معلومة

ما هو دور SNP (تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة) في المرض عندما لا يكون هناك جين مرتبط بهذا SNP

ما هو دور SNP (تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة) في المرض عندما لا يكون هناك جين مرتبط بهذا SNP


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا جديد تمامًا في مجال GWAS (دراسات الارتباط على مستوى الجينوم) ، وأنا أجمع بين نتائج GWAS وتحليل الخلية المفردة لمرض السكري من النوع 1 (T1D) ، لمعرفة دور خصوصية الخلية في المرض.

ومع ذلك ، لا أفهم جانبًا واحدًا حول نتائج GWAS. تسرد نتائج GWAS جميع SNPs الهامة (قيمة p منخفضة) من دراسة معينة حول مرض معين. بعد ذلك ، يتم تعيين تلك النيوكلوتايد إلى الجينات باستخدام إما رسم الخرائط الموضعية (باستخدام النوافذ) ، أو تعيين eQTL ، أو حتى كليهما.

ومع ذلك ، فإن بعض SNPs لا يتم تعيينها إلى أي جينات باستخدام إجراء رسم الخرائط الموضعية و eQTL. حتى أن بعض النيوكلوتايد المزالة لها قيمة p أقل من تلك التي تم تعيينها للجينات.

إليكم سؤالي: نظرًا لأنه من المفترض أن تكون جميع أشكال النيوكلوتايد المدرجة في القائمة مهمة (قيمة p صغيرة) ، فكيف يمكن لتلك النيوكلوتايد التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالمرض أيضًا أن لا تظهر أي ارتباط مع أي جين. كيف تؤدي هذه النيوكلوتايد إلى ظهور المرض؟

أود أن أشكرك مقدما. آسف إذا كنت أستخدم مصطلحات خاطئة أو أي شيء ، ويرجى إعلامي إذا كنت تريد المزيد من التوضيح.


لا تشير SNPs إلى أي شيء عن وظيفة قطعة معينة من الحمض النووي. يمكنك التفكير في SNP على أنه مجرد علامة تقول "مرحبًا ، قد يكون شيء ما في جواري مثيرًا للاهتمام !!" في هذا الصدد ، يُطلق على العديد من GWAS SNPs "علامة SNPs" ، والتي تم اختيارها خصيصًا لإعطاء الحد الأدنى من SNPs التي يمكن ربطها بكل الجينوم (على سبيل المثال ، كل 1 centimorgan هناك SNP ، أو أيًا كان).

لذلك: لا تقول النيوكلوتايد أي شيء عن علم الأحياء أو عن الجينات. الشيء الوحيد الذي يشيرون إليه هو الربط إلى شيء قد يكون مثيرًا للاهتمام.

يبدو أن مشكلتك هي أنك تتوصل إلى GWAS SNPs لا تظهر ارتباط ظاهر أو الجمعيات الإحصائية (مثل eQTLs) لأي شيء تعتقد أنه يجب أن يكون ممتعًا.

هناك العديد من الطرق التي يمكن أن يحدث بها هذا الأمر:

  1. يوجد بالفعل جين في هذا الجزء من التسلسل ، ونحن لم نقم بتعليقه بشكل صحيح.

  2. الجينوم المرجعي خاطئ في موقع SNP هذا ، أو يفتقد إلى جزء مثير للاهتمام من التسلسل (أي الجين) الموجود في مجتمعك.

  3. يحتوي هذا SNP على إشارة بنية سكانية (أي أنه أكثر شيوعًا في مجموعة سكانية أكثر من مجتمع آخر) مرتبطة بسمة اهتمامك ، والتي لم تقم بتصحيحها بشكل صحيح.

  4. يرتبط هذا SNP بشكل زائف (لأي سبب كان) بجزء أبعد من الجينوم.

  5. تم تعيين هذا SNP بشكل خاطئ وهو في الواقع في الجزء الخطأ من الجينوم بطريقة ما.

  6. يوجد تداخل تقني بسبب التشابه الكبير مع جزء آخر من الجينوم ، والذي لم يتم تصحيحه من أجل الإجراء الخاص بك.

  7. في بعض الأحيان ، لا تكون قيم p المتكررة مفيدة في الواقع ، والشيء الذي يبدو مثيرًا للاهتمام وفقًا لقيم p هو ببساطة غير مثير للاهتمام.

  8. على الرغم من عدم وجود جينات ، إلا أن هناك مُحسِّنًا بعيد المدى في منطقة SNP يؤثر على جين بعيد.

  9. على الرغم من عدم وجود جينات ، إلا أن هناك حمض نووي متكرر مرتبط بـ SNP يؤدي إلى ردود فعل تنظيمية معقدة تؤثر على شيء يتعلق بشخصيتك التي تهمك.

  10. شيء عن microRNAs؟

  11. لا يحتوي SNP الخاص بك على أي جينات قريبة ، ولكنه مرتبط بحدود TAD التي تؤثر على بنية الكروماتين الشاملة.

  12. هناك RNA طويل غير مشفر هناك.

  13. حد أهمية eQTL صارم جدًا.

  14. فات تحليل ارتباط eQTL الخاص بك شكلًا إسويًا أو نسخة مهمة.

... والعديد من الفرضيات الأخرى! العديد من هذه الأشياء مموجة أو غير محتملة ، لكن في بعض الأحيان تكون البيولوجيا غريبة.

ومع ذلك ، بشكل عام سأفترض أن التفسير الذي يوجد فيه نوع من الأداة الفنية أو الإحصائية. حتى عندما لا يكون هناك شيء خاطئ بشكل واضح ، فعادة ما يكون هناك نوع من المشاكل التقنية في مجموعات البيانات الجينومية.


دور تعدد الأشكال النوكليوتيدية المنفردة في توقع مخاطر سرطان البروستاتا واتخاذ القرارات العلاجية

سرطان البروستاتا (PCa) هو مشكلة رعاية صحية كبيرة بسبب ارتفاع معدل انتشاره ، والتكاليف المتعلقة بالصحة ، والوفيات. اقترحت الدراسات الوبائية دورًا مهمًا للوراثة في تطوير PCa. وبسبب هذا ، تم اقتراح عدد متزايد من الأشكال المتعددة للنيوكليوتيدات المفردة (SNPs) لتكون متورطة في تطوير وتطور PCa. في حين أن تعدد الأشكال الفردية ترتبط بشكل معتدل فقط بمخاطر الأنيسول الخماسي الكلور ، إلا أنها مجتمعة لديها ارتباط أقوى يعتمد على الجرعة ، مما يفسر حاليًا 30 ٪ من المخاطر العائلية للأنيسول الخماسي الكلور. تهدف هذه المراجعة إلى إعطاء لمحة موجزة عن الدراسات التي تم فيها التحقيق في الدور المحتمل للمتغيرات الجينية في البيئات السريرية. سنسلط الضوء على الأسئلة البحثية الرئيسية في ترجمة تحديد SNP إلى الممارسة السريرية.

