معلومة

13.2: الجينات والكروماتين في حقيقيات النوى - علم الأحياء

13.2: الجينات والكروماتين في حقيقيات النوى - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تعتبر الكروموسومات والكروماتين ارتباطًا فريدًا من حقيقيات النوى للحمض النووي مع بروتين أكثر أو أقل. الحمض النووي البكتيري (والحمض النووي بدائية النواة عمومًا) "عاري" نسبيًا - لا يرتبط بشكل واضح بالبروتين.

الصورة المجهرية الإلكترونية لملف الطور البيني تكشف الخلية (أدناه) أن الكروماتين نفسه يمكن أن يوجد في حالات مختلفة من التكثيف.

يتم تكثيف الكروماتين إلى أقصى حد أثناء الانقسام ، مكونًا الكروموسومات. أثناء الطور البيني ، يوجد الكروماتين في أشكال مكثفة إلى حد ما أو أقل ، تسمى الهيتروكروماتين و كروماتين حقيقي على التوالى. يتضمن الانتقال بين أشكال الكروماتين هذه تغييرات في كميات وأنواع البروتينات المرتبطة بالكروماتين ، ويمكن أن يحدث ذلك أثناء تنظيم الجينات ، أي عند تشغيل الجينات أو إيقاف تشغيلها. تميل الجينات النشطة إلى أن تكون في كروماتين حقيقي أكثر تشتتًا بحيث يسهل وصول إنزيمات النسخ والنسخ إلى الحمض النووي. الجينات غير النشطة في النسخ متغايرة اللون ، محجوبة ببروتينات الكروماتين الإضافية الموجودة في الهيتروكروماتين. سننظر في بعض التجارب التي توضح ذلك في فصل لاحق.

يمكننا تحديد ثلاثة مستويات من تنظيم الكروماتين بشكل عام:

1. ملفوفة حول تكوين بروتينات هيستون الحمض النووي النيوكليوزومات في هيكل "خرز على خيط".

2. ملف نيوكليوسومات متعددة (يتكثف) ، مكونًا هياكل ألياف (ملف لولبي) بحجم 30 نانومتر.

3. يؤدي التغليف العالي المستوى للألياف 30 نانومتر إلى تكوين الكروموسومات الطورية التي تظهر في الانقسام والانقسام الاختزالي.

تم تحديد مستويات بنية الكروماتين جزئيًا عن طريق العزل الانتقائي واستخراج كروماتين الخلية البيني ، متبوعًا بالاستخراج الكيميائي الانتقائي لمكونات الكروماتين. الخطوات هي:

· يتم عزل النوى أولاً من الخلايا.

· تمزق الغلاف النووي برفق حتى لا يعطل بنية الكروماتين جسديًا.

· يمكن استخلاص الكروماتين برفق بواسطة واحد من عدة معالجات كيميائية مختلفة (ملح عالي ، ملح قليل ، حامض ...).

مستويات بنية الكروماتين موضحة أدناه.

يفصل استخراج الملح معظم البروتينات عن الكروماتين. عندما يتم الطرد المركزي لمستخلص الملح المنخفض وتعليق الحبيبات ، يبدو الكروماتين المتبقي خرزات على الخيط. ملفوفة بالحمض النووي النيوكليوزومات هي الخرزات ، والتي ترتبط بدورها بأطوال موحدة من "خيط" الحمض النووي المجازي ( # 1 في الرسم التوضيحي أعلاه). يظهر مستخلص الكروماتين عالي الملح كملف من النيوكليوسومات ، أو ألياف الملف اللولبي 30 نانومتر (# 2 فوق). كشفت بروتوكولات الاستخراج الأخرى عن جوانب أخرى من بنية الكروماتين الموضحة في # ثانية 3 و 4 فوق. الكروموسومات التي تظهر في الطور الفوقي للانقسام الفتيلي هي "أعلى رتبة" ، وأكثر أشكال الكروماتين تكثيفًا.

يمكن رؤية خيوط 10 نانومتر من "خرزات على سلسلة" النواة المتبقية بعد استخراج منخفض الملح في المجهر الإلكتروني كما هو موضح أدناه.

عندما تم هضم هذه القلائد النووية بالإنزيم ديوكسي ريبونوكلياز (دناز) ، فإن الحمض النووي بين "الخرزات" قد تدهور ، تاركًا وراءه خيوطًا قصيرة بطول 10 نانومتر بعد فترة هضم قصيرة ، أو خرزًا واحدًا فقط للخرز بعد هضم أطول (أدناه).

شارك روجر كورنبرغ (ابن آرثر كورنبرغ الحائز على جائزة نوبل الذي اكتشف أول إنزيم بوليميريز DNA للنسخ المتماثل) في اكتشاف وتوصيف الجسيمات النووية بينما كان لا يزال في مرحلة ما بعد الدكتوراه! كشف الرحلان الكهربائي للحمض النووي المستخرج من هذه الهضم النيوكليوزومات مفصولة بامتداد DNA "رابط" لحوالي 80 زوجًا قاعديًا. يبلغ طول الحمض النووي المستخرج من النيوكليوسومات حوالي 147 زوجًا قاعديًا. هذا هو الحمض النووي الذي تم لفه حول بروتينات النوكليوسوم.

172 نيوكليوسومات-دنا وبروتين

بعد فصل جميع البروتينات عن DNA nucleosomal ، تم تحديد خمسة بروتينات (موضحة أدناه).

الهيستونات هي بروتينات أساسية تحتوي على الكثير ليسين و أرجينين أحماض أمينية. سلاسلها الجانبية موجبة الشحنة تمكن هذه الأحماض الأمينية من ربط الحمضية سالبة الشحنة الفوسفوديستر العمود الفقري من الحمض النووي الحلزوني المزدوج. يلتف الحمض النووي حول ثماني من الهيستونات (2 لكل 4 بروتينات هيستون) لتشكيل نووي. يرتبط حوالي جرام من الهستونات بكل جرام من الحمض النووي. بعد استخراج الكروماتين عالي الملح ، يكون الهيكل المرئي في المجهر الإلكتروني هو الملف اللولبي 30 نانومتر ، وهو ملف من النيوكليوسومات على غرار الشكل أدناه.

كما هو موضح أعلاه ، فإن مجرد زيادة تركيز الملح لمستحضر نووي مستخرج بالفعل سيؤدي إلى ثني "القلادة" في هيكل الملف اللولبي 30 نانومتر.

