة في الجلد والفم والمهبل. كما يستعمل في حالات الالتهابات الفطرية المعوية
الأمفوتريسين Bمجموعة متنوعة من الالتهابات الفطرية الجهازية
تمنع تركيب جدار الخليةإشينوكاندينكاسبوفنجينداء الرشاشيات وعدوى الخميرة الجهازية
لا ينطبقنيكوميسين زدداء الكروانيديا (حمى الوادي) وعدوى الخميرة
تمنع الأنابيب الدقيقة وانقسام الخلايالا ينطبقجريسوفولفينالتهابات الجلد الجلدية

تمرين ( PageIndex {1} )

كيف يكون تعطيل التخليق الحيوي للإرغوستيرول طريقة فعالة للعمل لمضادات الفطريات؟

علاج عدوى فطرية في الرئة

جاك ، مهندس يبلغ من العمر 48 عامًا ، مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية ولكنه يتمتع بصحة جيدة بشكل عام بفضل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). ومع ذلك ، بعد أسبوع مكثف في العمل بشكل خاص ، أصيب بحمى وسعال جاف. لقد افترض أنه مصاب بنزلة برد أو أنفلونزا خفيفة بسبب الإرهاق ولم يفكر كثيرًا في الأمر. ومع ذلك ، بعد حوالي أسبوع ، بدأ يعاني من التعب وفقدان الوزن وضيق التنفس. قرر زيارة طبيبه ، الذي اكتشف أن جاك يعاني من انخفاض مستوى الأكسجين في الدم. أمر الطبيب بإجراء فحص للدم ، وأشعة سينية للصدر ، وجمع عينة من البلغم لتحليلها. أظهرت صور الأشعة السينية الخاصة به غيومًا ناعمًا وعدة قيلة هوائية (جيوب رقيقة الجدران من الهواء) ، مما يشير إلى تكيسات رئوية الالتهاب الرئوي (PCP) ، وهو نوع من الالتهاب الرئوي يسببه الفطر المتكيسة الرئوية جيروفيسي. أدخله طبيب جاك إلى المستشفى ووصف باكتريم ، وهو مزيج من سلفاميثوكسازول وتريميثوبريم ، ليتم إعطاؤه عن طريق الوريد.

P. جيروفيسي هو نوع من الفطريات يشبه الخميرة مع دورة حياة مشابهة لدورة حياة الطفيليات الأولية. على هذا النحو ، تم تصنيفها على أنها طائر أولي حتى الثمانينيات. إنه يعيش فقط في أنسجة الرئة للأشخاص المصابين وينتقل من شخص لآخر ، مع تعرض العديد من الأشخاص له وهم أطفال. عادة، P. جيروفيسي يسبب الالتهاب الرئوي فقط في الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة. قد يحمل الأشخاص الأصحاء الفطريات في رئتيهم دون ظهور أعراض المرض. يعتبر PCP مشكلة خاصة بين مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة.

يُعالج الفينول الخماسي الكلور عادةً باستخدام باكتريم عن طريق الفم أو في الوريد ، لكن الأتوفاكون أو البنتاميدين (دواء آخر مضاد للطفيليات) هما بدائل. إذا لم يتم علاجه ، يمكن أن يتطور PCP ، مما يؤدي إلى انهيار الرئة وموت ما يقرب من 100 ٪. حتى مع العلاج بالعقاقير المضادة للميكروبات ، لا يزال الفينول الخماسي الكلور مسؤولاً عن 10٪ من الوفيات المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.

أكد الفحص الخلوي ، باستخدام مقايسة التألق المناعي المباشر (DFA) ، لمسحة من عينة بلغم جاك وجود P. جيروفيسي (الشكل ( PageIndex {3} )). بالإضافة إلى ذلك ، كشفت نتائج اختبارات دم جاك أن عدد خلايا الدم البيضاء لديه انخفض ، مما جعله أكثر عرضة للإصابة بالفطريات. راجع طبيبه نظام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية وأجرى التعديلات. بعد بضعة أيام من العلاج في المستشفى ، تم إطلاق سراح جاك لمواصلة العلاج المضاد للميكروبات في المنزل. مع التعديلات التي أدخلت على العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، بدأ عدد CD4 لجاك في الزيادة وتمكن من العودة إلى العمل.

الأدوية المضادة للطفيليات

هناك عدد قليل من الآليات التي من خلالها تستهدف الأدوية المضادة للطفيليات الأواليات المعدية (Table ( PageIndex {3} )). بعضها مضاد للأيض ، مثل أتوفاكون ، بروغوانيل ، وأرتيميسينين. Atovaquone ، بالإضافة إلى كونه مضادًا للفطريات ، يمنع نقل الإلكترون في الأوالي ويستخدم لعلاج عدوى البروتوزوان بما في ذلك الملاريا وداء البابيز وداء المقوسات. Proguanil هو أحد مضادات الأيض الاصطناعية الأخرى التي تتم معالجتها في الخلايا الطفيلية في شكلها النشط ، مما يثبط تخليق حمض الفوليك الأولي. غالبًا ما يتم استخدامه مع أتوفاكون ، ويتم تسويق التركيبة على أنها مالارون لعلاج الملاريا والوقاية منها.

مادة الأرتيميسينين ، مضاد للفطريات مشتق من النباتات اكتشفه العلماء الصينيون لأول مرة في السبعينيات ، وهو فعال للغاية ضد الملاريا. المشتقات شبه الاصطناعية من مادة الأرتيميسينين قابلة للذوبان في الماء أكثر من النسخة الطبيعية ، مما يجعلها أكثر توفرًا بيولوجيًا. على الرغم من أن الآلية الدقيقة للعمل غير واضحة ، يبدو أن مادة الأرتيميسينين تعمل كعقاقير أولية يتم استقلابها بواسطة الخلايا المستهدفة لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تدمر الخلايا المستهدفة. نظرًا لارتفاع المقاومة للأدوية المضادة للملاريا ، تستخدم مادة الأرتيميسينين أيضًا بشكل شائع مع مركبات أخرى مضادة للملاريا في العلاج المركب القائم على مادة الأرتيميسينين (ACT).

يتم استخدام العديد من مضادات الأيض في علاج داء المقوسات الذي يسببه الطفيلي التوكسوبلازما. يثبط عقار السلفا الصناعي سلفاديازين بشكل تنافسي إنزيمًا في إنتاج حمض الفوليك في الطفيليات ويمكن استخدامه لعلاج الملاريا وداء المقوسات. Pyrimethamine هو دواء اصطناعي يثبط إنزيمًا مختلفًا في مسار إنتاج حمض الفوليك وغالبًا ما يستخدم مع سلفادوكسين (دواء آخر من عقار السلفا) لعلاج الملاريا أو بالاشتراك مع السلفاديازين لعلاج داء المقوسات. تشمل الآثار الجانبية للبيريميثامين انخفاض نشاط نخاع العظام الذي قد يتسبب في زيادة الكدمات وانخفاض عدد خلايا الدم الحمراء. عندما تكون السمية مصدر قلق ، فإن سبيرامايسين ، مثبط تخليق بروتين الماكروليد ، يُعطى عادة لعلاج داء المقوسات.

تتداخل فئتان من الأدوية المضادة للطفيليات مع تخليق الحمض النووي: نيتروإيميدازول وكينولين. النيتروإيميدازول ، بما في ذلك ميترونيدازول شبه الاصطناعي ، والذي تمت مناقشته سابقًا كدواء مضاد للبكتيريا ، والتينيدازول الاصطناعي ، مفيد في مكافحة مجموعة واسعة من مسببات الأمراض الأولية ، مثل جيارديا لامبليا, المتحولة الحالة للنسج، و المشعرات المهبلية. عند إدخالها في هذه الخلايا في بيئات منخفضة الأكسجين ، يتم تنشيط النيتروإيميدازول وإدخال كسر في حبلا الحمض النووي ، مما يتداخل مع تكرار الحمض النووي في الخلايا المستهدفة. لسوء الحظ ، يرتبط الميترونيدازول بالتسرطن (تطور السرطان) لدى البشر.

هناك نوع آخر من الأدوية الاصطناعية المضادة للطفيليات التي يُعتقد منذ فترة طويلة أنها تتداخل بشكل خاص مع تكرار الحمض النووي في بعض مسببات الأمراض وهو البنتاميدين. تاريخياً ، تم استخدامه لعلاج مرض النوم الأفريقي (الذي يسببه البروتوزوان المثقبية البروسية) وداء الليشمانيات (الناجم عن البروتوزوا من الجنس الليشمانيا) ، ولكنه أيضًا علاج بديل للفطر تكيسات رئوية. تشير بعض الدراسات إلى أنه يرتبط على وجه التحديد بالحمض النووي الموجود داخل الخلايا الحركية (kDNA ؛ الهياكل الطويلة الشبيهة بالميتوكوندريا الفريدة من نوعها في المثقبيات) ، مما يؤدي إلى انقسام kDNA. ومع ذلك ، يظل الحمض النووي لكل من الطفيلي والمضيف غير متأثرين. يبدو أيضًا أنه يرتبط بـ tRNA ، مما يمنع إضافة الأحماض الأمينية إلى tRNA ، وبالتالي يمنع تخليق البروتين. تشمل الآثار الجانبية المحتملة لاستخدام البنتاميدين ضعف البنكرياس وتلف الكبد.

الكينولين هي فئة من المركبات الاصطناعية المرتبطة بالكينين ، والتي لها تاريخ طويل من الاستخدام ضد الملاريا. يُعتقد أن الكينولين يتدخل في إزالة السموم من الهيم ، وهو أمر ضروري لتكسير الطفيلي الفعال للهيموجلوبين إلى أحماض أمينية داخل خلايا الدم الحمراء. تُستخدم مشتقات الكلوروكين الاصطناعية والكيناكرين (وتسمى أيضًا ميباكرين) والميفلوكين بشكل شائع كمضادات للملاريا ، كما يستخدم الكلوروكين أيضًا لعلاج داء الأميبات الذي يسببه عادةً المتحولة الحالة للنسج. قد يؤدي الاستخدام الوقائي طويل الأمد للكلوروكين أو الميفلوكين إلى آثار جانبية خطيرة ، بما في ذلك الهلوسة أو مشاكل في القلب. المرضى الذين يعانون من نقص الجلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز يعانون من فقر الدم الحاد عند علاجهم بالكلوروكين.

الجدول ( PageIndex {2} ): الأدوية المضادة للطفيليات الشائعة
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةالاستخدامات السريرية
منع نقل الإلكترون في الميتوكوندرياالنفثوكينونأتوفاكونالملاريا وداء البابيزيا وداء المقوسات
تمنع تصنيع حمض الفوليكلا ينطبقبروكانيلالجمع بين العلاج مع أتوفاكون لعلاج الملاريا والوقاية منها
سلفوناميدسلفاديازينالملاريا وداء المقوسات
لا ينطبقبيريميثامينالجمع بين العلاج مع سلفادوكسين (عقار السلفا) للملاريا
ينتج أنواع أكسجين تفاعلية ضارةلا ينطبقمادة الأرتيميسينينالعلاج المركب لعلاج الملاريا
تمنع تخليق الحمض النووينيتروإيميدازولميترونيدازول ، تينيدازولالالتهابات التي تسببها الجيارديا لامبليا ، إنتامويبا هيستوليتيكا ، و المشعرات المهبلية
لا ينطبقبنتاميدينمرض النوم الأفريقي وداء الليشمانيات
منع إزالة السموم من الهيمالكينولينالكلوروكينالملاريا والالتهابات هستوليتيكا
ميباكرين ، ميفلوكينملاريا

تمرين ( PageIndex {2} )

اذكر طريقتين لعمل الأدوية المضادة للطفيليات.

الأدوية المضادة للديدان

نظرًا لأن الديدان الطفيلية هي حقيقيات النوى متعددة الخلايا مثل البشر ، فإن تطوير عقاقير ذات سمية انتقائية ضدها يمثل تحديًا كبيرًا. على الرغم من ذلك ، تم تطوير العديد من الفئات الفعالة (Table ( PageIndex {3} )). ترتبط مركبات البنزيميدازول الاصطناعية ، مثل ميبيندازول وألبيندازول ، بتوبيولين بيتا الديدان الطفيلية ، مما يمنع تكوين الأنابيب الدقيقة. يبدو أن الأنابيب الدقيقة في الخلايا المعوية للديدان تتأثر بشكل خاص ، مما يؤدي إلى انخفاض امتصاص الجلوكوز. إلى جانب نشاطها ضد مجموعة واسعة من الديدان الطفيلية ، فإن البنزيميدازول نشط أيضًا ضد العديد من الأوالي والفطريات والفيروسات ، كما أن استخدامها لتثبيط الانقسام وتطور دورة الخلية في الخلايا السرطانية قيد الدراسة.2 تشمل الآثار الجانبية المحتملة لاستخدامها تلف الكبد وتثبيط نقي العظم.