1 المقدمة

سرطان البروستاتا (PCa) هو مشكلة رعاية صحية كبيرة بسبب ارتفاع معدل انتشاره ، والتكاليف المتعلقة بالصحة ، والوفيات. على الرغم من أن معظم المرضى لديهم أورام متوضعة إكلينيكيًا عند التشخيص ، إلا أن هذا المرض في جميع أنحاء العالم لا يزال يحتل المرتبة الثانية في الأسباب الرئيسية لوفيات السرطان [1]. على الرغم من انتشارها وفتكها وعبءها الاجتماعي والاقتصادي ، لا يزال هناك العديد من التحديات التشخيصية والعلاجية في مجال PCA. ويرجع ذلك أساسًا إلى عدم وجود مؤشرات حيوية خاصة بالسرطان و / أو خاصة بالمريض ، مما يحد حاليًا من التشخيصات / العلاجات المخصصة للمريض في PCa.

يظل العمر والعرق والتاريخ العائلي عوامل الخطر الأساسية لتطوير PCa. لقد ثبت أن PCa هي واحدة من أكثر أنواع السرطان توارثًا مع الدراسات الوبائية التي تشير إلى دور الوراثة في تطوير PCa [2 ، 3].

بسبب هذا الأخير ، كان هناك تركيز متزايد على دور تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في تطوير وتطور PCa ولكن أيضًا على دورها في التشخيص والتنبؤ بالمخاطر. SNP هو تباين في تسلسل الحمض النووي يحدث عندما يختلف نيوكليوتيد واحد (A أو T أو C أو G) في الجينوم عن النيوكليوتيدات المتوقعة عادة. من المعروف أن هذه النيوكلوتايد تكمن وراء الاختلافات في قابليتنا للإصابة بالأمراض. يجب تحديد SNPs مرة واحدة فقط ويسهل تحديدها ، مما يجعلها مؤشرات حيوية مثيرة للاهتمام. يتضح الاهتمام المتزايد بدور SNPs في تطوير PCa وتقدمها من خلال عدد الدراسات التي يتم نشرها حول SNPs في مجال PCa.

في عام 2008 ، قارنت دراسة ارتباط واسعة النطاق للجينوم (GWAS) تعدد أشكال تعدد الأشكال بين حالات PCa والضوابط. منذ ذلك الحين ، تم إجراء العديد من دراسات GWAS [4-26]. في حين أن العديد من النيوكلوتايد (SNPs) كانت مرتبطة بشكل معتدل فقط بمخاطر الأنيسول الخماسي الكلور ، إلا أنها مجتمعة ، كان لها ارتباط أقوى يعتمد على الجرعة (أي التأثير التراكمي لعدد من تعدد الأشكال). ما مجموعه 77 موقعًا للإصابة تشرح حاليًا ما يقرب من 30٪ من المخاطر العائلية [6]. مع GWAS المستمر ، يمكننا أن نتوقع العثور على المزيد من المتغيرات الجينية ، مما يفسر المزيد من المخاطر العائلية PCa. ومع ذلك ، فقد أثير السؤال عما إذا كان العثور على المزيد من النيوكلوتايد المرتبطة بمخاطر PCa سيكون له قيمة مضافة على تلك المعروفة حاليًا [27].

ترتبط العديد من النيوكلوتايد مع بعضها البعض من خلال "اختلال التوازن" ، وهو ارتباط غير عشوائي من الأليلات في موضعين أو أكثر ، سليل من كروموسوم سلف واحد. ومع ذلك ، فإن SNPs المكتشفة من خلال دراسات GWAS تقتصر في الغالب على "مؤشر SNPs" ، باستثناء SNPs الأخرى التي تعاني من عدم توازن في الارتباط. من الواضح أن هذه النيوكلوتايد (SNPs) ليست بالضرورة مسببًا للنمط الظاهري المرتبط به (أي مخاطر PCa ، وخطر التقدم ، إلخ). لذلك ، ستكون هناك حاجة إلى التحليلات الجزيئية لتحديد SNP الدقيق داخل كل مجال ربط وهو SNP المسبب. يمكن أن تؤدي SNPs التي تقع داخل إطار قراءة مفتوح إلى تغييرات في استقرار RNA أو كفاءة الترجمة ، بالإضافة إلى تغييرات في بنية / نشاط البروتينات المشفرة. ومع ذلك ، تقع معظم SNPs خارج الجينات ويشتبه في تأثيرها على مستويات التعبير الجيني وتنظيم الجينوم / الكروماتين. لذلك ، من المثير للاهتمام تحديد دور هذه النيوكلوتايد في المجال السريري. تهدف هذه المراجعة إلى إعطاء لمحة عامة مختارة عن الدراسات حول الدور المحتمل للمتغيرات الجينية في الممارسة السريرية. سنسلط الضوء على العقبات التشخيصية والعلاجية التي تعتبر حاليًا من القضايا الرئيسية في الممارسة السريرية.

2. تجميع الأدلة

2.1. كشف مبكر

لاكتشاف PCa في مراحله المبكرة ، في الوقت الحالي ، يقتصر الأطباء على قياسات مستوى PSA في الدم كعلامة ، والتي تفتقر إلى الحساسية والنوعية. لذلك ، فإن فحص المستضد البروستاتي النوعي (يُعرَّف بأنه فحص جماعي للرجال الذين لا تظهر عليهم أعراض) قد نوقش بشدة. ساهمت دراستان محتملتان (تجربة فحص سرطان البروستاتا والرئة والقولون والمبيض (PLCO) والدراسة الأوروبية العشوائية للكشف عن سرطان البروستاتا (ERSPC)) بشكل كبير في هذه المناقشة. خلصت دراسة PLCO إلى أن الوفيات المرتبطة بـ PCa لم تختلف اختلافًا كبيرًا بين المرضى الذين يتم فحصهم أم لا [3]. استنتجت دراسة ERSPC أنه ، بناءً على اكتشاف PCa القائم على PSA ، سيحتاج 1410 رجل إلى فحص و 48 حالة إضافية من PCa بحاجة إلى العلاج لمنع وفاة واحدة من PCa ، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل التشخيص الزائد [28] .

كرد فعل على هذه النتائج الأخيرة ، أوصى فريق عمل الخدمات الوقائية بالولايات المتحدة بشكل جذري ضد الفحص القائم على PSA [29]. ومع ذلك ، فقد تجاهلوا الانخفاض بنسبة 50٪ في معدل الوفيات النوعي للأنيسول الخماسي الكلور منذ إدخال PSA [28 ، 30]. علاوة على ذلك ، بدون اختبار المستضد البروستاتي النوعي ، لن يتم تشخيص معظم الرجال إلا عندما تظهر عليهم الأعراض ، عندما يكون المرض غالبًا متقدمًا جدًا بحيث يتعذر علاجه. لذلك ، توصي إرشادات EAU الحالية بالفحص الانتهازي للرجل المطلع جيدًا [31]. علاوة على ذلك ، هناك حاجة ملحة لتطوير مؤشرات حيوية جديدة.