173 هيكل الكروماتين: تشريح الكروماتين

كما قد تتخيل ، يجب أن يزيل الاستخراج الحمضي للكروماتين بشكل انتقائي بروتينات الهيستون الأساسية ، تاركًا وراءه ارتباطًا بين الحمض النووي وبروتينات غير هيستون. ثبت أن تكون هذه هي القضية. يتم عرض صورة مجهرية إلكترونية لبقايا الكروماتين بعد الاستخراج الحمضي لكروموسومات الطور في الصفحة التالية.

يتحرر الحمض النووي من النيوكليوسومات القائمة على هيستون المتباعدة بانتظام ، ويلتف بعيدًا عن المحور الطويل للكروماتين. المادة المظلمة على طول هذا المحور عبارة عن سقالات بروتينية تشكل ما تبقى بعد استخلاص الهيستون. الكثير من هذا البروتين توبويزوميراز، وهو إنزيم يمنع الحمض النووي من التفكك تحت إجهاد النسخ المتماثل.

174 هيستون وبروتينات غير هيستون


تنظيم الجينات في حقيقيات النوى

دعونا نجري دراسة متعمقة لتنظيم الجينات في حقيقيات النوى. بعد قراءة هذا المقال سوف تتعرف على: 1. تعديل الكروماتين 2. التحكم في النسخ بالهرمونات 3. تنظيم معالجة مرنا 4. السيطرة على مدى الحياة من مالحمض النووي الريبي 5. التضخيم الجيني 6. لائحة ما بعد الترجمة و 7. إسكات الجينات بعد النسخ.

مقدمة في تنظيم الجينات:

يمكن تنظيم التعبير عن الجينات في حقيقيات النوى من خلال جميع مبادئ بدائيات النوى. ولكن هناك العديد من الآليات الإضافية للتحكم في التعبير الجيني في حقيقيات النوى لأن الجينوم أكبر بكثير. الجينات موجودة في النواة حيث يتم تصنيع الرنا المرسال. ثم يتم تصدير mRNA إلى السيتوبلازم حيث تتم الترجمة.

في حقيقيات النوى ، تكون المنظمة متعددة الخلايا ومتخصصة في الأنسجة والأعضاء. تتمايز الخلايا وتنتج خلايا الأنسجة عمومًا بروتينًا معينًا يتضمن مجموعة معينة من الجينات. يتم إغلاق جميع الجينات الأخرى بشكل دائم ولا يتم نسخها أبدًا.

تتمثل السمات الهيكلية لحقيقيات النوى التي تؤثر على التعبير الجيني في وجود النيوكليوزومات في الكروماتين والكروماتين المغاير ووجود الجينات المنقسمة في الكروموسومات.

بالمقارنة مع الجينات بدائية النواة ، تمتلك جينات حقيقيات النوى العديد من مواقع الارتباط التنظيمي ويتم التحكم فيها بواسطة العديد من البروتينات المنظمة. يمكن أن توجد التسلسلات التنظيمية بآلاف النيوكليوتيدات بعيدًا عن المحفز ، وقد تقع في المنبع وفي اتجاه مجرى النهر. هذه التسلسلات التنظيمية تعمل من مسافة بعيدة. ينفصل الحمض النووي المتداخل ، بحيث يأتي التسلسل التنظيمي والمحفز بالقرب من بعضهما البعض.

يحدث معظم تنظيم التحكم في الجينات عند بدء مستوى النسخ. يؤثر بدء الترجمة أيضًا على تنظيم الجينات بشكل كبير.

تعديل الكروماتين:

يتم تغليف جينوم حقيقيات النوى ببروتينات هيستون لتشكيل النيوكليوزومات. تؤدي هذه الحالة إلى الإخفاء الجزئي للجينات وتقليل التعبير الجيني.

إن تعبئة الحمض النووي مع أوكتومرات هيستون ليست دائمة. يمكن إطلاق أي جزء من الحمض النووي من الثماني عندما يتعين على بروتينات ربط الحمض النووي أن تعمل عليه. تتعرف هذه البروتينات أو الإنزيمات المرتبطة بالحمض النووي على مواقع الارتباط الخاصة بها على الحمض النووي فقط عندما يتم تحريرها من أوكتومر هيستون أو عند وجودها على رابط الحمض النووي. الحمض النووي غير ملفوف من النيوكليوسومات.

يتم إجراء عملية فك الدنا من النوكليوسومات بواسطة إنزيمات معدلة للنيوكليوزوم أو معقد إعادة تشكيل النوكليوزوم. يتصرفون بطرق مختلفة. قد يعيدون تشكيل بنية الثماني أو ينزلقون الثماني على طول الحمض النووي ، وبالتالي يكشفون عن مواقع ربط الحمض النووي لعمل البروتينات التنظيمية. وهكذا يتم تنشيط الجينات.

تضيف بعض المعدلات النووية هذه مجموعات الأسيتيل (الأسيتيل) إلى ذيول الهيستونات ، وبالتالي تخفف التفاف الحمض النووي وتكشف في العملية مواقع ربط الحمض النووي. كل هذه تؤدي إلى التعبير عن الجينات. وبالمثل ، فإن نزع الأسيتيل عن طريق نزع الأسيتيل يسبب تعطيل الحمض النووي.

النيوكليوسومات غائبة تمامًا في المناطق النشطة في النسخ مثل جينات الرنا الريباسي.

يسمى الشكل الكثيف للكروماتين في حقيقيات النوى. يؤدي إلى تثبيط الجينات أو إسكات الجينات. الهيتروكروماتين هو جزء مكثف من الكروماتين لا يسمح بالتعبير الجيني. لا يمكن نسخ الكروماتين المعبأ بكثافة بسهولة. بعض الإنزيمات تجعل الكروماتين أكثر كثافة. التيلوميرات و contromeres في شكل heterochromatin.

في الحيوانات العليا ، يكون حوالي 50٪ من الجينوم في شكل كروماتين مغاير. الإنزيمات قادرة على تغيير كثافة الكروماتين عن طريق تعديل ذيول الهيستونات كيميائيًا. هذا يؤثر على النسخ.

بهذه الطريقة ، يتم تنفيذ كل من التنشيط والقمع للنسخ عن طريق تعديل الكروماتين إلى كروماتين متغاير وكروماتين حقيقي.

تمنع مثيلة تسلسلات معينة من الحمض النووي نسخ الجينات في الثدييات. لقد لوحظ أن الجينات ، التي يتم ميثيلها بشكل كبير ، لا يتم نسخها ، وبالتالي لا يتم التعبير عنها. تسبب إنزيمات ميثيلاز الحمض النووي مثيلة لتسلسلات معينة من الحمض النووي وبالتالي إسكات الجينات.

السيطرة على النسخ بالهرمونات:

تنظم الإشارات المختلفة بين الخلايا وداخل الخلايا التعبير الجيني.