أفيرمكتين هي أعضاء في عائلة الماكروليد التي تم اكتشافها لأول مرة من عزلة تربة يابانية ، Streptomyces avermectinius. مشتق شبه اصطناعي أكثر فعالية من avermectin هو الإيفرمكتين ، الذي يرتبط بقنوات كلوريد الغلوتامات ذات البوابات الخاصة باللافقاريات بما في ذلك الديدان الطفيلية ، ومنع انتقال الخلايا العصبية والتسبب في الجوع والشلل وموت الديدان. يستخدم الإيفرمكتين لعلاج أمراض الديدان الأسطوانية ، بما في ذلك داء كلابية الذنب (ويسمى أيضًا العمى النهري الذي تسببه الدودة كلابية الذنب الانفتالية) وداء الأسطوانيات (الذي تسببه الدودة الأسطوانتين stercoralis أو S. فيولبورن). يمكن للإيفرمكتين أيضًا علاج الحشرات الطفيلية مثل العث والقمل وبق الفراش ، وهو غير سام للبشر.

نيكلوساميد دواء اصطناعي استخدم لأكثر من 50 عامًا لعلاج التهابات الدودة الشريطية. على الرغم من أن طريقة عملها ليست واضحة تمامًا ، يبدو أن النيكلوساميد يثبط تكوين ATP في ظل الظروف اللاهوائية ويمنع الفسفرة المؤكسدة في الميتوكوندريا لمسببات الأمراض المستهدفة. لا يمتص النيكلوساميد من القناة الهضمية ، وبالتالي يمكنه تحقيق تركيزات عالية في الأمعاء عند المرضى. في الآونة الأخيرة ، ثبت أن له أيضًا أنشطة مضادة للبكتيريا والفيروسات والأورام.345

دواء آخر مضاد للديدان الديدان هو البرازيكوانتيل ، الذي يستخدم لعلاج الديدان الشريطية الطفيلية ومثقاب الكبد ، وهو مفيد بشكل خاص لعلاج داء البلهارسيات (الناجم عن مثقوبات الدم من ثلاثة أجناس من البلهارسيا). لا يزال أسلوب عملها غير واضح ، ولكن يبدو أنه يتسبب في تدفق الكالسيوم إلى الدودة ، مما يؤدي إلى حدوث تشنج شديد وشلل في الدودة. غالبًا ما يستخدم كبديل مفضل للنيكلوساميد في علاج الديدان الشريطية عندما يحد الانزعاج المعدي المعوي من استخدام النيكلوساميد.

الثيوكسانثينونات ، وهي فئة أخرى من العقاقير الاصطناعية المرتبطة هيكليًا بالكينين ، تُظهر نشاطًا مضادًا للشيستوسومات عن طريق تثبيط تخليق الحمض النووي الريبي. كان ثوكسانثينون لاكانثون ومستقلبه هيكانثون أول استخدام سريريًا ، لكن الآثار الجانبية الخطيرة العصبية والجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية والكبد أدت إلى التوقف عن تناولهما. Oxamniquine ، وهو مشتق أقل سمية من hycanthone ، فعال فقط ضد S. mansoni، أحد الأنواع الثلاثة المعروف أنها تسبب داء البلهارسيات في البشر.تم تطوير البرازيكوانتيل لاستهداف النوعين الآخرين من المنشقات ، ولكن المخاوف بشأن زيادة المقاومة جددت الاهتمام بتطوير مشتقات إضافية من أوكسامنيكوين لاستهداف جميع أنواع المنشقات الثلاثة المهمة سريريًا.

الجدول ( PageIndex {3} ): الأدوية الشائعة المضادة للديدان
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةالاستخدامات السريرية
يمنع تكوين الأنابيب الدقيقة ، مما يقلل من امتصاص الجلوكوزبنزيميدازولميبيندازول ، ألبيندازولمجموعة متنوعة من التهابات الديدان الطفيلية
منع انتقال الخلايا العصبية مما يسبب الشلل والمجاعةأفيرمكتينايفرمكتينأمراض الديدان الأسطوانية ، بما في ذلك عمى الأنهار وداء الأسطوانيات ، وعلاج الحشرات الطفيلية
منع إنتاج ATPلا ينطبقنيكلوساميدالتهابات الدودة الشريطية المعوية
حث تدفق الكالسيوملا ينطبقبرازيكوانتيلداء البلهارسيات (مثقوبات الدم)
تمنع تخليق الحمض النووي الريبيثيوكسانثينونلوكانثون ، هيكانثون ، أوكسامنيكوينداء البلهارسيات (مثقوبات الدم)

تمرين ( PageIndex {3} )

لماذا يصعب تطوير الأدوية المضادة للديدان؟

الأدوية المضادة للفيروسات

على عكس التركيب المعقد للفطريات والأوليات والديدان الطفيلية ، فإن التركيب الفيروسي بسيط ، يتكون من حمض نووي ، وطبقة بروتينية ، وإنزيمات فيروسية ، وأحيانًا غلاف دهني. علاوة على ذلك ، تُلزم الفيروسات مسببات الأمراض داخل الخلايا التي تستخدم الآلية الخلوية للمضيف للتكاثر. هذه الخصائص تجعل من الصعب تطوير عقاقير ذات سمية انتقائية ضد الفيروسات.

العديد من الأدوية المضادة للفيروسات هي نظائر نيوكليوزيد وتعمل عن طريق تثبيط التخليق الحيوي للحمض النووي. على سبيل المثال ، الأسيكلوفير (المُسوَّق باسم Zovirax) هو نظير اصطناعي للنيوكليوزيد غوانوزين (الشكل ( PageIndex {4} )). يتم تنشيطه بواسطة إنزيم الهربس البسيط الفيروسي thymidine kinase ، وعند إضافته إلى حبلا DNA المتنامي أثناء التكاثر ، يتسبب في إنهاء السلسلة. تأتي خصوصيته للخلايا المصابة بالفيروس من الحاجة إلى إنزيم فيروسي لتنشيطه وزيادة تقارب الشكل المنشط لبوليميراز الحمض النووي الفيروسي مقارنةً ببوليميراز الحمض النووي للخلية المضيفة. يستخدم الأسيكلوفير ومشتقاته بشكل متكرر لعلاج عدوى فيروس الهربس ، بما في ذلك الهربس التناسلي ، وجدري الماء ، والقوباء المنطقية ، وعدوى فيروس إبشتاين بار ، وعدوى الفيروس المضخم للخلايا. يمكن إعطاء الأسيكلوفير إما موضعيًا أو جهازيًا ، اعتمادًا على العدوى. أحد الآثار الجانبية المحتملة لاستخدامه يشمل السمية الكلوية. عقار الأدينين - أرابينوسايد ، الذي يتم تسويقه على أنه فيدارابين ، هو نظير اصطناعي لديوكسيادينوسين له آلية عمل مشابهة لتلك الخاصة بالأسيكلوفير. كما أنه فعال في علاج فيروسات الهربس البشرية المختلفة. ومع ذلك ، بسبب الآثار الجانبية المحتملة التي تنطوي على انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء والسمية العصبية ، يفضل الآن العلاج باستخدام الأسيكلوفير.

ريبافيرين Ribavirin ، وهو نظير آخر لغوانوزين اصطناعي ، يعمل بآلية عمل غير واضحة تمامًا. يبدو أنه يتداخل مع كل من تخليق كل من DNA و RNA ، ربما عن طريق تقليل التجمعات داخل الخلايا من ثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP). كما يبدو أن ريبافارين يثبط بوليميراز الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد سي. يستخدم في المقام الأول لعلاج فيروسات الحمض النووي الريبي مثل التهاب الكبد سي (مع العلاج المركب مع الإنترفيرون) والفيروس المخلوي التنفسي. تشمل الآثار الجانبية المحتملة لاستخدام ريبافيرين فقر الدم والآثار التنموية على الأطفال الذين لم يولدوا بعد في المرضى الحوامل. في السنوات الأخيرة ، تم أيضًا تطوير نظير نيوكليوتيد آخر ، سوفوسبوفير (Solvaldi) ، لعلاج التهاب الكبد C. وعادة ما يتم تناوله مع الريبافيرين مع أو بدون مضاد للفيروسات.

إن تثبيط تخليق الحمض النووي ليس الهدف الوحيد لمضادات الفيروسات الاصطناعية. على الرغم من أن طريقة عمل الأمانتادين والريمانتادين النسبي ليست واضحة تمامًا ، يبدو أن هذه الأدوية ترتبط ببروتين عبر الغشاء يشارك في هروب فيروس الإنفلونزا من الإندوسومات. منع هروب الفيروس يمنع أيضًا إطلاق الحمض النووي الريبي الفيروسي في الخلايا المضيفة والتكاثر الفيروسي اللاحق. أدت زيادة المقاومة إلى الحد من استخدام الأمانتادين والريمانتادين في علاج الأنفلونزا أ. يمكن أن يؤدي استخدام الأمانتادين إلى آثار جانبية عصبية ، لكن الآثار الجانبية للريمانتادين تبدو أقل حدة. ومن المثير للاهتمام ، نظرًا لتأثيرها على المواد الكيميائية في الدماغ مثل الدوبامين و NMDA (N-methyl D-aspartate) ، يتم استخدام amantadine و rimantadine أيضًا في علاج مرض باركنسون.

مثبطات النيورامينيداز ، بما في ذلك أولسيتاميفير (تاميفلو) وزاناميفير (ريلينزا) وبيراميفير (رابيفاب) ، تستهدف على وجه التحديد فيروسات الإنفلونزا عن طريق منع نشاط نورامينيداز فيروس الأنفلونزا ، مما يمنع إطلاق الفيروس من الخلايا المصابة. يمكن لهذه الأدوية المضادة للفيروسات الثلاثة أن تقلل من أعراض الأنفلونزا وتقصير مدة المرض ، لكنها تختلف في طرق تناولها: يُعطى الأولسيتاميفير عن طريق الفم ، ويُستنشق الزاناميفير ، ويُعطى البيراميفير عن طريق الوريد. لا تزال مقاومة مثبطات النيورامينيداز هذه ضئيلة.

Pleconaril هو مضاد فيروسات اصطناعي قيد التطوير أظهر نتائج واعدة في علاج فيروسات بيكورنا. لم تتم الموافقة على استخدام دواء بليكوناريل لعلاج نزلات البرد التي تسببها فيروسات الأنف من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 2002 بسبب نقص الفعالية المؤكدة ، وعدم الاستقرار ، والارتباط مع الدورة الشهرية غير المنتظمة. تم إيقاف تطويره الإضافي لهذا الغرض في عام 2007. ومع ذلك ، لا يزال pleconaril قيد التحقيق لاستخدامه في علاج المضاعفات التي تهدد الحياة للفيروسات المعوية ، مثل التهاب السحايا والإنتان. كما يتم التحقيق فيه لاستخدامه في القضاء العالمي على فيروس معوي معين ، شلل الأطفال.6 يبدو أن Pleconaril يعمل عن طريق الارتباط بالقفيصة الفيروسية ومنع تفكيك الجسيمات الفيروسية داخل الخلايا المضيفة أثناء العدوى الفيروسية.

قد يكون علاج الفيروسات ذات دورات الحياة المعقدة ، مثل فيروس نقص المناعة البشرية ، أكثر صعوبة. أولاً ، يستهدف فيروس نقص المناعة البشرية خلايا الدم البيضاء الإيجابية لـ CD4 ، والتي تعد ضرورية للاستجابة المناعية الطبيعية للعدوى. ثانيًا ، فيروس نقص المناعة البشرية هو فيروس ارتجاعي ، مما يعني أنه يحول جينوم الحمض النووي الريبي الخاص به إلى نسخة DNA التي تندمج في جينوم الخلية المضيفة ، وبالتالي تختبئ داخل الحمض النووي للخلية المضيفة. ثالثًا ، تفتقر النسخة العكسية لفيروس نقص المناعة البشرية إلى نشاط التدقيق اللغوي وتقدم طفرات تسمح بالتطور السريع لمقاومة الأدوية المضادة للفيروسات. للمساعدة في منع ظهور المقاومة ، عادةً ما يتم استخدام مجموعة من الأدوية الاصطناعية المضادة للفيروسات في العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفيروس نقص المناعة البشرية (الشكل ( PageIndex {5} )).

تمنع مثبطات النسخ العكسي الخطوة المبكرة لتحويل جينوم الحمض النووي الريبي الفيروسي إلى DNA ، ويمكن أن تشمل مثبطات التناظرية النوكليوزيدية التنافسية (على سبيل المثال ، azidothymidine / zidovudine ، أو AZT) والمثبطات غير التنافسية غير النوكليوزيدية (على سبيل المثال ، etravirine) التي تربط النسخ العكسي وتسبب تغيير توافقي معطل. الأدوية التي تسمى مثبطات الأنزيم البروتيني (مثل ريتونافير) تمنع معالجة البروتينات الفيروسية وتمنع النضج الفيروسي. كما يتم تطوير مثبطات البروتياز لعلاج الأنواع الفيروسية الأخرى.7 على سبيل المثال ، تمت الموافقة على simeprevir (Olysio) لعلاج التهاب الكبد C ويتم إعطاؤه مع ribavirin و interferon في العلاج المركب. تمنع مثبطات الإنزيم (على سبيل المثال ، raltegravir) نشاط تكامل فيروس نقص المناعة البشرية المسؤول عن إعادة تركيب نسخة DNA من الجينوم الفيروسي في كروموسوم الخلية المضيفة. تشتمل فئات الأدوية الإضافية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية على مضادات CCR5 ومثبطات الاندماج (على سبيل المثال ، enfuviritide) ، والتي تمنع ارتباط فيروس نقص المناعة البشرية بمستقبلات الخلية المضيفة (نوع مستقبلات الكيموكين 5 [CCR5]) ودمج الغلاف الفيروسي مع المضيف غشاء الخلية ، على التوالي. يوضح الجدول ( PageIndex {4} ) الفئات العلاجية المختلفة للأدوية المضادة للفيروسات ، مصنفة حسب طريقة العمل ، مع أمثلة لكل منها.