2.1.1. الفرز الانتهازي

على الرغم من توصية إرشادات EAU بشأن فحص PSA الانتهازي ، يبقى السؤال: أي المرضى سيستفيدون أكثر؟ بعد إعادة صياغته ، يمكننا أن نسأل أنفسنا أي الرجال معرضون بشكل كبير للإصابة بـ PCA؟ نظرًا لأن الدراسات الوبائية قد اقترحت دورًا للوراثة في تطوير PCa ، يبدو أنه من المغري التكهن بأن الاختلافات الجينية يمكن أن تكون ذات أهمية في التنبؤ بمخاطر المرضى من PCa في الممارسة السريرية [3]. باستخدام هذا ، يمكن للأطباء تحديد المرضى الذين سيستفيدون من فحص PSA أو في أي مجموعة من المرضى يجب أن يكون لديهم عتبة منخفضة لإجراء خزعات البروستاتا. في الوقت الحالي ، تعتبر جمعيات المخاطر هذه ، التي تم الكشف عنها من خلال دراسات GWAS ، ذات فائدة سريرية محدودة لأن التنبؤ بالمخاطر يعتمد على مقارنة مجموعات من الناس. هذا يسمح بتقسيم المريض إلى "مجموعات معرضة للخطر" ، مع وجود خطر أكبر بمقدار أضعاف من PCA مقارنة بمتوسط ​​السكان. ومع ذلك ، بالنسبة للطبيب ، من الأهمية بمكان أن يكون قادرًا على حساب الخطر المطلق للمريض لتطوير PCa في نقطة معينة بناءً على معلومات الفرد.

تقييم كفاءة اكتشاف PCa باستخدام نموذج يعتمد على تاريخ العائلة والعمر والتنوع الجيني ، Zheng et al. اقترح كفاءة مماثلة في اكتشاف PCa عند مقارنتها بالقدرة التنبؤية لقطع مستوى PSA البالغ 4.1 نانوغرام / مل (انظر الجدول 1 للحصول على نظرة عامة على جميع تعدد الأشكال المذكورة في هذه الورقة) [32]. للوهلة الأولى ، قد يبدو هذا غير ذي صلة ، لأن كفاءة اختبار PSA نفسه منخفضة. ومع ذلك ، يمكن أن يكون العبء الاقتصادي للاختبار الجيني أقل بكثير ، حيث يجب تحديد ذلك مرة واحدة فقط ، بينما تتقلب مستويات PSA بمرور الوقت وغالبًا ما تتطلب اختبارات متعددة. الأداء التنبئي المشترك لـ PSA بالإضافة إلى الاختبار الجيني على تشخيص PCa للأسف لم يحسن التشخيص بمجرد معرفة العمر ومستوى PSA والتاريخ العائلي [32 ، 33].

في الواقع ، قيل إن النيوكلوتايد غير جيد في التمييز بين الحالات والضوابط ولكنها قد تكون ذات فائدة أفضل في تحديد الرجال المعرضين لخطر الإصابة بفيروس PCa [34]. في ضوء هذا ، Xu et al. طور نموذجًا للتنبؤ بالمخاطر المطلقة للـ PCa في عمر محدد بناءً على مجموع 14 تعدد الأشكال وتاريخ العائلة [35]. باستخدام هذا النموذج ، يمكن تحديد مجموعة فرعية صغيرة (0.5-1٪) من الأفراد المعرضين لخطر كبير جدًا (41٪ و 52٪ خطر مطلق في سكان الولايات المتحدة والسويد) لتطوير PCa بين 55 و 74 عامًا من العمر. صن وآخرون. درس أداء ثلاث مجموعات من تعدد أشكال النيوكلوتايد لمخاطر PCa في التنبؤ بـ PCa ، مما يدل على أنها فعالة في التمييز بين الرجال الذين لديهم مخاطر عالية بشكل كبير للإصابة بـ PCa (زيادة مضاعفة وثلاثة أضعاف عند مقارنتها بمتوسط ​​الخطر السكاني) [36].

يبدو أن تنبؤات المخاطر هذه لها أكبر تأثير في المرضى الصغار الذين لديهم تاريخ عائلي من PCa [37 ، 38]. يبدو هذا منطقيًا ، حيث يولد المرء بمجموعة فرعية معينة قابلة للتوريث من تعدد الأشكال ، والتي لا تتغير طوال حياته. لذلك ، من المتوقع أن تظهر آثارها في المراحل المبكرة من الحياة. ماكينيس وآخرون طور خوارزمية للتنبؤ بالمخاطر لـ PCa العائلي ، باستخدام 26 متغيرًا شائعًا ، وتوقع المخاطر التراكمية لـ PCa اعتمادًا على تاريخ العائلة (من PCa العرضي إلى عائلات PCa المثقلة بالأعباء) وعدد SNPs (معبرًا عنه بالنسب المئوية لملف تعريف SNP) [38] .

بشكل عام ، يبدو أن الدور المستقبلي للتنميط الجيني SNP في فحص PCa يكمن في الكشف عن الرجال المعرضين لخطر الإصابة بمرض (عدواني). قد يختار الرجال الذين لديهم احتمالية أعلى للإصابة بـ PCA (العدواني) بدء فحص PCa في سن مبكرة و / أو بشكل متكرر أكثر. يمكنهم أيضًا اتباع تدابير وقائية ، بما في ذلك التدخل في النظام الغذائي / نمط الحياة والوقاية الكيميائية.

تشير التقديرات إلى أنه عند مقارنتها بالفحص الخاص بالعمر ، فإن الفحص الشخصي سيؤدي إلى تقليل عدد الرجال المؤهلين للفحص بنسبة 16٪ بتكلفة أقل بنسبة 3٪ من الحالات التي يمكن اكتشافها بالشاشة [39]. الأهم من ذلك ، أنه يمكن تحديد تعدد الأشكال بدقة عالية وبتكلفة منخفضة وفي أي عمر ، مما يجعلها مرشحين جذابين للتنبؤ بمخاطر الفرد على PCa.

2.1.2. تعدد الأشكال في تفسير (رواية) مستويات المؤشرات الحيوية

يمكن أن يؤدي التنميط الجيني للنظم الجينية للنيوكلوتايد إلى تنبؤ بالمخاطر ، أي تقدير احتمالية تطوير PCa. في الوقت الحالي ، ليس لديهم دور كعلامات تشخيص حقيقية. ومع ذلك ، مثل كلاين وآخرون. سبق أن ذكرت ، قد تكون هناك استخدامات سريرية أخرى لـ SNPs [40]. افتراضيًا ، يمكن استخدامها مع مستويات PSA ، مما يزيد من دورها التنبئي [41 ، 42].