تمارس الهرمونات سيطرة كبيرة على النسخ. الهرمونات هي مواد خارج الخلية يتم تصنيعها بواسطة الغدد الصماء. يتم نقلهم إلى الخلايا المستهدفة البعيدة. تعمل الهرمونات المختلفة مثل الأنسولين والإستروجين والبروجسترون والتستوستيرون وما إلى ذلك في كثير من الأحيان بواسطة & # 8220التبديل& # 8221 نسخ الحمض النووي.

يشكل الهرمون عند دخوله الخلية المستهدفة معقدًا مع وجود المستقبل في السيتوبلازم. يدخل هذا المركب الهرموني إلى النواة ويرتبط بصبغي معين عن طريق بروتينات معينة. هذا يبدأ النسخ. يمكن لمركب مستقبلات الهرمونات أن يعزز أو يقمع التعبير عن الجينات.

لقد لوحظ في الدجاج أنه عندما يتم حقن هرمون الاستروجين ، تستجيب قناة البيض عن طريق تخليق mRNA ، وهو المسؤول عن تخليق الزلال. يرتبط الهرمون مباشرة بالحمض النووي ويعمل كمحفز.

تنظيم معالجة mRNA:

جينات حقيقيات النوى لها مناطق غير مشفرة (إنترونات) بين مناطق الترميز (إكسونات). تسمى هذه الجينات الجينات المنقسمة. يتم نسخ الجين بأكمله لإنتاج mRNA والذي يسمى السلائف mRNA أو النسخة الأولية (pre-mRNA). قبل أن تتم الترجمة ، يتم تقسيم الإنترونات عن طريق الاستئصال والتخلص منها. يُعرف هذا بمعالجة الرنا المرسال ويسمى الرنا المرسال المعالج الناضج. هذا يشارك في تخليق البروتين. الناضجة mRNA أصغر بكثير من السلائف mRNA.

تمتلك حقيقيات النوى الأعلى آليات مختلفة يتم من خلالها معالجة ما قبل mRNA بطرق بديلة أو تفاضلية لإنتاج mRNAs مختلفة تقوم بتشفير بروتينات مختلفة. يتم إنتاج بروتينات متعددة من جين واحد بواسطة معالجة mRNA بديلة. تستفيد العديد من الخلايا من مسارات التضفير المختلفة لتغيير تعبير الجينات وتوليف عديد ببتيدات مختلفة. يزيد التضفير البديل لـ mRNA من عدد البروتينات التي يتم التعبير عنها بواسطة جين واحد حقيقي النواة.

يتم إنجاز المعالجة البديلة لـ pre-mRNA عن طريق تخطي exon ، عن طريق الاحتفاظ ببعض الإنترونات وما إلى ذلك.

يتم تنظيم مسارات المعالجة البديلة هذه بشكل كبير.

في drosophilla mRNA تتم معالجته بأربع طرق مختلفة ، وبالتالي ينتج أربعة أنواع مختلفة من بروتين الميوسين العضلي. يتم إنتاج أنواع مختلفة من الميوسين في اليرقات والعذارى والمراحل الجنينية المتأخرة.

السيطرة على مدى الحياة من مRNA:

في بدائيات النوى ، يكون العمر الافتراضي لجزيء الرنا المرسال قصيرًا جدًا ، ويستمر لمدة دقيقة فقط أو أقل. يتحلل الرنا المرسال على الفور بعد تخليق البروتين.

ولكن نظرًا لأن mRNA في حقيقيات النوى يتم نقله إلى السيتوبلازم من خلال النوى ، يتم ترجمة هذا الرنا المرسال بشكل متكرر. يتم تحقيق هذه الترجمة المتكررة لـ mRNA عن طريق زيادة عمر الرنا المرسال. في خلية شديدة التباين ، يكون جزيء mRNA الفردي ذو العمر الطويل قادرًا على إنتاج كمية كبيرة من البروتين الفردي. يختلف عمر الرنا المرسال حقيقية النواة من بضع ساعات إلى عدة أيام.

تحتوي خلايا قناة البيض على نسخة واحدة من جين البومين البيضاوي ولكنها تنتج كمية كبيرة من الزلال.

تنتج غدة الحرير لدودة القز خيطًا طويلًا جدًا مصنوعًا من بروتين الفيبروين ، والذي يشكل شرنقة. غدة الحرير عبارة عن خلية أحادية متعددة الصبغيات. ينتج عددًا كبيرًا من جزيئات الرنا المرسال ، والتي لها عمر طويل يصل إلى عدة أيام.

تضخيم الجينات:

توجد آلية في الكائنات الحية المختلفة حيث يتم زيادة عدد الجينات عدة مرات دون انقسام الانقسام. وهذا ما يسمى تضخيم الجينات.

أثناء التضخيم ، يخضع الحمض النووي مرارًا وتكرارًا للنسخ المتماثل دون الفصل الانقسامي في جزيئات الدنا أو الكروماتيدات. يتيح ذلك للخلية إنتاج كمية كبيرة من البروتين في وقت قصير.

لائحة ما بعد الترجمة:

في بدائيات النوى ، يرمز جزيء مرنا متعدد الكريات واحد للعديد من البروتينات المختلفة. ولكن في حقيقيات النوى التي تحتوي على mRNA أحادي cistronic ، يتم تحقيق تخليق البروتينات المختلفة بطريقة مختلفة. ينتج عن مرنا واحد عديد ببتيد كبير يسمى بولي بروتين. يتم بعد ذلك شق هذا البروتين المتعدد بطرق بديلة لإنتاج بروتينات مختلفة. يعتبر كل بروتين نتاج جين واحد. في هذا النظام ، هناك العديد من مواقع الشق على البولي بروتين.

إسكات الجينات بعد النسخ:

يوجد العديد من الرناوات الصغيرة في حقيقيات النوى التي تلعب دورها في إسكات الجينات. تعمل هذه الرنا الصغيرة على الرنا المرسال مما يؤدي إلى تعطيل الترجمة. هذه الرنا الصغيرة هي رنا ميكرو (ميرنا) ، رنا صغيرة متداخلة (سيرنا) وغيرها الكثير.