الجدول ( PageIndex {4} ): الأدوية المضادة للفيروسات الشائعة
آلية العملالمخدراتالاستخدامات السريرية
تثبيط النيوكليوزيد التناظري لتخليق الحمض النوويالأسيكلوفيرعدوى فيروس الهربس
أزيدوثيميدين / زيدوفودين (AZT)عدوى فيروس نقص المناعة البشرية
ريبافيرينفيروس التهاب الكبد الوبائي ج والتهابات فيروسات الجهاز التنفسي المخلوي
فيدارابينعدوى فيروس الهربس
سوفوسبوفيرعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي
تثبيط غير تنافسي غير نيوكليوزيدإيترافيرينعدوى فيروس نقص المناعة البشرية
تمنع هروب الفيروس من الإندوسوماتأمانتادين ، ريمانتادينالعدوى بفيروس الأنفلونزا
تمنع النيورامينادازأولسيتاميفير ، زاناميفير ، بيراميفيرالعدوى بفيروس الأنفلونزا
منع انتشار الفيروسبليكوناريلالتهابات الفيروس المعوي الخطيرة
تثبيط الأنزيم البروتينيريتونافيرعدوى فيروس نقص المناعة البشرية
سيمبريفيرعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي
تثبيط انزيمرالتجرافيرعدوى فيروس نقص المناعة البشرية
تثبيط انصهار الغشاءإنفيوفيريتيدعدوى فيروس نقص المناعة البشرية

تمرين ( PageIndex {4} )

لماذا يصعب علاج فيروس نقص المناعة البشرية بمضادات الفيروسات؟

لمعرفة المزيد حول الفئات المختلفة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المستخدمة في العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لعدوى فيروس العوز المناعي البشري ، استكشف كل دواء في فئات أدوية فيروس نقص المناعة البشرية التي تقدمها وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية في هذا الموقع.

المفاهيم الأساسية والملخص

  • نظرًا لأن الفطريات والبروتوزوان والديدان الطفيلية هي كائنات حقيقية النواة مثل الخلايا البشرية ، فإن تطوير عقاقير مضادة للميكروبات تستهدفها على وجه التحديد يمثل تحديًا أكبر. وبالمثل ، من الصعب استهداف الفيروسات لأن الفيروسات البشرية تتكاثر داخل الخلايا البشرية.
  • الأدوية المضادة للفطريات تتداخل مع تخليق إرغوستيرول ، أو ترتبط بالإرغوستيرول لتعطيل سلامة غشاء الخلية الفطرية ، أو تستهدف المكونات الخاصة بجدار الخلية أو البروتينات الخلوية الأخرى.
  • الأدوية المضادة للطفيليات زيادة المستويات الخلوية لأنواع الأكسجين التفاعلية ، والتدخل في تكاثر الحمض النووي الأولي (النووي مقابل kDNA ، على التوالي) ، وتعطيل إزالة السموم من الهيم.
  • الأدوية المضادة للديدان تعطيل تكوين الأنابيب الدقيقة للديدان الطفيلية والطفيليات ؛ منع الإرسال العصبي. تمنع تكوين ATP اللاهوائي و / أو الفسفرة المؤكسدة ؛ تحفيز تدفق الكالسيوم في الديدان الشريطية ، مما يؤدي إلى تقلصات وشلل ؛ وتتداخل مع تخليق الحمض النووي الريبي في المنشقات.
  • الأدوية المضادة للفيروسات تمنع دخول الفيروس ، وتمنع طلاء الفيروس ، وتمنع التخليق الحيوي للحمض النووي ، وتمنع هروب الفيروس من الإندوسومات في الخلايا المضيفة ، وتمنع إطلاق الفيروس من الخلايا المصابة.
  • نظرًا لأنه يمكن أن يتحور بسهولة ليصبح مقاومًا للأدوية ، يتم علاج فيروس نقص المناعة البشرية عادةً بمجموعة من عدة الأدوية المضادة للفيروسات المعكوسة، والتي قد تشمل مثبطات النسخ العكسي ، مثبطات الأنزيم البروتيني ، مثبطات الإنزيم، والأدوية التي تتداخل مع الارتباط والاندماج الفيروسي لبدء العدوى.

الحواشي

  1. 1 مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. "حمى الوادي: الوعي هو المفتاح." www.cdc.gov/features/valleyfever/. تم الوصول إليه في 1 حزيران 2016.
  2. 2 ب. تشو وآخرون. "نشاط مضاد للورم المشتق من بنزيميدازول يمنع نشاط EGFR و HER2 وينظم DR5 في خلايا سرطان الثدي." موت الخلايا والمرض 6 (2015): e1686
  3. 3 J.-X. بان وآخرون. "نيكلوساميد ، عامل قديم مضاد للديدان ، يُظهر نشاطًا مضادًا للورم عن طريق منع مسارات الإشارات المتعددة للخلايا الجذعية السرطانية." المجلة الصينية للسرطان 31 لا. 4 (2012): 178–184.
  4. 4 F. Imperi et al. "حياة جديدة لعقار قديم: مثبط عقار نيكلوساميد طارد للديدان الزائفة الزنجارية إدراك النصاب." عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي 57 لا. 2 (2013): 996-1005.
  5. 5 A. Jurgeit et al. "نيكلوساميد هو ناقل للبروتون ويستهدف الإندوسومات الحمضية ذات التأثيرات المضادة للفيروسات الواسعة." مسببات الأمراض PLoS 8 لا. 10 (2012): e1002976.
  6. 6 إم جي أبزوغ. "الفيروسات المعوية: المشاكل التي تحتاج إلى علاج." مجلة العدوى 68 لا. S1 (2014): 108-14.
  7. 7 ب. بيرلمان. "مثبطات البروتياز لعلاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من النمط الجيني -1: المعيار الجديد للرعاية." الأمراض المعدية لانسيت 12 لا. 9 (2012): 717-728.

مساهم

  • نينا باركر (جامعة شيناندواه) ومارك شنيغورت (جامعة ولاية ويتشيتا) وآنه-هيو ثي تو (جامعة ولاية جورجيا الجنوبية الغربية) وفيليب ليستر (كلية وسط نيو مكسيكو المجتمعية) وبريان إم فورستر (جامعة سانت جوزيف) مع العديد المؤلفين المساهمين. المحتوى الأصلي عبر Openstax (CC BY 4.0 ؛ الوصول مجانًا على https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


ارتفاع ضغط الدم

يستطب نورفاسك وريج لعلاج ارتفاع ضغط الدم وخفض ضغط الدم. يقلل خفض ضغط الدم من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية القاتلة وغير المميتة ، وخاصة السكتات الدماغية واحتشاء عضلة القلب. شوهدت هذه الفوائد في التجارب المضبوطة للأدوية الخافضة للضغط من مجموعة واسعة من الفئات الدوائية بما في ذلك Norvasc.

يجب أن يكون التحكم في ارتفاع ضغط الدم جزءًا من إدارة مخاطر القلب والأوعية الدموية الشاملة ، بما في ذلك ، حسب الاقتضاء ، التحكم في الدهون ، وإدارة مرض السكري ، والعلاج المضاد للتخثر ، والإقلاع عن التدخين ، والتمارين الرياضية ، ومحدودية تناول الصوديوم. سيحتاج العديد من المرضى إلى أكثر من دواء لتحقيق أهداف ضغط الدم. للحصول على مشورة محددة حول الأهداف والإدارة ، راجع الإرشادات المنشورة ، مثل تلك الخاصة باللجنة الوطنية المشتركة لبرنامج التعليم الوطني لارتفاع ضغط الدم للوقاية من ارتفاع ضغط الدم واكتشافه وتقييمه وعلاجه (JNC).

تم عرض العديد من الأدوية الخافضة للضغط ، من مجموعة متنوعة من الفئات الدوائية وآليات عمل مختلفة ، في تجارب معشاة ذات شواهد لتقليل المراضة والوفيات القلبية الوعائية ، ويمكن استنتاج أنها خفض ضغط الدم ، وليس بعض الخصائص الدوائية الأخرى. الأدوية ، التي تعتبر مسؤولة إلى حد كبير عن تلك الفوائد. كانت الفائدة الأكبر والأكثر اتساقًا لنتائج القلب والأوعية الدموية هي انخفاض خطر الإصابة بالسكتة الدماغية ، ولكن لوحظ أيضًا انخفاض في احتشاء عضلة القلب والوفيات القلبية الوعائية بانتظام.

يؤدي ارتفاع ضغط الدم الانقباضي أو الانبساطي إلى زيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، وتكون الزيادة المطلقة للمخاطر لكل مم زئبقي أكبر عند ارتفاع ضغط الدم ، بحيث يمكن حتى للتخفيضات المتواضعة في ارتفاع ضغط الدم الشديد أن توفر فائدة كبيرة. يتشابه الحد من المخاطر النسبية من خفض ضغط الدم بين المجموعات السكانية ذات المخاطر المطلقة المتفاوتة ، وبالتالي فإن الفائدة المطلقة تكون أكبر في المرضى المعرضين لخطر أعلى بغض النظر عن ارتفاع ضغط الدم لديهم (على سبيل المثال ، مرضى السكري أو فرط شحميات الدم) ، ومن المتوقع أن مثل هؤلاء المرضى للاستفادة من العلاج الأكثر قوة لخفض ضغط الدم.

بعض الأدوية الخافضة للضغط لها تأثيرات ضغط دم أقل (مثل العلاج الأحادي) في المرضى السود ، والعديد من الأدوية الخافضة للضغط لها مؤشرات وتأثيرات معتمدة إضافية (على سبيل المثال ، الذبحة الصدرية أو قصور القلب أو مرض الكلى السكري). قد توجه هذه الاعتبارات اختيار العلاج.

يمكن استخدام Norvasc بمفرده أو بالاشتراك مع عوامل أخرى خافضة للضغط.

مرض الشريان التاجي (CAD)


خلفية

أتاحت دراسات تحديد ملامح التعبير في الأورام البشرية رؤى جديدة في الجينات والمسارات التي تساهم في تكون الأورام وتحفز تطوير توقيعات التعبير الجيني للتنبؤ بنتائج المرضى. غالبًا ما توفر الجينات التي تشتمل على توقيعات النذير أدلة على الآليات البيولوجية المرضية التي تدفع تطور السرطان. بهدف اكتشاف الجينات ذات الارتباطات الإحصائية مع تكرار الإصابة بسرطان الثدي ، حددنا نحن وآخرون عددًا من الجينات ذات الأدوار في التكاثر الخلوي [1-6] ، بما في ذلك بصمات تكاثر الجينات المتعددة التي تعكس بشكل مباشر قدرة الورم على التكاثر [1 ، 4 –7]. ترتبط هذه التواقيع بشكل كبير بنتائج المرضى الضعيفة ، بما يتفق مع الرأي القائل بأن تكاثر الخلايا غير المنضبط هو سمة مركزية لمرض الأورام ، وفي النهاية ، عامل مساهم في تطور النقائل [8 ، 9]. في الواقع ، تعد الجينات المرتبطة بالانتشار مكونات شائعة للعديد من تواقيع الجينات النذير التي تم الإبلاغ عنها سابقًا ، بما في ذلك اختبار Oncotype Dx المكون من 21 جينًا في Genomic Health [10 ، 11] (Genomic Health ، Inc. ، Redwood City ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، وغالبًا ما تكون مسؤولة عن الغالبية العظمى من القوة التنبؤية الدافعة لأداء هذه التوقيعات [12-14]. وبالتالي ، فإن الفهم البيولوجي الواضح لكيفية ارتباط الجينات الإنذارية بالجوانب المختلفة لبيولوجيا مرض الورم أمر ضروري لكل من البناء الأمثل لنماذج الإنذار وتوضيح المنظمين الرئيسيين لسلوك السرطان.

في السنوات الأخيرة ، لاحظنا وآخرون أن مستويات التعبير المرتفعة للعديد من الجينات المشاركة في مسارات الاستجابة المناعية ترتبط بانخفاض خطر تكرار الإصابة بسرطان الثدي [15-19]. تدعم هذه الملاحظات الرأي القائل بأن تفاعلات الكريات البيض السرطانية في البيئة المكروية للأورام المستقرة قد تعمل على الحد من النمو والتطور النقيلي لسرطان الثدي [20-22]. ومع ذلك ، فإن المدى الذي تعكس به هذه الجينات مجموعات خلايا مستجيبة مختلفة ، أو تساهم في تشخيص المريض في وجود مؤشرات حيوية تنبؤية أخرى مثل الانتشار ، لا يزال غير واضح.