علاوة على ذلك ، فإن المعرفة العميقة حول النيوكلوتايد التي تؤثر على مستويات العلامات الحيوية الجديدة ستكون ذات أهمية كبيرة ، لأن هذا يمكن أن يلعب دورًا حاسمًا في تفسير المؤشرات الحيوية الجديدة. حدد البحث الأساسي بالفعل تعدد أشكال النيوكلوتايد تلعب دورًا في التعبير و / أو وظيفة hK2 ، β-MSP و TMPRSS2 وما إلى ذلك [43-45] ، والتي من المحتمل أن يكون لها تأثير مهم على تفسيرها.

أشارت الأدلة الحديثة إلى أن مستويات PSA تخضع للتنوع الجيني أيضًا ، مما يفسر 40-45٪ من التباين في مستويات PSA في عموم السكان [46]. يلعب هذا التباين دورًا مهمًا في انخفاض حساسية ونوعية اختبار PSA ، بسبب عدم وجود عتبة قابلة للتعميم عند الرجال يجب أن يخضعوا لخزعات البروستاتا.

في محاولة لشرح هذا التباين ، جودموندسون وآخرون. اكتشف ستة مواضع مرتبطة بمستويات PSA ، كان لأربعة منها تأثير نسبي مشترك على تباين مستوى PSA [47]. قامت مجموعات أخرى بالتحقق من صحة هذا العمل. اقترحت إحدى المجموعات أن التصحيح الجيني يمكن أن يؤثر على خطر زيادة / نقص PCA لكل وحدة PSA [48]. اقترحت مجموعة أخرى أن التصحيح الجيني يمكن أن يغير عدد الرجال الذين يعانون من PSA غير طبيعي (بناءً على عتبات الخزعة العامة) ، مما يمنع ما يصل إلى 15 إلى 20 ٪ من خزعات البروستاتا ، وبهذه الطريقة يقلل المضاعفات والتكاليف ويحسن نوعية الحياة [49] .

مع الاهتمام المتزايد بشكل كبير وتطوير المؤشرات الحيوية الجديدة في PCa ، يجب أن نضع في اعتبارنا أن SNPs يمكن أن تغير بوضوح مستويات العلامات الحيوية ، وهو أمر بالغ الأهمية للتفسير الصحيح. إذا لم يتم أخذ هذه النيوكلوتايد في الاعتبار ، فيمكننا توقع عقبات مماثلة كما نراها الآن مع اختبار PSA.

2.2. مرض موضعي

في علاج PCa الموضعي ، المُعرَّف بمرض N0 M0 [31] ، هناك خيارات علاجية متعددة قابلة للتطبيق ، لكل منها مؤشرات وموانع. بناءً على المرحلة السريرية للمرض والعمر والأمراض المصاحبة ، يقرر الأطباء تسجيل المريض في برنامج مراقبة نشط أو بدء العلاج الفعال.

2.2.1. المراقبة النشطة

تعد المراقبة النشطة (التي تُعرَّف على أنها المراقبة الدقيقة لمستويات PSA جنبًا إلى جنب مع التصوير الدوري والخزعات المتكررة) هي المعيار الذهبي حاليًا لعلاج PCa بأقل خطر لتطور السرطان (cT1-2a و PSA & lt 10 نانوغرام / مل ، ودرجة خزعة Gleason & lt6 ( 10 نوى على الأقل) ، & lt2 خزعات إيجابية ، الحد الأدنى من مشاركة الخزعة الأساسية (& lt50٪ سرطان لكل خزعة)).

على الرغم من أن المراقبة النشطة أثبتت أنها خيار قابل للتطبيق مع معدلات بقاء ممتازة ، إلا أن معدلات التحويل المبلغ عنها إلى العلاج الفعال تتراوح من 14٪ إلى 41٪. ومع ذلك ، فإن هذا العلاج المتأخر ليس له أي تأثير على معدلات البقاء على قيد الحياة [50]. لذلك ينبغي أن تركز أبحاث العلامات الحيوية في "مجموعة المراقبة النشطة" بشكل أساسي على اكتشاف الأمراض عالية الخطورة بدقة عالية ، وتجنب سوء المعاملة والإفراط في العلاج وجعل الوقاية والتدخل المبكر ممكنًا. تمت مناقشة هذا الموضوع بالفعل في فقرة "الاكتشاف المبكر" (انظر القسم 2.1).

2.2.2. العلاج النشط

كما أصبح من الواضح أنه في المرضى الذين يعانون من مرض منخفض الخطورة ، يمكن تأخير العلاج الفعال بناءً على بروتوكولات المراقبة النشطة ، فمن الواضح أيضًا أن العلاج مطلوب في المرضى الذين يعانون من المستوى المتوسط ​​وخاصة في المرضى الذين يعانون من مرض شديد الخطورة ، مثل التي حددتها إرشادات EAU.

في ضوء ذلك ، هناك دراستان كبيرتان بأثر رجعي ، تحددان معدلات الوفيات لمدة 15 عامًا لدى الرجال الذين يعانون من PCA الذين عولجوا بقصد غير علاجي. أولاً ، رايدر وآخرون. وجد أن معدل وفيات الأنيسول الخماسي الكلور منخفض في جميع الرجال الذين تم تشخيصهم بالأنيسول الخماسي الكلور الموضعي منخفض ومتوسط ​​الخطورة.ومع ذلك ، فإن معدلات الوفيات أعلى بكثير لدى جميع الرجال المصابين بأمراض موضعية عالية الخطورة مع معدل وفيات يبلغ 31٪ [51]. تم نشر نتائج مماثلة بواسطة Akre et al. ، الذين أظهروا أنه في الرجال الذين لديهم PCa متقدم محليًا مع درجة غليسون من 7-10 ، حيث تتم إدارة PCa بقصد غير علاجي ، تتراوح معدلات الوفيات الخاصة بـ PCa بين 41 و 64 ٪ [ 52].

تتفاوت معدلات الإصابة المبلغ عنها للـ PCA عالي الخطورة بين 17٪ و 31٪ ، اعتمادًا على كيفية تعريف المرض [53]. بعد العلاج الأولي ، يكون المرضى الذين يعانون من PCa عالي الخطورة أكثر عرضة لتكرار المرض وتطوره ، مما يتطلب علاجًا متعدد الوسائط [31]. في الوقت الحالي ، أكثر خيارين من خيارات العلاج الراسخة بهدف علاجي هما الجراحة والعلاج الإشعاعي ، ولكل منهما عقباته.

استئصال البروستاتا. في علاج المرضى الذين يعانون من PCA متوسط ​​وعالي الخطورة ، يمكن أن يكون الاستئصال الجذري للبروستاتا علاجًا لبعض المرضى ، بينما يحتاج البعض الآخر إلى نهج متعدد التخصصات. بالنسبة للأطباء ، من الأهمية بمكان أن يكونوا قادرين على تحديد مخاطر المريض لاستمرار أو انتكاس المرض قبل بدء العلاج. بناءً على هذه التوقعات ، يمكن للأطباء أن يقرروا البدء بالعلاج المساعد أو الامتناع عنه ، مما يؤدي إلى دواء أكثر تخصيصًا.