يشير تحديد الجينوم على نطاق واسع للجينات المجمعة جسديًا إلى وجود تنظيم مشترك على مستوى الكروماتين في التطور التناسلي للذكور في Arabidopsis thaliana

يحدث التعبير المشترك عن الجينات المرتبطة جسديًا بشكل متكرر بشكل مفاجئ في حقيقيات النوى. قد يمنح هذا التجمع الكروموسومي ميزة انتقائية لأنه يتيح تنظيمًا منسقًا للجينات على مستوى الكروماتين. درسنا التنظيم الكروموسومي للجينات المشاركة في التطور التناسلي للذكور في Arabidopsis thaliana. لقد طورنا أداة in-silico لتحديد المجموعات الفيزيائية للجينات المنظمة المشتركة من بيانات التعبير الجيني. حددنا 17 مجموعة (96 جينًا) تشارك في تطوير السداة والعمل في اتجاه مجرى منشط النسخ MS1 (عقم الرجل 1) ، والذي يحتوي على مجال PHD مرتبط بإعادة تنظيم الكروماتين. أظهرت المجموعات القليل من التماثل الجيني أو تشابه عنصر المروج ، وتداخلت إلى حد كبير مع علامات هيستون القمعية المبلغ عنها. اقترحت التجارب التي أجريت على مجموعة فرعية من المجموعات وجود صلة بين تنشيط التعبير وتشكل الكروماتين: أظهر qRT-PCR و mRNA في التهجين في الموقع أن الجينات العنقودية قد تم تنظيمها في غضون 48 ساعة بعد تحريض MS1 من أصل 14 طفرة لإعادة تشكيل الكروماتين تمت دراستها والتعبير عنها من الجينات العنقودية تم تنظيمها باستمرار فقط في hta9 / hta11 ، والتي كانت مرتبطة سابقًا بتنشيط الكتلة الأيضية ، أكد مضان الحمض النووي في التهجين الموضعي أن التنشيط النسخي للجينات العنقودية كان مرتبطًا بتشكيل الكروماتين المفتوح. يبدو أن تطوير السداة ينطوي على تنشيط نسخي للجينات المجمعة جسديًا من خلال إزالة تكثيف الكروماتين.

© المؤلف (المؤلفون) 2017. تم النشر بواسطة مطبعة جامعة أكسفورد بالنيابة عن أبحاث الأحماض النووية.

الأرقام

تحديد المجموعات المادية المعبر عنها بشكل مشترك ...

تحديد المجموعات الفيزيائية التي يتم التعبير عنها بشكل مشترك في تطوير السداة. ( أ ) تخطيطيا…

موضع الكروموسومات وتكوين الجين ...

موضع الكروموسومات والتركيب الجيني للعناقيد. ( أ ) الموقع…

مستويات التعبير في براعم الأزهار ...

مستويات التعبير في البراعم الزهرية بمراحل نمو مختلفة. ( أ ) نسبيا…

تقدير نزع التكثف الكروموسومي بواسطة الحمض النووي ...

تقدير نزع التكثيف الكروموسومي بواسطة DNA FISH. البيوتين- (برتقالي) أو DIG- (أخضر) تحقيقات ...


هيستون أستلة وتجميع النيوكليوسوم

عندما يتم فحصه بالمجهر الإلكتروني بقوة أيونية منخفضة ، فإن الكروماتين النووي يشبه سلسلة من الخرزات بأقطار تبلغ حوالي 10 نانومتر و رابط DNA الممتدة بين النيوكليوسومات المجاورة (الشكل 13-1). عادةً ما يرتبط كل نواة في الكروموسومات بحوالي 200 زوج قاعدي من الحمض النووي. مع طرح 166 زوجًا أساسيًا لدورتين حول أوكتامر هيستون ، فإن هذا يترك 34 زوجًا أساسيًا من الحمض النووي الرابط بين النيوكليوسومات المجاورة. يمكن أن يتباين طول الرابط DNA بشكل كبير في الأنسجة وأنواع الخلايا المختلفة.

هيستون خامسة ، H1 أو هيستون الرابط ، يُعتقد أنه يرتبط بالحمض النووي الرابط على جانب كل نواة نواة حيث يدخل جزيء الحمض النووي ويخرج من الهيكل (الشكل 13-5). تحتوي الهستونات H1 على مجال مركزي "لولب مجنح" محاط بمجالات أساسية غير منظمة في كلا الطرفين N و C (الشكل 13-3). تحتوي الثدييات على ثمانية أشكال مختلفة على الأقل (تسمى أنواع فرعية) من هيستون H1 (H1أ - هـ، H1 0 ، H1ر، و H1س). تختلف تسلسل الأحماض الأمينية لهذه المتغيرات بنسبة 40٪ أو أكثر. من بين هؤلاء ، تم العثور على H1 0 في الخلايا التي تدخل G غير المقسمةا الدولة (انظر الفصل 41) ، بينما H1ر و H1س توجد حصريًا في تطوير الحيوانات المنوية والبويضات ، على التوالي.

(أ ، ملف PDB: 1KX5. ب، ملف PDB: 1HST.)


تكاثر الخلايا الجذعية والتمايز

ديفيد سي كلاين ، سارة جيه هاينر ، في موضوعات حالية في علم الأحياء التنموي ، 2020

13.2 المروجون ثنائي التكافؤ يميزون الجينات المعبر عنها بشكل ضعيف ولكن المتوازنة في الخلايا الجذعية الجنينية