في هذا التقرير ، نحقق في الأصول البيولوجية للجينات المعبر عنها بالتنسيق في سرطان الثدي والتي تظهر ارتباطات إحصائية مع بقاء المريض بعيدًا عن ورم خبيث (DMFS). نحدد مجموعات الجينات التي تشير إلى تفاعلات الخلايا السرطانية المناعية التي تنظم في ثلاث توقيعات جينية مميزة مرتبطة بالمناعة ، أو ميتاجين ، ونلقي الضوء على آثارها التنبؤية للأورام ذات القدرة التكاثرية المختلفة مع التركيز على سرطانات الثدي شديدة التكاثر والأكثر عدوانية الأنواع الفرعية الجزيئية الجوهرية على وجه الخصوص.


2. تصنيف وتشخيص مرض السكري

تصنيف

يمكن تصنيف مرض السكري إلى الفئات العامة التالية:

1. داء السكري من النوع 1 (بسبب تدمير خلايا المناعة الذاتية ، مما يؤدي عادةً إلى نقص الأنسولين المطلق ، بما في ذلك داء السكري المناعي الذاتي الكامن في مرحلة البلوغ)

2. داء السكري من النوع 2 (بسبب الفقدان التدريجي لإفراز الأنسولين في خلايا بيتا بشكل متكرر على خلفية مقاومة الأنسولين)

3. أنواع معينة من مرض السكري نتيجة لأسباب أخرى ، على سبيل المثال ، متلازمات مرض السكري أحادي الجين (مثل سكري الأطفال حديثي الولادة ومرض السكري الذي يبدأ عند النضج) ، وأمراض البنكرياس الإفرازي (مثل التليف الكيسي والتهاب البنكرياس) ، والأدوية أو المواد الكيميائية - مرض السكري (مثل استخدام الجلوكورتيكويد ، في علاج فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز ، أو بعد زرع الأعضاء)

4 - داء سكري الحمل (داء السكري GDM الذي تم تشخيصه في الثلث الثاني أو الثالث من الحمل ولم يكن واضحًا لمرض السكري قبل الحمل)

من المهم لمقدمي الخدمات أن يدركوا أن تصنيف نوع مرض السكري ليس دائمًا مباشرًا عند العرض ، وقد يحدث تشخيص خاطئ. يصاب الأطفال المصابون بالسكري من النوع الأول عادةً بوال بولي / عطاش ، وحوالي ثلثهم يعانون من الحماض الكيتوني السكري (DKA). قد لا يعاني البالغون المصابون بداء السكري من النوع الأول من أعراض كلاسيكية وقد يتراجع مؤقتًا عن الحاجة إلى الأنسولين. قد يصبح التشخيص أكثر وضوحًا بمرور الوقت ويجب إعادة تقييمه إذا كان هناك قلق.

اختبارات الفحص والتشخيص لمرض السكري من النوع الثاني ومقدمات السكري

تظهر المعايير التشخيصية لمرض السكري ومقدماته في الجدول 2.2 / 2.5. معايير الفرز مدرجة في الجدول 2.3.

معايير فحص وتشخيص مقدمات السكري ومرض السكري

معايير اختبار مرض السكري أو مقدمات السكري عند البالغين بدون أعراض

التوصيات

2.6 يجب أن يؤخذ في الاعتبار فحص مقدمات السكري والسكري من النوع 2 مع تقييم غير رسمي لعوامل الخطر أو الأدوات المصدق عليها في البالغين الذين لا يعانون من أعراض. ب

2.7 يجب مراعاة اختبار مقدمات السكري و / أو داء السكري من النوع 2 في الأشخاص الذين لا يعانون من أعراض عند البالغين من أي عمر يعانون من زيادة الوزن (مؤشر كتلة الجسم 25-29.9 كجم / م 2 أو 23-27.4 كجم / م 2 في الأمريكيين الآسيويين) أو السمنة (مؤشر كتلة الجسم 30 كجم / م 2 أو 27.5 كجم / م 2 في الأمريكيين الآسيويين) والذين لديهم واحد أو أكثر من عوامل الخطر الإضافية لمرض السكري (الجدول 2.3). ب

2.8 يجب أن يؤخذ اختبار مقدمات السكري و / أو داء السكري من النوع 2 في الاعتبار لدى النساء اللواتي يعانين من زيادة الوزن أو السمنة اللائي يخططن للحمل و / أو لديهن عامل أو أكثر من عوامل الخطر الإضافية لمرض السكري (الجدول 2.3). ج

2.9 بالنسبة لجميع الأشخاص ، يجب أن يبدأ الاختبار في سن 45 عامًا. ب

2.10 إذا كانت الاختبارات طبيعية ، فإن الاختبار المتكرر الذي يتم إجراؤه على فترات لا تقل عن 3 سنوات يكون معقولاً ، في وقت أقرب مع ظهور الأعراض. ج

2.13 يجب النظر في الفحص القائم على المخاطر لمقدمات السكري و / أو داء السكري من النوع 2 بعد بداية سن البلوغ أو بعد 10 سنوات من العمر ، أيهما يحدث في وقت سابق ، عند الأطفال والمراهقين الذين يعانون من زيادة الوزن (مؤشر كتلة الجسم ≥ 85 في المائة) أو السمنة (مؤشر كتلة الجسم 95 في المئة) ) والذين لديهم عوامل خطر إضافية لمرض السكري. (انظر الجدول 2.4 للحصول على تصنيف الأدلة لعوامل الخطر.) ب

الفحص القائم على المخاطر لمرض السكري من النوع 2 أو مقدمات السكري في الأطفال والمراهقين الذين لا يعانون من أعراض في بيئة سريرية

يوصى باستخدام أداة تقييم مثل اختبار مخاطر ADA (السكري.

يجب أن تحث الاختلافات الملحوظة بين مستويات A1C المقاسة ومستويات الجلوكوز في البلازما في الاعتبار أن مقايسة A1C قد لا تكون موثوقة لذلك الفرد ، ويجب على المرء أن يفكر في استخدام اختبار A1C دون تدخل أو معايير جلوكوز الدم في البلازما للتشخيص. (تتوفر قائمة محدثة بمقايسات A1C مع التداخلات على الموقع ngsp.org/interf.asp.) ما لم يكن هناك تشخيص سريري واضح يعتمد على العلامات الصريحة لفرط سكر الدم ، يتطلب التشخيص نتيجتين غير طبيعيتين للاختبار من نفس العينة أو في اختبارين منفصلين عينات. في حالة استخدام عينتين منفصلتين ، يوصى بإجراء الاختبار الثاني ، والذي قد يكون إما تكرارًا للاختبار الأولي أو اختبارًا مختلفًا ، دون تأخير. إذا كان لدى المريض نتيجة اختبار بالقرب من هوامش عتبة التشخيص ، يجب على مقدم الخدمة متابعة المريض عن كثب وتكرار الاختبار في غضون 3-6 أشهر.

من المعروف أن بعض الأدوية ، مثل الجلوكوكورتيكويدات ومدرات البول الثيازيدية وبعض أدوية فيروس نقص المناعة البشرية ومضادات الذهان غير التقليدية ، تزيد من خطر الإصابة بمرض السكري ويجب أخذها في الاعتبار عند اتخاذ قرار بالفحص.


14.4: الاعتبارات السريرية - علم الأحياء

التواريخ الرئيسية
تاريخ النشر: 9 يونيو 2015

صادر عن
المعاهد الوطنية للصحة (NIH)

تلتزم المعاهد الوطنية للصحة (NIH) بتحسين النتائج الصحية للرجال والنساء من خلال دعم العلوم الصارمة التي تقدم المعرفة الأساسية حول طبيعة وسلوك النظم الحية. يلعب الجنس والجنس دورًا في كيفية اختلاف عمليات الصحة والمرض بين الأفراد 1 ، ويساعد النظر في هذه العوامل في الدراسات البحثية في تطوير واختبار التدخلات الوقائية والعلاجية في كلا الجنسين. يركز هذا الإشعار على توقع المعاهد الوطنية للصحة أن العلماء سيأخذون في الحسبان الدور المحتمل للجنس كمتغير بيولوجي في دراسات الحيوانات الفقارية والإنسان. ينعكس توضيح هذه التوقعات في الخطط التي وضعها مكتب البحوث خارج أسوار المعاهد الوطنية للصحة (OER) لتحديث تعليمات التطبيق ومراجعة الأسئلة بمجرد الموافقة عليها من قبل مكتب الإدارة والميزانية (OMB) ، وستدخل هذه التحديثات حيز التنفيذ بالنسبة للطلبات المقدمة في 25 يناير ، 2016 ، تاريخ الاستحقاق وما بعده. يرجى الرجوع إلى NOT-OD-15-103 لمزيد من الدراسة لتوقعات المعاهد الوطنية للصحة حول تعزيز إمكانية التكاثر من خلال الصرامة والشفافية.

خلفية

تمثل النساء الآن ما يقرب من نصف جميع المشاركين في الأبحاث السريرية المدعومة من المعاهد الوطنية للصحة ، والتي تخضع لسياسة المعاهد الوطنية للصحة بشأن إدراج النساء في البحوث السريرية. 3- قد يؤدي الاعتماد المفرط على ذكور الحيوانات والخلايا إلى حجب فهم التأثيرات الجنسية الرئيسية على العمليات والنتائج الصحية.

يبدأ حساب الجنس كمتغير بيولوجي بتطوير أسئلة البحث وتصميم الدراسة. كما يشمل جمع البيانات وتحليل النتائج ، وكذلك الإبلاغ عن النتائج. قد يكون النظر في الجنس أمرًا بالغ الأهمية في تفسير نتائج البحث والتحقق منها وتعميمها. يسمح الاعتبار الكافي لكلا الجنسين في التجارب وتصنيف البيانات حسب الجنس بإجراء مقارنات على أساس الجنس وقد تفيد في التدخلات السريرية. وبالتالي ، فإن التحليل المناسب والإبلاغ الشفاف للبيانات حسب الجنس قد يعززان دقة وقابلية تطبيق البحوث الطبية الحيوية قبل السريرية.


الملخص

الخلفية والأهداف

ارتفاع معدل انتشار مرض السكري يجعله مرضًا مشتركًا مهمًا في مرضى COVID-19. سعينا إلى مراجعة وتحليل البيانات المتعلقة بالارتباط بين مرض السكري و COVID-19 ، والفيزيولوجيا المرضية للمرض في مرض السكري وإدارة مرضى السكري الذين يصابون بعدوى COVID-19.

أساليب

تم البحث في قاعدة بيانات PubMed و Google Scholar باستخدام المصطلحات الرئيسية "COVID-19" و "SARS-CoV-2" و "السكري" و "العلاج المضاد لمرض السكر" حتى 2 أبريل 2020. وتم الوصول إلى النصوص الكاملة للمقالات المسترجعة.

نتائج

هناك أدلة على زيادة حدوث وشدة COVID-19 في مرضى السكري. يمكن أن يكون لـ COVID-19 تأثير على الفيزيولوجيا المرضية لمرض السكري. يعد التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم أمرًا مهمًا ليس فقط للمرضى المصابين بـ COVID-19 ، ولكن أيضًا للأشخاص غير المصابين بالمرض. الابتكارات مثل التطبيب عن بعد مفيدة لعلاج مرضى السكري في عصرنا.


شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل مجلس البحوث الصحية الأيرلندي (HRB) برنامج علماء الدكتوراه في أبحاث الخدمات الصحية ، الذي تديره الكلية الملكية للجراحين في أيرلندا (RCSI) وكلية ترينيتي في دبلن (TCD) وكلية كورك الجامعية (UCC). يود المؤلفون أن يشكروا الدكتور Siobhán Jennings ، المدير التنفيذي للخدمات الصحية ، والدكتور Brendan McAdam ، مستشفى Beaumont ، على توجيهاتهم ومساهمتهم في مشروع البحث المحدد الذي سلط الضوء على هذه التحديات الأخلاقية.


التيلوميرات والأمراض المرتبطة بالعمر: كيف تُعلم بيولوجيا التيلومير النماذج السريرية

قسم الأورام ، مركز سيدني كيميل الشامل للسرطان ، ومعهد ماكوسيك ناثانز للطب الوراثي ، كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز ، بالتيمور ، ماريلاند ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات إلى: Mary Armanios، Department of Oncology، Johns Hopkins University School of Medicine، 1650 Orleans St.، Cancer Research Building I Room 186، Baltimore، Maryland 21287، USA. الهاتف: 410.502.3817 الفاكس: 410.955.0125 البريد الإلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Armanios، M. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

يقصر طول التيلومير مع تقدم العمر ويتوقع ظهور الشيخوخة التكرارية. في الآونة الأخيرة ، تم ربط التيلوميرات القصيرة بمسببات الأمراض التنكسية مثل التليف الرئوي مجهول السبب ، وفشل نخاع العظام ، وتليف الكبد المشفر. هذه الاضطرابات لها مظاهر سريرية يمكن التعرف عليها ، ويشرح عيب التيلومير الوراثة الخاصة بها ويعلم طريقة علاجها. هنا ، أراجع كيف أصبحت بيولوجيا التيلومير مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالنماذج السريرية لفهم الفيزيولوجيا المرضية ولإضفاء الطابع الفردي على قرارات العلاج. كما أنني أقوم بفحص دقيق للفروق الدقيقة في تفسير قياس طول التيلومير في الدراسات السريرية.