في هذه اللحظة ، تستند هذه التنبؤات إلى المخططات ، ودمج المعلمات السريرية قبل الجراحة ، وتحسين قيمتها التنبؤية [54-56]. ومع ذلك ، لا تزال المعلمات السريرية الحالية تفتقر إلى الدقة الكافية. لذلك ، هناك اهتمام كبير بتطوير مؤشرات حيوية جديدة لتحسين التقسيم الطبقي لمخاطر المعالجة المسبقة [57]. فيما يتعلق بهذا ، تعد SNPs مثيرة للاهتمام بشكل خاص ، نظرًا لأن استخدامها يتجنب عدم تجانس PCa في عينة واحدة ، مما يحد من دقة المعلمات المرضية [58 ، 59]. مرة أخرى ، لا تعتمد النيوكلوتايد على العمر وتحتاج إلى تحديدها مرة واحدة فقط ، مما يقلل من عبء المريض والتكاليف.

حددت مجموعات متعددة النيوكلوتايد التي قد تكون مرتبطة بمعدلات أعلى من التكرار الكيميائي الحيوي و / أو فترات أقصر من البقاء على قيد الحياة خالية من التكرار الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري. توجد هذه الأشكال المتعددة في الجينات المشاركة في التحول البيولوجي لهرمون الستيرويد [60-62] ، والاستجابة المناعية [63] ، و Wnt [64] و IGF1 [65] ومسارات الإشارات ، والجينات الأخرى المرتبطة بتكوين الأورام [66-68]. ومع ذلك ، فقد تم بالفعل الإبلاغ عن نتائج متضاربة من قبل Bachman et al. ، الذين وجدوا أن النمط الجيني AA لـ 938 BCL2 تعدد الأشكال المحرض كان علامة تنبؤية مستقلة للبقاء على قيد الحياة خالية من الانتكاس وبشكل عام في مجموعة مرضى القوقاز [69]. يتناقض هذا مع النتائج التي نشرها Hirata وآخرون ، الذين وجدوا أن متغير CC لنفس المروج تنبئيًا للتكرار الكيميائي الحيوي في السكان اليابانيين [70].

على الرغم من التحقيقات العديدة حول دور النيوكلوتايد في التنبؤ بالتكرار الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري ، تم تطوير القليل منها فقط في نموذج قابل للتطبيق سريريًا ، يدمج البيانات السريرية المرضية والمعلومات الوراثية [71 ، 72].

العلاج الإشعاعي. العلاج الإشعاعي الخارجي (EBRT) هو خيار علاجي ثاني بقصد علاجي للـ PCA الموضعي. في الوقت الحالي ، لا يوجد دليل قوي يشير إلى تفوق الجراحة أو العلاج الإشعاعي على الآخر. مع تطور التقنيات الجديدة (IMRT ، والعلاج المقطعي ، وما إلى ذلك) مع جرعات الإشعاع المتصاعدة ، كانت هناك زيادة في المرضى الذين يعالجون بـ EBRT من أجل PCa الموضعي.

ومع ذلك ، تظل السمية في الأنسجة الطبيعية المجاورة هي العامل المحدد الرئيسي لتقديم الجرعات المثلى من مبيدات الأورام [73]. تعتمد حساسية الأنسجة الطبيعية للإشعاع بشكل أساسي على العوامل المتعلقة بالعلاج ، والتي تُعرّف على أنها جرعة الإشعاع الكلية ونظام مجزأ ووقت العلاج الإجمالي والحجم المشع. ومع ذلك ، حتى بالنسبة لبروتوكولات العلاج المماثلة أو المتطابقة ، يظهر مدى الآثار الجانبية تباينًا كبيرًا. يمكن تفسير هذا الاختلاف بين الأفراد من خلال العوامل المتعلقة بالمريض [74].

نظرًا لأن المرضى الذين يعانون من معدلات أعلى من الآثار الجانبية لا يظهرون أي سمة نمطية محددة ، فإن هذا يشير إلى أن الاختلافات الجينية تحت الإكلينيكية يمكن أن تفسر هذه الاختلافات بين الأفراد. لذلك ، كان هناك اهتمام متزايد بتحديد دور التباين الجيني وتعدد الأشكال في فعالية العلاج والحساسية الإشعاعية للأنسجة الطبيعية ، والتي يطلق عليها "علم الجينوم الإشعاعي". يمكن أن يؤدي اكتشاف هذه الاختلافات الجينية إلى تحديد مجموعات فرعية من المرضى المعرضين لخطر الإصابة بسمية شديدة يسببها الإشعاع [75].

استنادًا إلى الفهم الآلي للإمراض الإشعاعي ، كان هناك اهتمام كبير بفهم دور التباين الجيني في الجينات المشاركة في استشعار تلف الحمض النووي (على سبيل المثال ، ATM) ، والتكوين الليفي (على سبيل المثال ، TGFB1) ، والإجهاد التأكسدي (على سبيل المثال ، SOD1) ، ومسارات إصلاح الحمض النووي الرئيسية (على سبيل المثال ، XRCC1 ، XRCC3 ، ERCC2 ، و MLH1) ، تظهر نتائج متضاربة [73 ، 76-83]. تم إجراء دراسات مماثلة على المرضى الذين عولجوا بالمعالجة الكثبية [84 - 88].

هذه النتائج ذات أهمية كبيرة ، لأن جودة الحياة البولية التناسلية والجنسية والجهاز الهضمي على المدى الطويل هي قضايا رئيسية توجه عملية صنع القرار فيما يتعلق بالإدارة العلاجية للـ PCa. في عام 2012 ، Barnett et al. تهدف إلى التحقق المستقبلي من النيوكلوتايد التي تم الإبلاغ عنها في ذلك الوقت بأنها مرتبطة بالتسمم الإشعاعي في مجموعة من 637 مريضًا تم علاجهم بالعلاج الإشعاعي الجذري للبروستات. على الرغم من الأدلة السابقة ، لم تكن أي من الـ 92 التي تم فحصها مرتبطة بتسمم الأنسجة الطبيعي المتأخر [89].

2.3 سرطان البروستاتا المنتشر

نظرًا لأن الأندروجينات لها دور محوري في تطوير PCa ، فإن مستقبلات الأندروجين هي الهدف الرئيسي للعلاج الجهازي للـ PCa. علاج الحرمان من الأندروجين (ADT) هو الدعامة الأساسية لعلاج المرضى الذين يعانون من PCa النقيلي ، والذي يعتبر الإخصاء الكيميائي أو الجراحي هو العلاج الأول. بسبب الفعالية المماثلة بين الإخصاء الكيميائي والجراحي ، تم استبدال الأخير بالإخصاء الكيميائي [90-92].