بشكل عام ، يتم إثراء كروماتين الخلية ES لتعديلات الهيستون النشطة مثل H3K4me3 و H3K9ac (تمت مراجعته في Meshorer & amp Misteli ، 2006). ومع ذلك ، يمكن تمييز الكروماتين متعدد القدرات من خلال مجموعة فرعية من المروجين الجيني (بين 3000 و 4000) (Li ، Lian ، Dai ، Xiang ، & amp Dai ، 2013) مميزة بكل من التعديلات النشطة (H3K4me3) والقمعية (H3K27me3) ، الموضوعة ، على التوالي ، من خلال المجمعات في مجموعتي Trithorax و Polycomb (PRC2) (الشكل 7). تم تحديد الدليل الأول لعلامات الكروماتين ثنائية التكافؤ في الخلايا الجذعية الجنينية الفأرية باستخدام ChIP ومصفوفات oligonucleotide التبليطية حيث كانت منطقة كبيرة من H3K27me3 مصحوبة ببقع أصغر من H3K4me3 (Azuara et al.، 2006 Bernstein et al.، 2006). هذه المحفزات ثنائية التكافؤ تحدد الجينات المعبر عنها بشكل منخفض في الخلايا غير المتمايزة ، وبالتالي فهي مهيأة للتنشيط استجابة للإشارات التنموية (Azuara et al. ، 2006 Bernstein et al. ، 2006 Voigt ، Tee ، & amp Reinberg ، 2013). يتم قمع نسخ هذه الجينات ، ولكن لا يتم حظره: تظل الجينات ثنائية التكافؤ مفتوحة لعوامل النسخ ، وبالتالي فهي مهيأة للتنظيم عند التمايز كما هو مطلوب من قبل الكائن الحي (Voigt et al. ، 2013). أثناء التمايز ، عادةً ما تُفقد علامة واحدة من المحفز بينما تصبح الأخرى مخصبة اعتمادًا على ما إذا كان الجين قد تم التعبير عنه أو إسكاته. في الخلايا الجذعية الجنينية ، يتم حل الكروماتين ثنائي التكافؤ عن طريق الإخلاء بوساطة SWI / SNF لبروتينات PcG (Stanton et al. ، 2017) ومن خلال المقاصة التي تحركها ASF1A لـ H3K27me3 (Gao و Gan و Lou و amp Zhang ، 2018). يسمح إخلاء علامة H3K27me3 القمعية وبروتينات PcG المسؤولة عن وضعها بإلغاء جينات مواصفات النسب ثنائية التكافؤ (Stanton et al. ، 2017). تمشيا مع حالتها المتوازنة ، تميل الجينات ثنائية التكافؤ إلى إظهار مستويات منخفضة من مثيلة الحمض النووي ، وهي علامة جينية قمعية أخرى ، مع ميثلة جزر CpG لجينات السلالة الجرثومية وجينات Polycomb بشكل متزايد حيث تتمايز الخلايا الجذعية الجنينية وتلتزم بأنساب معينة (Mohn et al. ، 2008 Vastenhouw & amp Schier ، 2012). الجينات ثنائية التكافؤ هي إلى حد كبير جينات مواصفات النسب (مثل أعضاء عائلة SOX و FOX و PAX و IRX و POU / OCT Bernstein et al. ، 2006) وتظل متاحة ولكن لا يتم التعبير عنها في الخلايا الجذعية الجنينية. علامات الكروماتين ثنائية التكافؤ خاصة إلى حد كبير بالخلايا الجذعية (بما في ذلك الخلايا الجذعية الجنينية ، و iPSCs ، والخلايا الجذعية المكونة للدم Cui et al. ، 2009 Harikumar & amp Meshorer ، 2015). ومع ذلك ، فقد تم تحديد الجينات ثنائية التكافؤ في الخلايا غير الجذعية ، بما في ذلك الخلايا التائية المتمايزة وبعض أنواع الخلايا السرطانية (Bapat et al.، 2010 Barski et al.، 2007 Lin et al.، 2015 McGarvey et al.، 2008 Rodriguez et al.، 2008 Rodriguez et al. ، 2008 Roh ، Cuddapah ، Cui ، & amp Zhao ، 2006). بينما كان يُعتقد في البداية أن المروجين ثنائي التكافؤ يقتصر على الجينات الخاضعة للتنظيم الإنمائي لتمكين الانتقال السريع بين حالات التعبير النشط والمقموع ، فمن الواضح أن ثنائية التكافؤ أكثر تعقيدًا ، حيث تم تحديد المروجين ثنائي التكافؤ في عائلات جينية مختلفة في العديد من أنواع الخلايا المختلفة. علاوة على ذلك ، يتم تنظيم الحالة الثنائية التكافؤ من خلال مجموعة متنوعة من البروتينات والمنظمات المختلفة التي تمتد إلى ما بعد أعضاء مجموعة Trithorax و Polycomb التي تضع العلامات اللاجينية للثنائية التكافؤ. تتضمن بعض المنظمين المهمين مجمعات إعادة تشكيل النوكليوسوم مثل Tip60-p400 و esBAF و CHD7 و NuRD (Alajem et al.، 2015 Fazzio et al.، 2008b Ho، Jothi، et al.، 2009 Lei et al.، 2015 Reynolds، Salmon -Divon، et al.، 2012 Schnetz et al.، 2010). يتشارك Tip60-p400 بشكل كبير مع H3K4me3 ، خاصة بالقرب من TSS ، ويعمل المركب في الغالب لقمع التعبير الجيني في الخلايا الجذعية الجنينية (Fazzio et al. ، 2008b). تؤدي ضربة قاضية لـ Tip60-p400 إلى إلغاء تنظيم 4٪ من الجينات ، ومعظمها مُنظَّم بشكل مثير للاهتمام ، والعديد من تلك التي وُجد أنها مُنظَّمة كانت جينات تمايز مبكرة ثنائية التكافؤ كلاسيكية ، والتي عادةً ما يتم إسكاتها في الخلايا الجذعية الجنينية (Fazzio et al. ، 2008b) ). تم تعيين الوحدة الفرعية esBAF BAF60A بواسطة ChIP-seq للكشف عن توزيع مشابه لتوزيع H3K27me3 حول TSS ، مع إثراء كبير في مروجي الجينات ثنائية التكافؤ بعد استنفاد BAF60A ، تم العثور على هذه العلامات لإعادة توزيع الجينوم بشكل كبير (Alajem et al. ، 2015). بينما يميل esBAF إلى العمل كمنشط للتعبير الجيني و PRC2 كمثبط ، فإن الوظيفتين تتآزران لتنظيم التعبير عن الجينات المرتبطة بالتمايز بشكل صحيح (Ho et al. ، 2011). يرتبط CHD7 بمجموعة PcG ، التي تحتوي على SUZ12 و RING1B و EZH2 ، مما يشير إلى وجود اتصال بين CHD7 و H3K27me3 (Schnetz et al. ، 2010). أخيرًا ، يزيل NuRD ATPase CHD4 مجموعات الأسيتيل من H3K27 في الخلايا الجذعية الجنينية ، مما يسمح بالتوظيف اللاحق لبروتينات PcG و H3K27me3 (رينولدز ، سالمون ديفون ، وآخرون ، 2012). يتفاعل CHD4 أيضًا مع H3K4 demethylase LSD1 ، الذي يحتل غالبية الجينات النشطة وحوالي ثلثي الجينات ثنائية التكافؤ (Whyte et al. ، 2012). تلعب عوامل إعادة تشكيل النيوكليوسوم أدوارًا حاسمة في قرارات مصير الخلية والحفاظ على خصائص الخلايا الجذعية بينما تمت مناقشة علاقاتها مع ثنائية التكافؤ ، وسيتوسع القسم التالي بشكل كبير في هذه الأدوار بالإضافة إلى الوظائف الأخرى لعوامل إعادة تشكيل النواة في الخلايا الجذعية الجنينية.


كروماتين حقيقي وهيتروكروماتين

قد يتم ضغط الكروماتين داخل الخلية بدرجات متفاوتة اعتمادًا على مرحلة الخلية في دورة الخلية.

في النواة ، يوجد الكروماتين كروماتين حقيقي أو كروماتين مغاير. أثناء الطور البيني للدورة ، لا تنقسم الخلية ولكنها تمر بفترة نمو.