يحمل فهم الآليات البيولوجية الأساسية القدرة على تطوير النماذج السريرية. يقدم التأثير الناشئ للتيلوميراز وبيولوجيا التيلومير في الطب مثالًا واضحًا على هذا الوعد. بدأ البحث في هذا المجال في البداية من خلال أسئلة أساسية حول كيفية حماية الجينومات عند نهايات الكروموسومات ، وركزت على الأسئلة التي يحركها الفضول في الذرة والخميرة والبروتوزوا (1). أدت هذه الآليات الجزيئية المحفوظة للغاية الآن إلى فوائد غير متوقعة لفهم المرض مجهول السبب وفتحت مجالًا جديدًا للبحث المترجم. أراجع هنا مسار الدور المتطور لبيولوجيا التيلومير في النماذج السريرية وألقي الضوء على كيف أصبح محوريًا لفهم الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات المرتبطة بالعمر وكذلك لإبلاغ الأساليب الجديدة لعلاجها.

تحدد التيلوميرات نهايات الكروموسومات الخطية. وهي مكونة من سلاسل دنا متكررة مرتبطة ببروتينات متخصصة. إن تسلسل الحمض النووي التيلومري البشري هو تكرار ترادفي لـ TTAGGG الذي يمتد عدة كيلوبات (متوسط ​​10 كيلوبايت في دم الحبل السري) (2 - 4). يعمل مجمع البروتينات المرتبط بالتيلومير ، والمعروف باسم مأوى ، جنبًا إلى جنب مع DNA التيلومير ، كوحدة ديناميكية تحمي نهايات الكروموسوم من التعرف عليها على أنها دنا مكسور ، وبالتالي منع تدهورها والمشاركة في أحداث الاندماج (5). لذلك فإن التيلوميرات ضرورية للحفاظ على السلامة الجينية.

التيلوميراز هو البوليميراز المتخصص الذي يصنع تكرارات التيلومير الجديدة (6 ، 7). إنه يعوض التقصير الذي يحدث عادةً مع انقسام الخلية لأن آلية النسخ لا تنسخ بالكامل إلى الأطراف. يحتوي التيلوميراز على عنصرين أساسيين أساسيين ، إنزيم التيلوميراز العكسي (TERT) و telomerase RNA (TR) ، والذي يوفر الأخير نموذجًا لإضافة تكرار التيلومير (8-10). في الخلايا البشرية ، يعتبر الإنزيم تيلوميراز هو الآلية الأساسية التي يتم من خلالها تصنيع الحمض النووي التيلومري من جديد. كما سيتم مناقشته ، الطفرات في تيرت و TR تعتبر الجينات السبب الأكثر شيوعًا لمرض وراثي بوساطة التيلومير البشري (11). حتى مع الاضطرابات الخفيفة في نشاط التيلوميراز ، فإن توازن طول التيلومير يكون مضطربًا ويتجلى في ما أصبح معروفًا كمركب متلازمة منفصلة ، والذي يلخص عمليات المرض المعتمدة على العمر (12 ، 13). على هذا النحو ، فإن هذه الطفرات وعواقبها السريرية هي المحور الأساسي لهذه المراجعة.

لطالما ارتبط التيلوميرات بعمليات الشيخوخة الخلوية. منذ التسعينيات ، كان معروفًا أن طول التيلومير يتنبأ ببدء الشيخوخة التكرارية (14 ، 15) ، وهي حالة دائمة من توقف دورة الخلية التي تصل إليها الخلايا الأولية بعد أن تخضع لعدد محدود من الانقسامات الخلوية (16). حقيقة أن التيلوميرات تقصر أيضًا في الجسم الحي في البشر مع تقدم العمر ، قدمت حجة مقنعة أخرى لفكرة أن التيلوميرات تلعب دورًا في العمليات المرتبطة بالعمر. تظهر الأدلة التي تمت مراجعتها هنا أن تقصير التيلومير كافٍ لإثارة علم الأمراض المرتبط بالعمر. هناك عدة عوامل تضمن أن تقصير التيلومير هو حالة افتراضية في الخلايا الجسدية. على الرغم من أن الإنزيم تيلوميراز يعوض مشكلة النسخ المتماثل النهائي ، إلا أن مستوياته منظمة بإحكام ولا يتم إطالة سوى عدد قليل من التيلوميرات في كل دورة خلية (17). لذلك ، حتى الخلايا التي قد تكون مُخصبة نسبيًا لنشاط التيلوميراز ، مثل الخلايا الجذعية المكونة للدم ، تخضع لتقصير التيلومير مع تقدم العمر (4). يمكن أيضًا رؤية الاستطالة المتزايدة للتيلوميرات بواسطة التيلوميراز عبر الأجيال (18). لكل من البشر والفئران ، يحدد طول التيلومير للأبوين طول التيلومير لنسلهم (19-21). لقد أثبتت هذه الملاحظات أيضًا أن طول التيلومير كنمط وراثي فريد (يشار إليه أحيانًا باسم "النمط البعيد") وكمصدر للتنوع الجيني عبر التجمعات البشرية (22).

عندما تصبح التيلوميرات قصيرة للغاية ، فإنها تصبح مختلة وظيفيًا وتنشط استجابة تلف الحمض النووي التي تشبه فواصل الشريط المزدوج (23). يؤدي تسلسل الإشارات الناتج إلى موت الخلايا المبرمج و / أو توقف دورة الخلية بشكل دائم ، والذي كان يعتبر حتى وقت قريب النتيجة الوظيفية الأساسية للشيخوخة. تحدد العوامل المعتمدة على نوع الخلية ما إذا كان موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة أو النمط الظاهري المركب يسود استجابة للتيلوميرات المختلة وظيفيًا (14 ، 24 ، 25) ، على الرغم من أن المؤثرات الجزيئية التي تميز بين هذه المسارات ليست مفهومة تمامًا.

في الآونة الأخيرة ، ظهر فهم أكثر تعقيدًا للنمط الظاهري للشيخوخة ويقترح ارتباطًا أوثق بآليات المرض مما كان يُقدر سابقًا. على سبيل المثال ، على الرغم من أن الخلايا الشائخة هادئة في دورة الخلية ، لأسباب غير واضحة تمامًا ، يتم تغيير ملف تعريف التعبير الجيني الخاص بها (26). تتمثل إحدى نتائج هذا التعبير الجيني المتغير في أن الخلايا الشائخة تفرز ملفًا شخصيًا يمكن التنبؤ به من السيتوكينات والكيموكينات والبروتياز في وسط المزرعة ، وهو نمط ظاهري يُعرف بالنمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) (27 ، 28). في الجسم الحي ، تم افتراض أن SASP يلعب دورًا في إزالة الخلايا التالفة (29). علاوة على ذلك ، يرتبط ضعف التيلومير بحالة من انخفاض نشاط التمثيل الغذائي الخلوي (25 ، 30). في الفئران ذات التيلوميرات القصيرة ، يظهر التمثيل الغذائي الخلوي المعيب في حالة الشيخوخة على شكل خلل وظيفي في الميتوكوندريا وإشارة شاذة Ca 2+ التي تسبب عيوبًا في إفراز الأنسولين بواسطة خلايا البنكرياس (25). هذه العيوب تزعج توازن الجلوكوز في الجسم الحي. توفر حقيقة أن الشيخوخة الخلوية مرتبطة بالإشارات المعيبة والتمثيل الغذائي سياقات جديدة لفهم آليات المرض التنكسي مع تقدم العمر ، لا سيما لأن هذه العيوب قد تحدث في غياب التشريح المرضي العلني (25).

يأتي الدليل الأكثر إقناعًا على أن التيلوميرات تساهم في الشيخوخة من حقيقة أن التيلوميراز الطافرة وجينات التيلومير تسبب تقصير التيلومير الذي يتجلى في الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر (انظر مظاهر متلازمة التيلومير التي تتداخل مع الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر البشري). نظرًا لأن تقصير التيلومير يتم اكتسابه عالميًا مع تقدم العمر ، فإن لهذه الاضطرابات أهمية خاصة لفهم آليات الأمراض المرتبطة بالعمر. تُظهِر الاضطرابات التي يتوسطها التيلومير سمتان مميزتان للأمراض المرتبطة بالعمر: فشل العضو التنكسي والحالة المعرضة للسرطان (31). بالإضافة إلى ذلك ، يتسم المرض المرتبط بالعمر بتصلب الشرايين ، ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن مرض الأوعية الدموية المبكرة ولا يبدو ، في تجربتنا ، أنه يتسارع في الأفراد الذين يعانون من اضطرابات التيلومير.

ثمانية جينات متورطة في اضطرابات التيلوميرات أحادية الجين (راجع المرجع 22). الأكثر انتشارًا هي الطفرات المتغايرة الزيجوت في تيرت و TR، والتي تسبب مرض وراثي سائد. يحدث الوضع السائد للوراثة نتيجة حساسية الحفاظ على التيلومير لمستويات التيلوميراز ، حتى عندما يكون هناك أليل واحد مضطرب (12 ، 18 ، 32-35). الطفرات في تيرت و TR عادة ما تسبب مراضة كبيرة بعد بلوغ سن الإنجاب ، ويتأثر عدد أكبر من النسل نتيجة لوضعهم السائد في الميراث. ومن ثم يُقدر أنها السبب الأكثر انتشارًا لاضطرابات التيلومير الموروثة ، وتشكل 90٪ على الأقل من الحالات (11). الطفرات في الجينات التي تشفر مكون التيلوميراز المرتبط بـ X ، DKC1، وهو أمر ضروري لاستقرار TR البشري ، وجين المأوى الجسدي ، TINF2، يشرح مجموعة فرعية مهمة من حالات متلازمة التيلومير لدى الأطفال ، خاصة في حالة خلل التقرن الخلقي ، والذي كان أول اضطراب وراثي يرتبط ببيولوجيا التيلومير (36 - 38). طفرات Biallelic في جين 1 مكون التيلومير المحفوظ ، CTC1، الذي يلعب دورًا مفترضًا في تخليق التيلومير المتخلف ، تم أيضًا تورطه مؤخرًا في حالات وراثي جسمي متنحي نادر لها أيضًا عروض تقديمية في الغالب للأطفال (39 - 41). لا تزال هناك مجموعة فرعية من الحالات ذات الأنماط الظاهرية للتيلومير الموروثة والتي تكون الجينات الطافرة غير معروفة بالنسبة لها ، فإن تحديدها هو محور البحث المستمر.

للمرض بوساطة التيلوميرات عروض تقديمية متنوعة تمتد عبر الطيف العمري. يعتمد نوعها وعمرها وشدتها على مدى عيب طول التيلومير. في مرحلة الطفولة ، يتجلى قصر التيلومير الشديد في تأخر النمو ونقص تنسج المخيخ ونقص المناعة ، وهي سمات معروفة في متلازمة Hoyeraal-Hreidarsson النادرة (42). في الأطفال والشباب ، يتسبب مرض التيلومير في فشل نخاع العظام ، وفي بعض الأحيان يمكن التعرف عليه في متلازمة الجلد المخاطي الخلقي ، والتي يتم تحديدها من خلال ثالوث من السمات الجلدية المخاطية - فرط تصبغ الجلد ، وأظافر ضمور ، وطلاوة الفم (33 ، 43) ، 44). يظهر المرض بوساطة التيلومير عند البالغين كتجمعات متلازمية من التليف الرئوي مجهول السبب (IPF) وتليف الكبد وفشل نخاع العظام (31). متحولة تيرت و TR الجينات مسؤولة عن 8 ٪ - 15 ٪ من الأسرة و 1 ٪ - 3 ٪ من حالات التليف الرئوي المتفرقة (45 - 47). نظرًا لأن IPF يؤثر على 100000 فرد على الأقل في الولايات المتحدة ، فإنه يعتبر أكثر مظاهر اضطرابات التيلومير انتشارًا (11). وبالتالي ، فإن الشخص الذي يحمل طفرة تيلوميراز غالبًا ما يتم التعرف عليه سريريًا كشخص بالغ مصاب بالتليف الرئوي العائلي. نادرًا ما يظهر مرض التيلومير الذي يصيب البالغين أيضًا على شكل متلازمة خلل التنسج النقوي المتقطع أو العائلي أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد (48-50). يعد التواجد المشترك لـ IPF وفشل نخاع العظم داخل عائلة واحدة تنبئيًا للغاية لوجود عيب تيلوميراز السلالة الجرثومية (51).