2.3.1. تعدد الأشكال الجينية و ADT

على الرغم من كفاءة العلاج الهرموني في المرض النقيلي ، فإن كل مريض سوف ينتكس في النهاية ، مما يؤدي إلى تطوير PCa المقاوم للإخصاء (CRPC) [93]. يستخدم الأطباء المعلمات الإكلينيكية المدروسة جيدًا (حركيات PSA و Gleason Score وما إلى ذلك) للتنبؤ بالمرضى الذين لن يستجيبوا جيدًا لـ ADT وأي المرضى يعانون من سوء التشخيص [94-96]. ومع ذلك ، فإن هذه المعلمات غير كافية للتنبؤ ، والذي تم اقتراحه من خلال توصية إرشادات EAU بضرورة استمرار ناهضات LHRH ، حتى في حالة مقاومة الإخصاء [31]. في ضوء ذلك ، يمكن أن تكون الواسمات الجينية طريقة جذابة لتحسين تصنيف المخاطر ، والتنبؤ بالمرضى الذين سيستجيبون بشكل أقل لـ ADT وسوء التشخيص ، مما يستدعي متابعة عن كثب.

روس وآخرون. شدد على أهمية علم الصيدلة الجينومي في استجابة الأفراد ل ADT [97]. لقد ربطوا ثلاثة SNPs تقع في / بالقرب من CYP19A1 (ترميز للأروماتيز ، وهو إنزيم رئيسي يحول التستوستيرون إلى هرمون الاستروجين عند الرجال) ، HSD3B1 (مرتبط بحساسية PCa) [98] ، و HSD17B4 (التعبير الزائد المرتبط بدرجة غليسون الأعلى) [99] ]. ارتبطت هذه النيوكلوتايد بشكل كبير مع الوقت للتقدم ، ولها تأثير إضافي عند الجمع.

في وقت لاحق ، أظهرت تعدد الأشكال في مواضع أخرى أنها مرتبطة بالانتكاس المبكر في المرضى الذين عولجوا بـ ADT. توجد مواقع الاهتمام المعروفة حاليًا في جين EGF [100] (المعروف بتنشيط العديد من مسارات الإشارات الأولية) ، في اثنين من جينات ناقل الأندروجين (SLCO2B1 و SLCO1B3) [101] وفي TGFβالجين R2. الرموز الأخيرة لمستقبل تشارك في TGFβ مسار الإشارات ، يلعب دورًا في التسرطن وتطور الورم [102]. على النقيض من ذلك ، فإن بعض أشكال النيوكلوتايد المرتبطة بوقت التقدم تحت ADT ، توجد في جينات لا تزال وظيفتها غير معروفة [103].

علاوة على ذلك ، طورت مجموعة تايوانية مكتبة DNA تضم 601 رجلًا مصابين "بسرطان البروستاتا المتقدم" الذين تم علاجهم باستخدام ADT ، حيث اكتشفوا 5 SNPs مرتبطة بالتقدم و 14 SNPs مرتبطة بمعدلات الوفيات الخاصة بـ PCa تحت ADT [104-107]. باو وآخرون. اكتشف أربعة تعدد الأشكال داخل miRNAs ومواقع استهداف miRNA التي ارتبطت بتطور المرض [104]. علاوة على ذلك ، هوانغ وآخرون. تم التحقيق بشكل منهجي في 55 و 49 من تعدد الأشكال الشائعة في مواقع ربط مستقبلات الأندروجين والإستروجين ، وبعد ذلك حجبوا SNP واحدًا (الموجود في BNC2) والذي يرتبط بالتقدم و 5 SNPs (الموجودة في ARRDC3 و FLT1 و SKAP1 و BNC2 و TACC2 ) ، والتي ترتبط بمعدل الوفيات النوعي للأنيسول الخماسي الكلور [105 ، 106]. أخيرًا ، Huang et al. يرتبط SNP في جين BMP5 و IRS2 بالبقاء [107]. هذا الأخير يشفر عضوًا من عائلة من بروتينات محول الإشارات داخل الخلايا التي تنسق العديد من الإشارات خارج الخلية الرئيسية بيولوجيًا داخل الخلية ، بما في ذلك عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF1) ، والذي يبدو أن النمط الجيني منه مرتبط بالبقاء في PCa النقيلي أيضًا [108]. هذا يوضح فقط كيف يمكن أن تكون الآثار السريرية للتنوع الجيني معقدة ومتشابكة.

على الرغم من أن هذه النتائج مثيرة للاهتمام للغاية ، إلا أنه يجب ملاحظة أن مجموعة المرضى التي تم فحصها غير متجانسة للغاية. في هذه الفئة من السكان الذين لديهم "PCa متقدم" ، تُظهر خصائص الورم أن 33٪ من المرضى لديهم درجة جليسون تتراوح من 2 إلى 6 و 31.7٪ من المرضى يعانون من أورام T1 / T2. علاوة على ذلك ، كان الإعداد الذي تم فيه إعطاء ADT غير متجانس للغاية ، بدءًا من ADT في الإعداد المساعد الجديد إلى ADT للفشل الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري. هذا التغاير يحد من تفسير التباين الجيني في مثل هذه الحالات السريرية.

نظريًا ، هناك العديد من الفوائد السريرية المحتملة للتنميط الجيني للنيوكليوتنسين فيما يتعلق بعلاج ADT. أولاً ، يمكن أن يلعب دورًا تنبؤيًا في تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بالفشل العلاجي. يمكن أن يساعد هذا في تحديد مجموعة فرعية من المرضى الذين قد يستفيدون من استراتيجية علاج أولية أكثر قوة من ADT وحدها ، بما في ذلك توليفات مع أدوية جديدة [103]. ثانيًا ، يمكن استهداف الأشكال المتعددة التي لها آثار وظيفية على نشاط الإنزيم بعلاجات جديدة ، وتحسين فعالية ADT [97].

2.3.2. تعدد الأشكال الجينية في PCa المقاوم للإخصاء

في بيئة مقاومة الخصية ، كان العلاج الكيميائي القائم على التاكسين (docetaxel) هو الخيار العلاجي الوحيد لسنوات عديدة ، بناءً على تجربتين سريريتين معشاة من المرحلة الثالثة متعددة المراكز ، مما يدل على زيادة معتدلة في البقاء على قيد الحياة بشكل عام [109 ، 110]. على مدى السنوات القليلة الماضية ، تم تطوير العديد من العلاجات الجديدة في هذا المكان. ومع ذلك ، لا يزال هناك العديد من الأسئلة المتعلقة بنظام العلاج الأمثل. هناك نقص شديد في الأدلة السريرية التي تظهر التفوق على أحد الخيارات العلاجية على الأخرى ، مما يبقي الأطباء في جهل بشأن العلاج الأمثل.

عند بدء العلاج بالدوسيتاكسيل ، هناك تباين كبير في الاستجابة السريرية [111]. لذلك ، سيكون من المهم جدًا أن تكون قادرًا على التنبؤ بمعدل الاستجابة هذا قبل بدء العلاج. بناءً على ذلك ، يمكن للطبيب أن يقرر الامتناع عن استخدام الدوسيتاكسيل كعلاج من الدرجة الأولى واختيار خيار علاجي آخر.