معظم الكروماتين في شكل أقل ضغطًا يُعرف باسم كروماتين حقيقي. يتم الكشف عن المزيد من الحمض النووي في euchromatin مما يسمح بإجراء النسخ المتماثل ونسخ الحمض النووي.

أثناء النسخ ، ينفك اللولب المزدوج للحمض النووي ويفتح للسماح بنسخ الجينات التي ترمز للبروتينات. هناك حاجة إلى تكرار ونسخ الحمض النووي للخلية لتخليق الحمض النووي والبروتينات والعضيات استعدادًا لانقسام الخلية (الانقسام أو الانقسام الاختزالي).

توجد نسبة صغيرة من الكروماتين على هيئة كروماتين متغاير أثناء الطور البيني. هذا الكروماتين معبأ بإحكام ، ولا يسمح بنسخ الجينات. تكون بقع الهيتروكروماتين أكثر قتامة مع الأصباغ من تلك الموجودة في الكروماتين الأصلي.


14.5 تكرار الحمض النووي في حقيقيات النوى

بنهاية هذا القسم ، ستكون قادرًا على القيام بما يلي:

  • ناقش أوجه التشابه والاختلاف بين تكرار الحمض النووي في حقيقيات النوى وبدائيات النوى
  • اذكر دور التيلوميراز في تكرار الحمض النووي

تعتبر جينومات حقيقيات النوى أكثر تعقيدًا وأكبر حجمًا من جينومات بدائية النواة. تحتوي حقيقيات النوى أيضًا على عدد من الكروموسومات الخطية المختلفة. يحتوي الجينوم البشري على 3 مليارات زوج قاعدي لكل مجموعة أحادية الصبغيات من الكروموسومات ، ويتم تكرار 6 مليارات زوج قاعدي خلال المرحلة S من دورة الخلية. هناك أصول متعددة للتكاثر على كل كروموسوم حقيقي النواة يمكن أن يكون لدى البشر ما يصل إلى 100000 أصل من النسخ المتماثل عبر الجينوم. معدل النسخ المتماثل حوالي 100 نيوكليوتيد في الثانية ، أبطأ بكثير من تكرار بدائيات النواة. في الخميرة ، وهي حقيقيات النوى ، توجد تسلسلات خاصة تُعرف باسم تسلسل النسخ الذاتي (ARS) على الكروموسومات. هذه مكافئة لأصل النسخ المتماثل في بكتريا قولونية.

عدد بوليميرات الحمض النووي في حقيقيات النوى أكبر بكثير مما هو عليه في بدائيات النوى: 14 معروفة ، منها خمسة معروفة بأدوار رئيسية أثناء التكاثر وقد تمت دراستها جيدًا. هم معروفون باسم بول α، بول β، بول γ، بول δو بول ε.

الخطوات الأساسية للنسخ هي نفسها كما في بدائيات النوى. قبل أن يبدأ النسخ المتماثل ، يجب توفير الحمض النووي كقالب. يرتبط الحمض النووي حقيقيات النوى بالبروتينات الأساسية المعروفة باسم الهيستونات لتشكيل هياكل تسمى النيوكليوسومات. يجب إزالة الهستونات ثم استبدالها أثناء عملية النسخ المتماثل ، مما يساعد على حساب معدل النسخ المنخفض في حقيقيات النوى. قد يخضع الكروماتين (المركب بين الحمض النووي والبروتينات) لبعض التعديلات الكيميائية ، بحيث يمكن للحمض النووي أن ينزلق عن البروتينات أو يكون في متناول إنزيمات آلية تكرار الحمض النووي. في أصل النسخ المتماثل ، يتكون معقد ما قبل النسخ المتماثل ببروتينات بادئ أخرى. يتم بعد ذلك تجنيد Helicase والبروتينات الأخرى لبدء عملية النسخ المتماثل (الجدول 14.2).

ملكيةبدائيات النوىحقيقيات النواة
أصل النسخ المتماثلغير مرتبطةعديد
معدل التكرار1000 نيوكليوتيدات / ثانيةمن 50 إلى 100 نيوكليوتيدات / ثانية
أنواع بوليميراز الحمض النووي514
تيلوميرازغير موجودالحالي
إزالة RNA التمهيديبول أناRNase H.
استطالة حبلاDNA pol IIIبول α ، بول ، بول
انزلاق المشبكانزلاق المشبكPCNA

إن الهليكاز الذي يستخدم الطاقة من التحلل المائي ATP يفتح الحلزون DNA. تتشكل شوكات النسخ المتماثل في كل أصل نسخ متماثل مع فك الحمض النووي. يؤدي فتح اللولب المزدوج إلى الالتفاف المفرط ، أو الالتفاف الفائق ، في الحمض النووي قبل شوكة النسخ المتماثل. يتم حلها من خلال عمل الإيزوميراز العلوي. يتم تشكيل الاشعال بواسطة إنزيم بريماز ، وباستخدام التمهيدي ، يمكن لـ DNA pol بدء التوليف. ثم يتم تضمين ثلاثة أنواع رئيسية من بلمرة الحمض النووي: α و و ε. يضيف DNA pol α جزءًا قصيرًا (20 إلى 30 نيوكليوتيد) من الحمض النووي الريبي التمهيدي على كلا الخيوط ، ثم يسلم إلى بوليميراز ثانٍ. بينما يتم تصنيع الخيط الرئيسي بشكل مستمر بواسطة قطب الإنزيم ε، يتم تصنيع الخيط المتأخر بواسطة pol δ. إن بروتين مشبك منزلق يعرف باسم PCNA (مستضد نووي خلوي متكاثر) يحمل بولي DNA في مكانه بحيث لا ينزلق من الحمض النووي. عندما يصطدم pol في RNA التمهيدي على الخيط المتأخر ، فإنه يزيحه من قالب الحمض النووي. يتم بعد ذلك إزالة RNA التمهيدي بواسطة RNase H (نوكلياز رفرف AKA) واستبداله بنكليوتيدات DNA. يتم ربط شظايا أوكازاكي في الخيط المتأخر بعد استبدال البادئات RNA بالحمض النووي. يتم سد الفجوات المتبقية بواسطة DNA ligase ، الذي يشكل رابطة phosphodiester.