على الرغم من أن مظاهر المرض الذي يتوسطه التيلومير تحدث في أعضاء متعددة وقد تبدو مختلفة سريريًا ، فقد تم اقتراح أن عيب طول التيلومير المشترك بينهما يوحدهم تحت مظلة سلسلة متلازمة واحدة (12 ، 22 ، 31 ، 45 ، 46 ، 51). هذا التصنيف الجزيئي مهم لأن عيب التيلومير موجود في السلالة الجرثومية لهؤلاء المرضى ، وبالتالي ، حتى عندما يسود عرض تقديمي واحد ، قد تظهر المضاعفات ذات الصلة بإدارة الأعراض وتجنب المضاعفات في الأعضاء الأخرى. توفر إعادة تجميع ما كان يعتبر تاريخيًا اضطرابات غير ذات صلة رؤى إكلينيكية جديدة حيث تتداخل هذه الحالات بشكل كبير. إن اعتبار متلازمات التيلومير كطيف واحد يوضح كيف أن التصنيف الجزيئي للمرض قد يساعد في تفسير المضاعفات الغامضة للعلاج وتنقيح الأساليب السريرية.

يمكن تقسيم المظاهر السريرية لتقصير التيلومير إلى فئتين رئيسيتين: تلك التي تؤثر على الأنسجة ذات معدل الدوران المرتفع وتلك التي تؤثر على الأنسجة ذات معدل الدوران المنخفض. هذا التمييز مهم لفهم أنماط المرض لأن الأنماط الظاهرية عالية معدل الدوران تميل إلى الظهور أولاً في مجموعات الأطفال وتمثل مرضًا أكثر شدة (المرجع 51 والشكل 1). على سبيل المثال ، تظهر متلازمات التيلومير في مرحلة الطفولة على أنها نقص مناعي حاد ، والذي يؤثر على الخلايا البائية والخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، ويتزامن مع المتطلبات التكرارية غير العادية على جهاز المناعة التكيفي خلال هذه الفترة من التطور (42 ، 52 ، 53).تميل الأنماط الظاهرية لنخاع العظام إلى الظهور لاحقًا عند الأطفال والشباب على أنها قلة الكريات البيض المعزولة أو فقر الدم اللاتنسجي (43 ، 45 ، 51 ، 54). تمت دراسة العيوب المكونة للدم في نماذج حيوانية وتمثل حالة فشل الخلايا الجذعية حيث يحد طول التيلومير القصير من عدد الخلايا الجذعية ووظيفتها (33 ، 51 ، 55-57). النمط الظاهري لفشل نخاع العظم بوساطة التيلومير هو خلية جذعية مستقلة لأن زرع الخلايا الجذعية الخيفي يمكن أن يعكس هذه الحالة. تتأثر أيضًا ظهارة الجهاز الهضمي ، وهي حجرة أخرى ذات معدل دوران مرتفع ، في مجموعة فرعية من المرضى الذين يصابون باعتلال معوي يتميز بنوع زغبي يشبه مرض الاضطرابات الهضمية (53). يُعتقد أيضًا أن هذه الأنماط المعوية ناتجة عن فشل الخلايا الجذعية الذي يظهر على شكل ضمور زغبي في الفئران ذات التيلوميرات القصيرة (18 ، 58).

المظاهر السريرية لاضطرابات التيلومير وظهورها بالنسبة لمعدل دوران الأنسجة. معروضة صورًا تمثيلية لعلم الأنسجة التشخيصي ودراسات التصوير الشعاعي في المرضى الذين يعانون من مرض يتوسط التيلومير (أد) وإدماج 5-ethynyl-2′-deoxyuridine (EdU) الذي تم اكتشافه في أنسجة الماوس المقابلة (هح). يشار إلى معدل الدوران المقدر لأكثر من 90٪ من الخلايا لكل زوج من الصور. (أ) صورة مجهرية لخزعة نخاع العظم تُظهر نخاعًا لا خلويًا تم استبداله بأنسجة دهنية مع بقايا تكوين الدم فقط ، مأخوذة من فرد مصاب بفقر الدم اللاتنسجي. استنساخ الصورة بإذن من المراجعات السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية ( 31 ). (بيُظهر التشريح المرضي لأخذ خزعة من الاثني عشر من مريض مصاب بالاعتلال المعوي بوساطة التيلومير ضمورًا زغبيًا عميقًا. استنساخ الصورة بإذن من شيخوخة الخلية ( 53 ). (جصورة مسح مقطعي للبطن من مريض مصاب بتليف الكبد ، كما يتضح من سطح الكبد العقدي ، وتضخم الفص المذنبات ، وتضخم الطحال. (د) تظهر نوافذ الرئة لفحص الصدر بالأشعة المقطعية من حامل لطفرة التيلوميراز الكلاسيكية تغيرات تكتل العسل القاعدية المرضية لـ IPF. (ه) مخطط التدفق الخلوي لإدماج EdU في نخاع العظم بعد نبضة قصيرة (ساعتان) ، مما يدل على أن ما يقرب من ثلث الخلايا قد خضعت للانقسام. (Fتظهر الكيمياء الهيستولوجية المناعية للقسم المعوي بعد نبض EdU (5 أيام) أن جميع الخلايا الظهارية المعوية تقريبًا تحمل علامات إيجابية (بنية). (جي) يظهر تلطيخ البني خلايا الكبد المسمى EdU بعد وسم EdU (14 يومًا). (حتُظهر صورة القصيبات الطرفية الخلايا الظهارية للرئة إيجابية EdU (باللون الأحمر) التي تم تحديدها بواسطة مستضد خلية Clara (الأخضر) بعد ملصق لمدة 14 يومًا.

الأكثر شيوعًا ، يظهر المرض بوساطة التيلومير في الأنسجة بطيئة الدوران ، مثل الرئة والكبد (الشكل 1). غالبًا ما تظهر هذه الأنماط الظاهرية على أنها مرض دي نوفو يبدأ عند البالغين ، على عكس الأعراض التي تظهر عند الأطفال لخلل التقرن الخلقي والاضطرابات ذات الصلة. يظهر IPF في متوسط ​​عمر يتراوح بين 50 و 60 عامًا (النطاق 31-87) (35 ، 45 ، 47 ، 51 ، 59 ، 60) ، والتليف الكبدي المشفر المرتبط بالتيلومير ، بناءً على الحالات المبلغ عنها ، يظهر بمتوسط ​​37 سنة (المدى 20-57) (12 ، 59 ، 61). يمكن أيضًا تمييز آليات هذه الاضطرابات التي تظهر عند البالغين في النماذج الحيوانية. على النقيض من الأنماط الظاهرية عالية معدل الدوران والتي تتضح بسهولة في فأر خروج المغلوب في التيلوميراز ، فإن خلل التيلومير في أعضاء الدوران البطيء يعمل كأول "ضربات" مكتسبة متعددة تساهم في النهاية في فشل العضو (الشكل 2). على سبيل المثال ، الفئران ذات التيلوميرات القصيرة لا تطور أنماطًا ظاهرية لرئة دي نوفو ، ولكنها تكتسبها فقط بعد إصابة مزمنة مثل دخان السجائر (62). وبالمثل ، لا يتم الكشف عن تلف الكبد إلا عندما يتم تحدي الفئران ذات التيلوميرات القصيرة باستخدام رابع كلوريد الكربون (63). في البنكرياس الغدد الصماء ، يتعاون ضعف التيلومير مع إجهاد الشبكة الإندوبلازمية المستحث وراثيًا للتسبب في موت الخلايا المبرمج للخلايا ويتجلى في تفاقم شدة مرض السكري (25). لذلك ، في الأنسجة التي يكون فيها معدل دوران الخلايا البالغة ضئيلًا ، يؤدي ضعف التيلومير إلى اضطراب استتباب الأعضاء بسبب الضربات التراكمية في الخلايا طويلة العمر ، ويتوج في النهاية بما يظهر على أنه مرض لا يمكن علاجه عند البالغين (الشكل 2). أنواع الخلايا المسؤولة عن الاضطرابات التليفية التي يسببها التيلومير غير معروفة ، ولكن تم الافتراض أن هذه الاضطرابات ، على غرار نخاع العظم المعتمد على التيلومير والعيوب المعوية ، تمثل حالات فشل الخلايا الجذعية (45). هذا الإطار له آثار مهمة على استراتيجيات العلاج ، كما هو مبين أدناه.

نموذج لفهم آليات المرض بوساطة التيلومير في الأنسجة ذات معدل الدوران المرتفع والمنخفض. في الأنسجة عالية الدوران (يسار) ، يكون تكاثر الخلايا هو المحدد الأساسي لظهور المرض. في المقابل ، في الأنسجة ذات معدل الدوران المنخفض (على اليمين) ، تساهم الضربات الوراثية والمكتسبة الأخرى في ظهور المرض. في كلتا الحالتين ، يؤدي ضعف التيلومير إلى موت الخلايا المبرمج و / أو الشيخوخة. قد يترافق النمط الظاهري للشيخوخة مع تغيرات التعبير الجيني ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وإشارة Ca 2+ الشاذة ، و SASP.

طول التيلومير هو المحدد الأساسي لظهور المرض والظهور السائد في اضطرابات التيلومير. تدعم هذه الملاحظة حقيقة أنه في العائلات التي تحمل جينات التيلوميراز الطافرة وتعرض الوراثة الصبغية السائدة ، يتفاقم المرض ويظهر في وقت مبكر مع كل جيل متتالي مع تقصير طول التيلومير (12 ، 64). تم التعرف على التوقع الجيني الناتج عن تقصير التيلومير لأول مرة في الفئران الخالية من التيلوميراز ، والتي تطور أنماطًا ظاهرية تزداد سوءًا مع التكاثر المتتالي (18 ، 58 ، 65). في الأجيال المتأخرة جدًا ، تموت الفئران في سن ما قبل الإنجاب ، مما يحد في النهاية من النسب الجينية (19). ترتبط شدة التوقع الجيني في العائلات البشرية جزئيًا بمدى فقدان التيلوميراز للوظيفة - تُظهر العائلات التي تحتوي على أليلات تيلوميراز خالية وظيفيًا تغيرات أكثر وضوحًا في البداية عبر الأجيال المتتالية ، على عكس العائلات التي تحمل طفرات صغيرة الشكل (12 ، 35) . تتطور أنماط التيلومير أيضًا في متلازمات التيلومير السائدة. في الأجيال الأكبر سنًا ، يميل مرض الدوران البطيء إلى السيادة ، مع كون التليف الرئوي المزمن هو المضاعفات الأولى الأولية. في الأجيال اللاحقة ، غالبًا ما يتم الانتباه إلى فشل نخاع العظم - النمط الظاهري السائد (51). لذلك ، يمكن أن يكون لطفرة جين تيلوميراز واحدة مظاهر غير متجانسة داخل عائلة معينة (51). هذا النمط المتطور فريد من نوعه لهذه الاضطرابات المندلية ويميز متلازمات التيلومير عن الحالات الأخرى التي تظهر ترقبًا وراثيًا ، مثل متلازمات التوسع المتكرر ثلاثي النوكليوتيدات (66). سريريًا ، يطرح هذا النمط من الوراثة تحديات خاصة لمناقشات الاستشارة الوراثية مع الأفراد المعرضين للخطر ، حيث قد يكون نوع المرض وبدايته غير متجانسين ويصعب التنبؤ به.

عادةً ما يكون لفشل الأعضاء بوساطة التيلومير مسار طويل ، خاصةً عند البالغين الذين قد يعانون من مرض تحت الإكلينيكي لسنوات عديدة قبل أن يصبحوا مصحوبين بأعراض (67). في بعض الحالات ، على سبيل المثال مع إهانة مسيئة مثل العدوى أو التعرض لسميات عقاقير ، يمكن أن تستمر الانخفاضات الحادة. في الماضي ، أدت هذه الدورة التدريجية إلى رؤية اضطرابات التيلومير (مثل فقر الدم اللاتنسجي و IPF) كعمليات مناعة ذاتية ، وإلى علاجها التجريبي بكبت المناعة (33). مع وجود روابط سببية واضحة لعيوب التيلومير ، ومع التقدير المتزايد للطيف الكامل لأنماط التيلومير ، أصبح من الممكن الآن تحديد المرضى المصابين وبالتالي تحسين نهج العلاج. من المعروف أن المرضى الذين يعانون من المتلازمات المتعلقة بالتيلومير لديهم نسبة أعلى من الأحداث الضائرة مع العلاجات السامة للخلايا (44) مما يجعل الاعتبارات التشخيصية مهمة بشكل خاص. العلاج الحالي لفشل الأعضاء بوساطة التيلومير داعم في المقام الأول ، وعكسه الكامل ممكن فقط مع زرع الأعضاء. فيما يلي أسلط الضوء على بعض الأمثلة التي أثرت فيها بيولوجيا التيلومير على النماذج السريرية.

قد يكون لدى المرضى الذين يعانون من متلازمات التيلومير سمات تجميلية دقيقة للشيخوخة (على سبيل المثال ، شيب الشعر المبكر) ، لكن ميزات التشوه ليست حساسة ، وبحسب خبرتنا ، ليست قوية بما يكفي لإجراء التشخيص ، حتى مع التدريب. في وضع زرع نخاع العظم ، مثل هذه القرارات التشخيصية ضرورية بشكل خاص لأن المرضى الذين يعانون من متلازمة التيلومير لديهم تاريخياً نتائج سيئة مع زراعة نخاع العظم التقليدية (راجع المرجع 44). تحدث المراضة والوفيات في المقام الأول بسبب التسمم الرئوي والكبد المرتبط بالعلاج الكيميائي المستخدم في نظم زرع التكييف القياسية. مع التقدير للطيف الإكلينيكي الواسع المرتبط بالتيلومير ، ومع توافر تسلسل الحمض النووي وقياس طول التيلومير ، سمح الاختيار المحسن باختبار الأنظمة منخفضة الشدة في الدراسات المخصصة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التيلومير. أظهر هذا النهج نتائج واعدة على المدى القصير (68).