أظهر التباين الجيني في الجين CYP1B1 أنه يتنبأ بالنتائج في مرضى CRPC الذين يتلقون الدوسيتاكسيل من الخط الأول. باستينا وآخرون أظهر أن المرضى ، الذين يحملون النمط الجيني CYP1B1 4326 GG ، لديهم معدلات بقاء عامة أقصر بكثير مقارنة بالمرضى الذين يحملون CYP1B1 4326 GC أو CC. حتى بعد تصحيح عوامل الخطر الأخرى (على سبيل المثال ، الخصائص الديموغرافية والمرضية والكيميائية الحيوية) ، ظل هذا النمط الجيني معلمة تنبؤية مستقلة لخطر الموت. يشير هذا إلى أن النمط الجيني 4326GG قد يكون علامة جينية دوائية جيدة لانتشار أقل للاستجابة للدوسيتاكسيل في مرضى CRPC [112]. يقترح أن دوره يكمن على الأرجح في تأثيره على مستويات 4-هيدروكسي إستراديول ، وهو المستقلب الرئيسي CYP1B1. يتداخل المستقلب مع استقرار الأنابيب الدقيقة التي يسببها العلاج الكيميائي ويغير هيكليًا الدوسيتاكسيل [113]. الجين الآخر المهم هو جين ABCB1 ، وهو المسؤول عن جزء كبير من التدفق الجهازي للدوسيتاكسيل. ضمن هذا الجين ، يبدو أن توليفة من الأنماط الجينية ABCB1 1236 و 2677 و 3435 مرتبطة بالبقاء على قيد الحياة في مرضى CRPC الذين يتلقون الدوسيتاكسيل والوقت لتطوير الاعتلال العصبي في المرضى الذين يتلقون مزيجًا من الدوسيتاكسيل والثاليدومايد. ربما يرجع السبب الأخير إلى الآثار التراكمية على السمية [114].

مع العدد المتزايد لخيارات العلاج الجديدة ، فإن هذه النتائج مثيرة جدًا للاستخدام السريري في المستقبل. باستخدام هذه ، يمكن للأطباء تفريد نظم العلاج على أساس النمط الجيني للمريض. وبالمثل ، فإن دور تعدد الأشكال في التنبؤ بالفعالية العلاجية للعوامل العلاجية الجديدة مثل أبيراتيرون وإنزالوتاميد ينتظر التقييم.

3. الاستنتاجات

منذ تعريف الجينوم البشري ، أصبح أساس الاختلافات الجينية التي يمكن أن تؤدي إلى مخاطر فردية للإصابة بالأمراض أكثر وضوحًا. حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) مجموعات من تعدد الأشكال التي تتنبأ جزئيًا بزيادة خطر الإصابة بالأنيسول الخماسي الكلور. كما هو مقترح في هذه المراجعة ، تتمتع SNPs بإمكانية كبيرة في التنبؤ بمخاطر المرضى للإصابة بـ PCa و / أو استجابة العلاج ، والتي يمكن أن يكون لها تأثير مهم في العيادة اليومية.

على الرغم من أن العديد من المؤلفين قد اقترحوا أن المعلومات الجينية يمكن أن تحسن التنبؤ بالمخاطر وبالتالي تكون مفيدة في الممارسة السريرية ، إلا أن هناك العديد من الدراسات التي تظهر نتائج متناقضة ، مما يحد من استخدامها السريري الحالي. يمكن تفسير هذه النتائج المتناقضة لأسباب متعددة. أولاً ، قد تؤدي الدراسات التي أجريت على مجموعات سكانية صغيرة غير متجانسة إلى معدلات عالية من البيانات الإيجابية والسلبية الكاذبة. ثانيًا ، تستند معظم الدراسات التي أجريت على تعدد الأشكال التي تم ربطها بـ PCa في دراسات GWAS. نظرًا لأنه من المحتمل أن يتم تحديد الأنماط الظاهرية لـ PCa من خلال طيف من التباين الوراثي (يتراوح من الاختلافات عالية الاختراق إلى الاختلافات منخفضة الاختراق) ، مع إمكانية الاعتماد المتبادل لـ SNPs ، ربما لا تكون دراسات GWAS كافية لتطوير فهم كامل لهذه الاختلافات في PCa.

خلال هذه المراجعة ، أصبح من الواضح أن بعض التحديات لا تزال قائمة أمام البحث الترجمي حول دور النيوكلوتايد في PCa. أولاً ، يجب إجراء الدراسات السريرية على النيوكلوتايد في دراسات قوية ، والتي يمكن أن تعطي نتائج أكثر حسمًا. ثانيًا ، يتمثل التحدي المهم الذي يواجه المزيد من البحث الأساسي في تحديد النيوكلوتايد المسبب في كل توازن ارتباط. من المأمول أن تعمل هذه النيوكلوتايد كمتنبئات فحسب ، بل تقدم أيضًا أدلة على المسارات المهمة في تطوير PCa ، والتي يمكن أن تكون أهدافًا علاجية.

فقط بعد إثراء بيانات GWAS عن طريق رسم خرائط تفصيلية لـ SNP واختبار SNP الوظيفي يمكن تحليل SNPs الأكثر صلة في البحث السريري. في المستقبل ، نتوقع منهم أن يصبحوا حاسمين في تفسير مخاطر PCA الفردية ، وتباين العلامات الحيوية بين الأفراد ، والاستجابة العلاجية.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

شكر وتقدير

يعترف المؤلفون بامتنان بالدعم المالي المقدم من شركة Ravago Distribution Center NV (LUOR fonds). تم دعم هذه الدراسة مالياً من قبل Fundacion Federico و Grant OT / 09/035 من جامعة Katholieke Universiteit Leuven و Grant nos. G.0684.12 و G.0830.13 لصندوق البحث العلمي فلاندرز ، بلجيكا (FWO-Vlaanderen). حصل ستيفن جونيو على منحة من Klinisch Onderzoeksfonds (KOF) من UZ Leuven.