تكاثر التيلومير

على عكس الكروموسومات بدائية النواة ، فإن الكروموسومات حقيقية النواة خطية. كما تعلمت ، يمكن أن يضيف إنزيم DNA pol النيوكليوتيدات فقط في اتجاه 5 إلى 3. في الخيط الرئيسي ، يستمر التوليف حتى الوصول إلى نهاية الكروموسوم. على الخيط المتأخر ، يتم تصنيع الحمض النووي في امتدادات قصيرة ، كل منها يبدأ بواسطة برايمر منفصل. عندما تصل شوكة النسخ إلى نهاية الكروموسوم الخطي ، لا توجد طريقة لاستبدال التمهيدي على الطرف 5 من الشريط المتأخر. وهكذا يظل الحمض النووي في نهايات الكروموسوم غير متزاوج ، وبمرور الوقت يتم استدعاء هذه النهايات التيلوميرات قد تصبح أقصر تدريجيًا مع استمرار الخلايا في الانقسام.

تتألف التيلوميرات من تسلسلات متكررة لا ترمز لأي جين معين. في البشر ، يتكرر التسلسل المكون من ستة أزواج أساسية ، TTAGGG ، من 100 إلى 1000 مرة في مناطق التيلومير. بطريقة ما ، تحمي هذه التيلوميرات الجينات من الحذف مع استمرار الخلايا في الانقسام. تتم إضافة التيلوميرات إلى نهايات الكروموسومات بواسطة إنزيم منفصل ، التيلوميراز (الشكل 14.16) ، والذي ساعد اكتشافه في فهم كيفية الحفاظ على نهايات الكروموسومات المتكررة. يحتوي إنزيم التيلوميراز على جزء محفز وقالب مدمج للحمض النووي الريبي. يتم إرفاقه بنهاية الكروموسوم ، ويتم إضافة نيوكليوتيدات الحمض النووي المكملة لقالب الحمض النووي الريبي على الطرف الثالث من خيط الحمض النووي. بمجرد استطالة الطرف 3 'لقالب الخيط المتأخر بشكل كافٍ ، يمكن أن يضيف بوليميريز الحمض النووي النيوكليوتيدات المكملة لنهايات الكروموسومات. وهكذا ، يتم تكرار نهايات الكروموسومات.

ينشط التيلوميراز عادة في الخلايا الجرثومية والخلايا الجذعية البالغة. لا ينشط في الخلايا الجسدية البالغة. لاكتشافهم الإنزيم تيلوميراز وعمله ، حصلت إليزابيث بلاكبيرن ، وكارول دبليو جريدر ، وجاك دبليو زوستاك (الشكل 14.16) على جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء في عام 2009.

التيلوميراز والشيخوخة

تستمر الخلايا التي تخضع للانقسام الخلوي في تقصير التيلوميرات الخاصة بها لأن معظم الخلايا الجسدية لا تصنع التيلوميراز. هذا يعني بشكل أساسي أن تقصير التيلومير مرتبط بالشيخوخة. مع ظهور الطب الحديث والرعاية الصحية الوقائية وأنماط الحياة الصحية ، زاد العمر الافتراضي للإنسان ، وهناك طلب متزايد على الناس ليبدو أصغر سناً وأن يتمتعوا بنوعية حياة أفضل مع تقدمهم في السن.

في عام 2010 ، وجد العلماء أن الإنزيم تيلوميراز يمكنه عكس بعض الحالات المرتبطة بالعمر في الفئران. قد يكون لهذا إمكانات في الطب التجديدي. 2 تم استخدام الفئران التي تعاني من نقص التيلوميراز في هذه الدراسات ، حيث تعاني هذه الفئران من ضمور الأنسجة ، ونضوب الخلايا الجذعية ، وفشل نظام الأعضاء ، واستجابات إصابة الأنسجة الضعيفة. تسبب إعادة تنشيط التيلوميراز في هذه الفئران في تمدد التيلوميرات ، وتقليل تلف الحمض النووي ، وتنكس عصبي معكوس ، وتحسين وظيفة الخصيتين والطحال والأمعاء. وبالتالي ، قد يكون لإعادة تنشيط التيلومير إمكانية علاج الأمراض المرتبطة بالشيخوخة لدى البشر.

يتميز السرطان بانقسام الخلايا غير المنضبط للخلايا غير الطبيعية. تتراكم الخلايا الطفرات ، وتتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه ، ويمكن أن تهاجر إلى أجزاء مختلفة من الجسم من خلال عملية تسمى ورم خبيث. لاحظ العلماء أن الخلايا السرطانية قد قامت بتقصير التيلوميرات بشكل كبير وأن الإنزيم تيلوميراز نشط في هذه الخلايا. ومن المثير للاهتمام ، أنه فقط بعد تقصير التيلوميرات في الخلايا السرطانية ، أصبح الإنزيم تيلوميراز نشطًا. إذا كان من الممكن إعاقة عمل التيلوميراز في هذه الخلايا عن طريق الأدوية أثناء علاج السرطان ، فمن المحتمل أن يتم إيقاف الخلايا السرطانية من الانقسام الإضافي.


أشكال الحمض النووي

الشكل 4.13.2 أشكال الحمض النووي.

باستثناء حالة انقسام الخلية حقيقية النواة ، يوجد حمضها النووي كمادة حبيبية تسمى الكروماتينية . بمجرد أن تكون الخلية على وشك الانقسام وتكرار الحمض النووي الخاص بها ، يتكثف الحمض النووي ويلتف في الشكل المألوف على شكل X من a كروموسوم , مثل المبين أدناه.

الشكل 4.13.3 رسم تخطيطي لكروموسوم يوضح أنه في الكروموسوم بالشكل النموذجي & # 8220X & # 8221 ، يتكون من قطعتين متطابقتين من الحمض النووي ، تسمى كل منهما كروماتيد.

تحتوي معظم الخلايا في جسم الإنسان على زوجين من 23 كروموسومًا مختلفًا ، ليصبح المجموع 46 كروموسومًا. تسمى الخلايا التي تحتوي على زوجين من الكروموسومات ثنائية الصبغيات. نظرًا لأن الحمض النووي قد تضاعف بالفعل عندما يلتف في كروموسوم ، فإن كل كروموسوم يتكون في الواقع من بنيتين متطابقتين تسمى أخت الكروماتيدات . ترتبط الكروماتيدات الشقيقة معًا في منطقة تسمى السنترومير.