علاج IPF هو مجال آخر متطور يتحدى فيه بيولوجيا التيلومير مناهج العلاج الحالية. IPF هو اضطراب تدريجي بمتوسط ​​بقاء لمدة 3 سنوات من التشخيص (69). لا تتوفر حاليًا علاجات معتمدة لـ IPF ، وزرع الرئة متاح فقط لمجموعة فرعية صغيرة من المرضى الذين يصابون بمرض الرئة في نهاية المرحلة (أقل من 5٪) (70 ، 71). على الرغم من أن طفرات التيلوميراز هي السبب الجيني الأكثر شيوعًا للتليف الرئوي العائلي ، فإن طول التيلومير القصير في النطاقات المرضية هو سمة شائعة حتى في مرضى IPF بدون طفرات (11). من المحتمل أن يكون عيب طول التيلومير في السلالة الجرثومية ، كما يظهر بشكل متزامن في مجموعات فرعية متعددة من الكريات البيض وكذلك الخلايا الظهارية في الرئة (46). أدت هذه الملاحظة إلى فكرة أن طول التيلومير القصير قد يكون عامل خطر لهذا المرض (46). دعماً للفكرة القائلة بأن طول التيلومير قد يلعب دورًا في قيادة IPF المتقطع على ما يبدو ، فإن الملاحظة التي تشير إلى أن مجموعة فرعية من مرضى IPF يصابون بالتزامن مع تشمع الكبد المشفر ، وهو نمط ظاهري آخر بوساطة التيلومير (46). في العقدين الماضيين ، أدت فكرة أن IPF قد يكون مرضًا بوساطة مناعية إلى استخدام العلاج المثبط للمناعة خارج وداخل التجارب السريرية (المرجع 72 والمراجع الواردة فيه). تجربة المرحلة الثالثة الأخيرة التي تم فيها اختيار المرضى الذين يعانون من IPF عشوائياً إلى نظام مثبط للمناعة من N-acetyl cysteine ​​وحده ، وهو مزيج من N-acetyl cysteine ​​، و prednisone ، و azathioprine ، أو دواء وهمي ، تم إيقافه مبكرًا بسبب معدل الوفيات في المجموعة التي تتلقى العلاج المركب كان أعلى بثمانية أضعاف من مجموعة الدواء الوهمي (73). تم الإبلاغ عن غالبية الوفيات على أنها تنفسية بطبيعتها ، ولكن لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت مرتبطة بشكل غير مباشر بالسمية الجهازية. على الرغم من أن دور عيوب التيلومير في الأشكال المتفرقة من IPF لم يُفهم تمامًا بعد ، فإن نقص الفعالية المقترن بالسمية المتزايدة التي شوهدت في تجارب كبت المناعة الحديثة تشير إلى أن النهج السريرية المستقبلية لعلاج IPF يجب أن تأخذ في الاعتبار حقيقة أن المرضى الذين يعانون من هذا الشكل من قد يكون الالتهاب الرئوي الخلالي مجهول السبب حساسًا بشكل رائع للأدوية السامة للخلايا. كما أن مرضى الـ IPF يتصرفون بشكل سيء مع علاج السرطان ، وهي ملاحظة لا يتم ملاحظتها بشكل شائع في المرضى الذين يعانون من اضطرابات رئوية أخرى (74). لقد تم اقتراح أن نمط التندب الذي لا رجعة فيه على ما يبدو لـ IPF قد يمثل حالة فشل الخلايا الجذعية التي لن تكون قابلة للانعكاس مع كبت المناعة على غرار فقر الدم اللاتنسجي التيلومير (45). في النهاية ، فإن الأبحاث الأساسية في بيولوجيا الرئة التي تتبع القرائن الوراثية للتيلومير لديها القدرة على فتح مسارات لنماذج علاج جديدة لمرض الرئة الليفي المرتبط بالعمر.

أحد الاختراقات المهمة التي ظهرت من دراسة الاضطرابات أحادية الجين البشرية هو تحديد عتبات ذات مغزى سريريًا لتقصير التيلومير. من خلال استخدام طريقة طول التيلومير لقياس التدفق الخلوي والفلورة في التهجين الموضعي (75) ، يمكن تقسيم طول التيلومير في الخلايا الليمفاوية في المرضى الذين يعانون من متلازمة التيلومير بالنسبة إلى الضوابط المطابقة للعمر في السكان. تشير الدراسات المبكرة التي فحصت هذه الأداة في اضطرابات التيلومير أحادية الجين إلى أن العتبة التي تقل عن الشريحة المئوية العاشرة حساسة ، وأن أقل من النسبة المئوية الأولى محددة إلى حد ما ، لتمييز الأفراد الذين يحملون جينات التيلومير الطافرة عن أقاربهم الذين ليسوا حاملين (45 ، 46) ، 76). سمحت هذه النطاقات باستخدام هذه الطريقة التي تم التحقق من صحتها لاختبار طول التيلومير في العمل التشخيصي لاضطرابات التيلومير المشتبه بها.

حقيقة أن عتبات معينة من طول التيلومير المصححة بالعمر لها قيمة تنبؤية في الإعدادات السريرية مهمة لأن طول التيلومير القصير في الكريات البيض ارتبط بالعديد من الحالات المرضية والعوامل البيئية ، بما في ذلك الحالات الالتهابية المزمنة مثل السرطان (راجع المرجع 77) ، أمراض القلب والأوعية الدموية (تمت مراجعتها في المرجع 20) ، والحالات المكتسبة مثل الإجهاد العاطفي ، وسوء الحالة الاجتماعية والاقتصادية ، ومستويات التعليم (راجع المراجع 78 ، 79). على الرغم من أن بعض هذه المتغيرات أظهرت تقصير التيلومير ذي الدلالة الإحصائية بشكل ثابت عبر الدراسات ، فإن العواقب البيولوجية لهذا التقصير النسبي لا يمكن مساواتها بعيوب طول التيلومير الشديدة التي تظهر في اضطرابات التيلومير أحادية المنشأ (الشكل 3). في حين أن الاختلافات قد تكون ذات دلالة إحصائية ، فإن تغيير طول التيلومير المطلق في بعض الحالات قد يكون صغيرًا وبالتالي قد يعكس حالات الإجهاد المتماثل المكتسبة بدلاً من التغيرات التنكسية التي يحركها التيلومير مثل متلازمات التيلومير أحادية المنشأ. يجب أخذ هذا التحذير المهم في الاعتبار عند تفسير دراسات وبائيات التيلومير.

حددت متلازمات التيلومير نطاقات مرضية لتقصير التيلومير. على الرغم من أن طول التيلومير القصير (TL) قد ارتبط بظروف عديدة ، إلا أنه في بعض الحالات يعكس التقصير حالات الإجهاد المتماثل المكتسبة بدلاً من التغيرات التنكسية الناتجة عن التيلومير. (أ) مجموعة بيانات افتراضية تظهر حجم التأثير الكبير وطول التيلومير القصير خارج النطاق الطبيعي المعدل حسب العمر. (ب) من غير المرجح أن يعكس التغيير الصغير وذات الأهمية الإحصائية في طول التيلومير في مجموعة البيانات الافتراضية عملية بوساطة التيلومير.

كما تسلط الملاحظات السريرية في المرضى الذين يعانون من متلازمات التيلومير الضوء على دور التيلوميرات في السرطان ، والذي كان حتى وقت قريب يُدرس بشكل أساسي في زراعة الخلايا والنماذج الحيوانية. مثل اضطرابات إصلاح الحمض النووي الأخرى ، فإن اضطرابات التيلومير معرضة للسرطان ، ومع ذلك ، فإن الإصابة الإجمالية منخفضة نسبيًا (80). الوفيات المرتبطة بالسرطان في مرضى متلازمة التيلومير غير معروفة ، ولكن تشير التقديرات إلى أن 10٪ من المرضى المصابين بخلل التقرن الخلقي تم تشخيصهم بالسرطان (54 ، 80). ومع ذلك ، من المحتمل أن يشمل هذا التقدير سرطانات الخلايا الحرشفية الجلدية ، والتي تنتشر في هذه المجموعة من المرضى وعادة ما تكون غير قاتلة (54). تميل السرطانات في عسر التقرن الخلقي إلى الأنسجة ذات معدل الدوران المرتفع ، مع كون سرطان الخلايا الحرشفية للجلد والجهاز الهضمي العلوي ، وخلل التنسج النخاعي ، وسرطان الدم النخاعي الحاد هو الأكثر شيوعًا (80). في مجموعة من البالغين مع IPF مع تيرت الطفرات ، أبلغ 10 ٪ عن وجود تاريخ للسرطان ، على الرغم من أن هذا المعدل لم يتم تعديله حسب العمر أو حالات التعرض الأخرى (60). توضح هذه الملاحظات السريرية أنه على الرغم من أن مرضى متلازمة التيلومير معرضون بشكل كبير لخطر الإصابة بالسرطان ، إلا أن الأمراض التنكسية مسؤولة عن غالبية حالات المرض والوفيات في 90٪ على الأقل من الحالات.

إن معدل الإصابة بالسرطان المنخفض نسبيًا في المرضى الذين يعانون من اضطرابات التيلومير يؤكد حقيقة أنه في وجود استجابة سليمة لتلف الحمض النووي ، يؤدي طول التيلومير القصير في الغالب إلى فقدان الخلايا لدى البشر. تتوافق هذه الملاحظات مع الدور المفترض منذ فترة طويلة لتقصير التيلومير كآلية قوية لقمع الورم (81). أظهرت الدراسات التي أجريت على نماذج حيوانية أن التيلوميرات القصيرة تكبح تكون الأورام عن طريق التوسط في موت الخلايا المبرمج والشيخوخة المعتمدين على البروتين p53 (82). في الفئران ذات التيلوميرات القصيرة التي تفتقر أيضًا إلى p53 ، يؤدي عدم الاستقرار الجيني إلى التسرطن (83 - 85). ما إذا كان طول التيلومير القصير في السرطانات البشرية قد يساهم في عدم الاستقرار الجيني عند مستوى منخفض يظل مسألة دراسة مستمرة. تم الافتراض أن تفسيرات أخرى تكمن وراء الطبيعة المعرضة للورم لمتلازمات التيلومير ، مثل المراقبة المناعية الضعيفة بسبب النمط الظاهري لنقص المناعة المرتبط (22). تم اقتراح حالة استنفاد الخلايا الجذعية نفسها أيضًا للمساهمة في تكون الأورام ، وهذا من شأنه أن يفسر الطبيعة المعرضة للورم لحالات فشل الخلايا الجذعية ، كما يحدث مع فقر الدم اللاتنسجي غير التيلومير. توفر الدراسة السريرية للمرض الناجم عن عيوب التيلومير فرصة فريدة لصقل الأفكار الحالية حول دور خلل التيلومير في تطور السرطان البشري وتطوره.

تكاثرت الآليات الجزيئية المفترضة للشيخوخة في علم الأحياء الحديث. وقد اشتملت على فشل الخلايا الجذعية ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، والإجهاد السام الجيني ، والتغيرات اللاجينية. تشير الأدلة التراكمية الحديثة إلى أن تقصير التيلومير كافٍ لإثارة كل هذه الآليات. يمكن أن تكون مظاهر المرض بوساطة التيلوميرات ، خاصة عند البالغين ، خفية ولا يمكن تمييزها غالبًا عن التدهور الوظيفي البطيء التدريجي الذي يعد سمة مميزة للشيخوخة. وبالتالي ، فإن الدليل السريري المقنع يشير إلى أن تقصير التيلومير نفسه كافٍ ، أو ربما يمثل على نطاق أوسع أشكالًا من الإجهاد السام الجيني الذي يساهم في التغيرات المرتبطة بالعمر.

في العقد الماضي ، قدمت بيولوجيا التيلومير الأساس المنطقي الجزيئي لتوحيد مجموعة من الاضطرابات غير المرتبطة تاريخيًا تحت مظلة متلازمات التيلومير. تبرز العروض السريرية الغنية والمعتمدة على السياق لهذه الاضطرابات أحادية الجين والتداخل الذي نقدره الآن كيف يمكن للفهم الجزيئي للمرض تحسين الرعاية السريرية في السرير. يؤكد هذا الفهم الجديد كيف أن تفسير المعلومات الجينية المتاحة بشكل متزايد قد يتطلب سياقًا سريريًا قبل أن يتم تطبيقه بسهولة. وبعيدًا عن هذه الاعتبارات المفاهيمية ، فقد جلبت بيولوجيا التيلومير مؤخرًا أدوات جديدة للتشخيص وكذلك لفهم آليات المرض في المناطق التي طالما كانت محيرة للأطباء. هناك حاجة إلى مثل هذه النماذج الجديدة بشكل خاص عندما يتعلق الأمر بالتعامل مع المشكلات الصعبة مثل IPF. ستشير السنوات القادمة بلا شك إلى أمثلة جديدة على كيفية قيام بيولوجيا نهايات الحمض النووي هذه بتعزيز الرعاية السريرية.