يشير تحديد الجينوم على نطاق واسع للجينات المجمعة جسديًا إلى وجود تنظيم مشترك على مستوى الكروماتين في التطور التناسلي للذكور في Arabidopsis thaliana

يحدث التعبير المشترك عن الجينات المرتبطة جسديًا بشكل متكرر بشكل مفاجئ في حقيقيات النوى. Such chromosomal clustering may confer a selective advantage as it enables coordinated gene regulation at the chromatin level. We studied the chromosomal organization of genes involved in male reproductive development in Arabidopsis thaliana. We developed an in-silico tool to identify physical clusters of co-regulated genes from gene expression data. We identified 17 clusters (96 genes) involved in stamen development and acting downstream of the transcriptional activator MS1 (MALE STERILITY 1), which contains a PHD domain associated with chromatin re-organization. The clusters exhibited little gene homology or promoter element similarity, and largely overlapped with reported repressive histone marks. Experiments on a subset of the clusters suggested a link between expression activation and chromatin conformation: qRT-PCR and mRNA in situ hybridization showed that the clustered genes were up-regulated within 48 h after MS1 induction out of 14 chromatin-remodeling mutants studied, expression of clustered genes was consistently down-regulated only in hta9/hta11, previously associated with metabolic cluster activation DNA fluorescence in situ hybridization confirmed that transcriptional activation of the clustered genes was correlated with open chromatin conformation. Stamen development thus appears to involve transcriptional activation of physically clustered genes through chromatin de-condensation.

© المؤلف (المؤلفون) 2017. تم النشر بواسطة مطبعة جامعة أكسفورد بالنيابة عن أبحاث الأحماض النووية.

الأرقام

Identification of co-expressed physical clusters…

Identification of co-expressed physical clusters in stamen development. ( أ ) Schematic view…

Chromosomal position and gene composition…

Chromosomal position and gene composition of the clusters. ( أ ) The position…

Expression levels in floral buds…

Expression levels in floral buds of different developmental stages. ( أ ) Relative…

Chromosomal de-condensation estimated by DNA…

Chromosomal de-condensation estimated by DNA FISH. Biotin- (orange) or DIG- (green) labelled probes…


محتويات

Some coactivators indirectly regulate gene expression by binding to an activator and inducing a conformational change that then allows the activator to bind to the DNA enhancer or promoter sequence. [2] [7] [8] Once the activator-coactivator complex binds to the enhancer, RNA polymerase II and other general transcription machinery are recruited to the DNA and transcription begins. [9]

Histone acetyltransferase Edit

Nuclear DNA is normally wrapped tightly around histones, making it hard or impossible for the transcription machinery to access the DNA. This association is due primarily to the electrostatic attraction between the DNA and histones as the DNA phosphate backbone is negatively charged and histones are rich in lysine residues, which are positively charged. [10] The tight DNA-histone association prevents the transcription of DNA into RNA.

Many coactivators have histone acetyltransferase (HAT) activity meaning that they can acetylate specific lysine residues on the N-terminal tails of histones. [4] [7] [11] In this method, an activator binds to an enhancer site and recruits a HAT complex that then acetylates nucleosomal promoter-bound histones by neutralizing the positively charged lysine residues. [7] [11] This charge neutralization causes the histones to have a weaker bond to the negatively charged DNA, which relaxes the chromatin structure, allowing other transcription factors or transcription machinery to bind to the promoter (transcription initiation). [4] [11] Acetylation by HAT complexes may also help keep chromatin open throughout the process of elongation, increasing the speed of transcription. [4]

Acetylation of the N-terminal histone tail is one of the most common protein modifications found in eukaryotes, with about 85% of all human proteins being acetylated. [12] Acetylation is crucial for synthesis, stability, function, regulation and localization of proteins and RNA transcripts. [11] [12]

HATs function similarly to N-terminal acetyltransferases (NATs) but their acetylation is reversible unlike in NATs. [13] HAT mediated histone acetylation is reversed using histone deactetylase (HDAC), which catalyzes the hydrolysis of lysine residues, removing the acetyl group from the histones. [4] [7] [11] This causes the chromatin to close back up from their relaxed state, making it difficult for the transcription machinery to bind to the promoter, thus repressing gene expression. [4] [7]

Examples of coactivators that display HAT activity include CARM1, CBP and EP300. [14] [15]

Corepression Edit

Many coactivators also function as corepressors under certain circumstances. [5] [9] Cofactors such as TAF1 and BTAF1 can initiate transcription in the presence of an activator (act as a coactivator) and repress basal transcription in the absence of an activator (act as a corepressor). [9]

Biological significance Edit

Transcriptional regulation is one of the most common ways for an organism to alter gene expression. [16] The use of activation and coactivation allows for greater control over when, where and how much of a protein is produced. [1] [7] [16] This enables each cell to be able to quickly respond to environmental or physiological changes and helps to mitigate any damage that may occur if it were otherwise unregulated. [1] [7]

Associated disorders Edit

Mutations to coactivator genes leading to loss or gain of protein function have been linked to diseases and disorders such as birth defects, cancer (especially hormone dependent cancers), neurodevelopmental disorders and intellectual disability (ID), among many others. [17] [5] Dysregulation leading to the over- or under-expression of coactivators can detrimentally interact with many drugs (especially anti-hormone drugs) and has been implicated in cancer, fertility issues and neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. [5] For a specific example, dysregulation of CREB-binding protein (CBP)—which acts as a coactivator for numerous transcription factors within the central nervous system (CNS), reproductive system, thymus and kidneys—has been linked to Huntington's Disease, leukaemia, Rubinstein-Taybi syndrome, neurodevelopmental disorders and deficits of the immune system, hematopoiesis and skeletal muscle function. [14] [18]

As drug targets Edit

Coactivators are promising targets for drug therapies in the treatment of cancer, metabolic disorder, cardiovascular disease and type 2 diabetes, along with many other disorders. [5] [19] For example, the steroid receptor coactivator (SCR) NCOA3 is often overexpressed in breast cancer, so the development of an inhibitor molecule that targets this coactivator and decreases its expression could be used as a potential treatment for breast cancer. [15] [20]

Because transcription factors control many different biological processes, they are ideal targets for drug therapy. [14] [21] The coactivators that regulate them can be easily replaced with a synthetic ligand that allows for control over an increase or decrease in gene expression. [14]

Further technological advances will provide new insights into the function and regulation of coactivators at a whole-organism level and elucidate their role in human disease, which will hopefully provide better targets for future drug therapies. [14] [15]

To date there are more than 300 known coregulators. [15] Some examples of these coactivators include: [22]


شاهد الفيديو: تفوق الجينات و تحديد الجنس (قد 2022).


تعليقات:

  1. Silny

    آسف ، أود أن أقترح حلًا مختلفًا.

  2. Draven

    في ذلك شيء ما. من الواضح أنني أشكر المساعدة في هذا السؤال.

  3. Ashvin

    نعم حقا. انا اربط كلامي بالكل. دعونا نناقش هذا السؤال. هنا أو في PM.

  4. Shaktibei

    أنا آسف، هذا الخيار لا تقترب مني.

  5. Hanno

    سيكون لدينا كل ما نريده فقط! الشيء الرئيسي هو عدم الخوف!



اكتب رسالة