إنني مدين بشكل خاص لجوناثان ألدر لإجراء مناقشات مفيدة وللمساعدة في الأرقام ، وللكارول جريدر للتعليقات الانتقادية على المخطوطة. أقر بالدعم التمويلي المقدم من المعاهد الوطنية للصحة (منح R21 HL104345 و RO1 CA160433) ، وخلايا ماريلاند الجذعية ومؤسسات الكومنولث ، ومعهد الأبحاث الطبية للمضيفات في الطيران.

تضارب المصالح: أعلن المؤلف أنه لا يوجد تضارب في المصالح.

معلومات مرجعية: ياء كلين إنفست. 2013123 (3): 996-1002. دوى: 10.1172 / JCI66370.


المضيف - تفاعل الفطريات

يبدو أن العوامل الرئيسية المشاركة في الالتهابات الفطرية مشتركة بين الفطريات الممرضة ذات الصلة البعيدة لمضيفين مختلفين [24 ، 33].

الجهاز التنفسي هو المدخل الرئيسي للفطريات ، من بينها الفطريات الفطرية. تتم إزالة الجراثيم المستنشقة عن طريق حركات الخلايا الظهارية الهدبية. إذا تمكن البعض من التغلب على هذا الحاجز ، فإن الضامة السنخية البلعمة وتدمر معظم الجراثيم. يعتبر الجهاز الهضمي والجلد الصحي من الحواجز الجيدة أمام الفطريات الفطرية. ليس من المستغرب أن تكون معظم الالتهابات الجلدية نتيجة للتلقيح المباشر بسبب الصدمة الشديدة. تعد التهابات الجهاز الهضمي أكثر شيوعًا عند حديثي الولادة ، الذين لم يطوروا بعد آليات المناعة المناسبة.

يُظهر وصف تفاعلات مُمْرِض العائل على المستوى الجزيئي اختلافات في آليات داء الرشاشيات وداء الغشاء المخاطي ، بما في ذلك الاستجابة المناعية للمضيف والتعرض للضرر الناجم عن الضامة [34]. علاوة على ذلك ، تحدد السمات البيولوجية للعامل المسبب موقع العدوى وتطورها ، مما يؤدي إلى عدوى موضعية أكثر في داء الفطريات الحشرية وعدوى متصاعدة ومن المحتمل أن تنتشر في فطار الغشاء المخاطي. Entomophthorales المتخصصة في تحلل الكوتين تمارس إنزيمات تحلل الكيراتين نتيجة لذلك تكون الفطريات الحشرية عادة سطحية ومعدية معوية. على عكس Entomophthorales ، فإن Mucorales التي تصيب الإنسان عادة ما تكون متحملة للحرارة ، مما يجعلها قادرة على غزو أجزاء الجسم الداخلية وتشكيل عدوى مزمنة.

يختلف التفاعل بين مسببات الأمراض والمضيفين بين العوامل الفطرية وحالة العائل. ومع ذلك ، يمكن رسم بعض الاتجاهات العامة. تُعرف معظم الآليات من البيانات الحيوانية ، وينبغي النظر في الأخيرة بحذر لأن التفاعل الالتهابي يختلف في القوارض والقردة. دور الجهاز المناعي في منع العدوى الفطرية والقضاء عليها ينطوي على تفاعل التهابي. عادة ما يكون الالتهاب الذي تسببه Zygomycota أقل وضوحًا من داء الرشاشيات. يتم التعرف على Ascomycota بواسطة كل من مستقبلات TRL2 و TRL4 ، بينما يتم التعرف على Zygomycota فقط بواسطة مستقبلات TLR2 [34]. هناك فرق كبير آخر مقارنة بداء الرشاشيات فيما يتعلق بتورط الخلايا اللمفاوية التائية. هذا لأن المناعة الفطرية لا غنى عنها في مكافحة عدوى Zygomycota وأن مشاركة المناعة المكتسبة ليست واضحة. ومع ذلك ، يمكن العثور على الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية الخاصة بـ Mucorales في كل من المرضى والأفراد الأصحاء. هذه النتائج تمهد الطريق لاختبارات تشخيصية محتملة والعلاج المناعي بالتبني [35].

واحدة من أكثر السمات المميزة لداء الزيجوميك هو حدوثها في مرضى السكري. تم الكشف عن بعض جوانب التفاعل بين الفطر ومرضى السكري على المستوى الجزيئي. أثناء الإصابة R. oryzae يرتبط بمستقبلات GRP78 [36 ، 37]. يتأثر التعبير عن جينات ترميز مستقبل GRP78 بالحماض ومستويات الحديد والجلوكوز ، والتي لوحظت في مرضى السكري (ارتفاع مستويات السكر في الدم والحديد المتاح). في مثل هذا السيناريو R. oryzae تصبح أكثر مقاومة للعدلات ، والتي تكون عرضة لظروف انخفاض درجة الحموضة. قد ينتج أحد الأصناف خيوط وجراثيم ذات حجم متغير. الضرر الناجم عن البلعمة مرتبط بخيوط الكتلة المستهدفة الأكبر التي يصعب على البلعمة. أظهر شميدت وزملاؤه [38] أن الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية غير المحفزة و IL-2 تتلف Rhizopus oryzae خيوط ، ولكن لا تؤثر على راحة الكونيديا. وخلصوا إلى أن الضرر الذي يصيب الفطر يتم توسطه ، على الأقل جزئيًا ، عن طريق البرفورين. R. oryzae تقلل الواصلة من إفراز جزيئات تنظيم المناعة بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية ، مثل IFN-و RANTES (يتم تنظيمها عند التنشيط ، يتم التعبير عن الخلايا التائية الطبيعية وإفرازها) ، مما يشير إلى التأثير المثبط للمناعة للفطر.

دراسة عن نشاط الكريات البيض البشرية متعددة الأشكال (PMNLs) ضد R. oryzae, R. microsporus، و L. corymbifera كشف أن الإنترفيرون (IFN) -عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة- البلاعم (GM-CSF) يزيد من الضرر الناجم عن الفطريات الزيجوميسيتية الثلاثة. بالإضافة إلى ذلك ، كان هذا التأثير أكثر وضوحًا ضد L. corymbifera من ضد كليهما جذمور الأنواع [39].

يمكن استخلاص الأنماط الخاصة بالجنس من البيانات المسحوبة من عدوى متعددة. من المعروف حاليًا أن Cunninghammella أكثر عدوانية من ليشثيميا في مرضى السكري [34]. يؤدي إلى انخفاض مستويات TNFα ومقاوم لتلف الواصلة بواسطة الضامة. في حالات نادرة ، يمكن أن تغزو مضيفًا مؤهلًا مناعيًا [40] ، مما يشير إلى بعض الخصائص المحددة لـ كننغهاميلا مقارنة مع Mucorales الأخرى. كننغهاميلا العدوى لديها معدلات وفيات أعلى من أنواع العدوى الأخرى الأكثر شيوعًا [8].


المعيار الجديد لـ المؤشرات الحيوية الوظيفية أحادية الخلية

استكشف نظام IsoLight الحائز على جوائز.

قدرة غير مسبوقة

IsoLight هي التقنية الوحيدة القادرة على اكتشاف مجموعات فرعية وظيفية أحادية الخلية عالية الفعالية وقياس إفراز السيتوكينات الحقيقية لكل خلية. مملوكة لنا وحاصلة على براءة اختراع "باركود بروتيني"رقاقة IsoCode ، المسماة الابتكار رقم 1 للعلماء ، تكتشف أكثر من 30 سيتوكينًا لكل خلية. يمكنك تشغيل أكثر من 1000 خلية على شريحة واحدة ، مما يمنحك قدرة غير مسبوقة على ذلك تكشف عن اختلافات النمط الظاهري الوظيفية لكل خلية مناعية.

مؤتمتة بالكامل

قم بتحميل ما يصل إلى 8 شرائح IsoCode على نظام IsoLight للحصول على سير عمل آلي بالكامل وبدون استخدام اليدين. جميع التحليلات الخلوية وخطوات الغسيل المرتبطة بمنصات ELISA مؤتمتة، التقليل من مخاطر الخطأ البشري. باستخدام السوائل المتقدمة والتصوير الدقيق ، يتم اكتشاف الخلايا المفردة الحية تلقائيًا داخل حاضنة مدمجة ، مما يساعدك احصل على الإجابات في أيام وليس أسابيع.

رؤى قابلة للتنفيذ

تتيح واجهة المستخدم البديهية للضغط على زر IsoSpeak للباحثين تصور واستهداف واستخدام البيانات تلقائيًا من التنميط الخلوي المباشر والوظيفي للخلايا المفردة. استوعب البيانات المعقدة أحادية الخلية مع تصورات ذات مغزى يتم إنشاؤها تلقائيًا من أجلك. قم بتوصيل النقاط واحصل على إجابات بشكل أسرع باستخدام معلوماتية وإحصاءات مفصلة عن فاعلية الخلايا ومتانتها ، كل ذلك في متناول يدك.

© 2020 Isoplexis | كل الحقوق محفوظة
للاستخدام البحثي فقط. ليس للاستخدام في إجراءات التشخيص.
نهج الخصوصية | الأحكام والشروط

كيف يعمل علم الأحياء الفريد لدينا

يمكن لبيولوجيتنا الوظيفية أن تكتشف بدقة ما تفرزه الخلايا التائية الفردية لأول مرة ، بدلاً من التقديرات. تم تصوير هذه المجموعات الفرعية الخلوية الفريدة على أنها خلايا زرقاء متعددة الوظائف للغاية (الخلايا التي تفرز اثنين أو أكثر من السيتوكينات) في أعلى يمين الرسم البياني.

تتمتع العينات التي تحتوي على مجموعات فرعية متعددة من هذه الخلايا بقوة عالية متعددة الوظائف ، والتي ترتبط بالنتيجة.

لوحة مناعية تكيفية أحادية الخلية 32 بليكس

تمثل القدرة على التقاط مجموعة السيتوكينات ذات الصلة من كل خلية مناعية قدرة فريدة على تعدد إرسال البروتين المفرز. يمكن التوسط بشكل كبير في آلية التأثيرات السريرية والسمية الخلوية بواسطة السيتوكينات (بروتينات وظيفية ترسل من خلالها الخلايا المناعية الإشارات وتستقبلها).

طبقية المتبرع / استجابة المريض من خلال توقيع السيتوكين الخلوي

طوبولوجيا التنشيط متعدد الوظائف تحليل المكون الرئيسي (PAT-PCA) عبارة عن خريطة عالية الأبعاد توضح الخلايا التي تفرز السيتوكينات المتعددة لكل خلية وتجمعها في مجموعات وظيفية مقابلة.

ستظهر المجموعات الفرعية المهيمنة في الرسوم البيانية PAT-PCA ، والتي تمثل مجموعات فرعية مهمة متعددة الوظائف تقود الاستجابة الشاملة.

تهيمن العينات ذات الاستجابة الأعلى على الرسم البياني. يتم إبراز الاختلافات بين المتبرعين من خلال موقع مجموعاتهم الفرعية متعددة الوظائف في الرسم البياني.

مجموعة ارتباطات المعالجة الحيوية بواسطة خلايا متعددة الوظائف قوية

خريطة الحرارة متعددة الوظائف عبارة عن تصور يقارن التردد الذي تفرز فيه العينة مجموعات وظيفية ومتعددة الوظائف. استخدم خرائط الحرارة غير المتجانسة للكشف عن المجموعات السكانية الفرعية للخلية الحرجة الموجودة فقط في الحالة / المجموعة المعنية.

اكتشف اختلافات فاعلية المنتج الخلوي باستخدام تواقيع السيتوكين PSI

يجمع مؤشر القوة متعددة الوظائف أحادية الخلية (PSI) جميع الإفرازات أحادية الخلية ومتعددة الأبعاد من عينة إلى فهرس واحد. تجمع القراءات بين الوظائف المتعددة لعينة (تواتر الخلايا التي تفرز السيتوكينات المتعددة) مع شدة الإشارة لكل خلية مفردة عبر السيتوكينات المفرزة للعينة. يتم ترميز الفهرس المعروض باللون لإظهار المساهمة من فئات مختلفة من السيتوكينات (على سبيل المثال ، المستجيب مقابل السيتوكينات التحفيزية).

PSI هو المقياس الأكثر حداثة وكشفًا لقياس فاعلية أنواع الخلايا المناعية المختلفة ، مما يساعد كبار الباحثين على تسريع برامج العلاج المناعي من الاكتشاف إلى التنبؤ بالاستجابة.


شاهد الفيديو: الأحياء - الصف الثانى الثانوى - مراحل الهضم في الانسان (قد 2022).


تعليقات:

  1. Hardouin

    عذر ، لقد أزلت هذا السؤال

  2. Pinabel

    شيء لم أستطع الذهاب إلى هذه المدونة اليوم.

  3. Treddian

    هذا الفكر الممتاز ، بالمناسبة ، يقع

  4. Isadoro

    كلمات من الحكمة! احترام !!!

  5. Nayati

    الفكرة المثيرة للإعجاب



اكتب رسالة