مراجع

  1. ر. سيجل ود. نيشادام وأ. جمال ، "إحصائيات السرطان 2013 ،" كريس: مجلة السرطان للأطباء، المجلد. 63 ، لا. 1، pp. 11–30، 2013. View at: Google Scholar
  2. د. ج. شايد ، "الوبائيات الجينية المعقدة لسرطان البروستاتا ،" علم الوراثة الجزيئية البشرية، المجلد. 13 ، لا. 1، pp. R103-R121، 2004. View at: Google Scholar
  3. P. Lichtenstein، N.V. Holm، P. K. Verkasalo et al. ، "العوامل البيئية والوراثية في التسبب في السرطان: تحليلات مجموعات التوائم من السويد والدنمارك وفنلندا" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 343 ، لا. 2، pp. 78–85، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. R. Takata ، S. Akamatsu ، M. Kubo et al. ، "تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم خمسة مواقع جديدة للإصابة بسرطان البروستاتا في السكان اليابانيين ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 42 ، لا. 9 ، الصفحات 751-754 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. J. Xu، Z. Mo، D. Ye et al.، “دراسة الارتباط على مستوى الجينوم في الرجال الصينيين تحدد موقعين جديدين لخطر الإصابة بسرطان البروستاتا في 9q31. 2 و 19 q13. 4. ، " علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 44 ، لا. 11، pp. 1231–1235، 2012. View at: Google Scholar
  6. R. A. Eeles ، A. Al Olama ، S. Benlloch et al. ، "تحديد 23 موضعًا جديدًا للإصابة بسرطان البروستاتا باستخدام مجموعة التنميط الجيني المخصص iCOGS ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 45 ، لا. 4، pp.385–391، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  7. J. Gudmundsson، P. Sulem، A. Manolescu et al. ، "تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم المتغير الثاني للإصابة بسرطان البروستاتا عند 8q24 ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 39 ، لا. 5، pp.631–637، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  8. J. Gudmundsson، P. Sulem، V. Steinthorsdottir et al. ، "هناك متغيران على الكروموسوم 17 يمنحان خطر الإصابة بسرطان البروستاتا ، والآخر في TCF2 يحمي من مرض السكري من النوع 2 ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 39 ، لا. 8 ، ص 977-983 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. M. Yeager، N. Orr، R.B Hayes et al. ، "تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لسرطان البروستاتا موقع الخطر الثاني عند 8q24 ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 39 ، لا. 5، pp.645–649، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. J. Sun ، S.L Zheng ، F. Wiklund et al. ، "ترتبط متغيرات التسلسل في 22q13 بمخاطر الإصابة بسرطان البروستاتا ،" ابحاث السرطان، المجلد. 69 ، لا. 1، pp. 10–15، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. ر. إيليس ، ز.كوت-جاراي ، وأ.العلماء ، "تحديد سبعة مواقع جديدة للإصابة بسرطان البروستاتا من خلال دراسة الارتباط على مستوى الجينوم ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 41 ، لا. 10، pp. 1116–1121، 2009. View at: Google Scholar
  12. C.A Haiman، G. K. Chen، W. J. Blot et al.، "دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لسرطان البروستاتا لدى الرجال من أصل أفريقي تحدد موضع القابلية للإصابة في 17q21 ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 43 ، لا. 6، pp.570–573، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  13. J. Gudmundsson، P. Sulem، and T. Rafnar، “متغيرات التسلسل الشائعة في 2p15 و Xp11. 22 تمنح القابلية للإصابة بسرطان البروستاتا ، " علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 40 ، لا. 3 ، ص 281-283 ، 2008. عرض على: الباحث العلمي من Google
  14. J. Gudmundsson، P. Sulem، D.F Gudbjartsson et al. ، "تحدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم والتكرار أربعة متغيرات مرتبطة بقابلية الإصابة بسرطان البروستاتا ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 41 ، لا. 10، pp. 1122–1126، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. Z. Kote-Jarai و A. Al Olama و G. Giles ، "سبعة مواقع للإصابة بسرطان البروستاتا تم تحديدها من خلال دراسة ارتباط متعددة المراحل على مستوى الجينوم ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 43 ، لا. 8، pp.785–791، 2011. عرض على: الباحث العلمي من Google
  16. J.M Murabito، C.L Rosenberg، D. Finger et al.، "A genome-wide link study of breast and prostate cancer in the NHLBI & # x27s Framingham Heart Study،" علم الوراثة الطبية BMC، المجلد. 8 ، الملحق 1 ، المادة S6 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. تشينغ ، جي كيه تشين ، إتش ناكاجاوا وآخرون ، "تقييم المخاطر الوراثية لسرطان البروستاتا بين اليابانيين واللاتينيين ،" علم وبائيات السرطان ، المؤشرات الحيوية & # x26 الوقاية، المجلد. 21 ، لا. 11، pp.2048–2058، 2012. View at: Google Scholar
  18. إل إم فيتزجيرالد ، إي إم كوون ، إم بي كونوموس وآخرون ، "تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم المتغير الجيني المرتبط بخطر الإصابة بسرطان البروستاتا الأكثر عدوانية ،" المؤشرات الحيوية لعلم الأوبئة السرطانية والوقاية منها، المجلد. 20 ، لا. 6، pp. 1196–1203، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. R. K. Nam ، W. Zhang ، K. Siminovitch et al. ، "المتغيرات الجديدة في 10q26 و 15q21 مرتبطة بسرطان البروستاتا العدواني في دراسة الارتباط على مستوى الجينوم من مجموعة فحص خزعة البروستاتا ،" بيولوجيا السرطان وعلاجه، المجلد. 12 ، لا. 11، pp. 997–1004، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  20. F. R. Schumacher ، S. I. Berndt ، A. Siddiq et al. ، "تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم مواقع جديدة للإصابة بسرطان البروستاتا ،" علم الوراثة الجزيئية البشرية، المجلد. 20 ، لا. 19 ، ص 3867-3875 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. جيه شان ، ك. الرميحي ، د. رباح وآخرون ، "دراسة مسح الجينوم لسرطان البروستاتا عند العرب: تحديد ثلاث مناطق جينومية ذات مواقع متعددة للإصابة بسرطان البروستاتا في التونسيين ،" مجلة الطب التحويلي، المجلد. 11 ، المادة 121 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  22. S. Tao ، و J. Feng ، و T. Webster et al. ، "مسح الجينوم واسع النطاق للرؤوس ثنائية الموضع في سرطان البروستاتا باستخدام اثنين من السكان الأوروبيين ،" علم الوراثة البشرية، المجلد. 131 ، لا. 7 ، ص 1225-1234 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. أمين العلماء ، ز. كوت-جاراي ، إف آر شوماخر وآخرون ، "تحليل تلوي لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم لتحديد مواقع القابلية للإصابة بسرطان البروستاتا المرتبطة بالأمراض العدوانية وغير العدوانية ،" علم الوراثة الجزيئية البشرية، المجلد. 22 ، لا. 2، pp.408–415، 2013. View at: Google Scholar
  24. D. Duggan ، S. L. Zheng ، M. Knowlton et al. ، "دراستان على مستوى الجينوم لسرطان البروستاتا العدواني تشيران إلى جين مفترض لقمع أورام البروستاتا DAB2IP ،" مجلة المعهد الوطني للسرطان، المجلد. 99 ، لا. 24 ، ص 1836-1844 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. ر.أ.إيليس ، ز.كوت-جاراي ، ج.ج.جيلز وآخرون ، "مواقع متعددة تم تحديدها حديثًا مرتبطة بقابلية الإصابة بسرطان البروستاتا ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 40 ، لا. 3، pp.316–321، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. توماس ، ك.ب.جاكوبس ، إم ييغر وآخرون ، "تم تحديد مواقع متعددة في دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لسرطان البروستاتا ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 40 ، لا. 3، pp.310–315، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. S.Ren ، J. Xu ، T. Zhou et al. ، "تأثير الهضبة للنيوكليوتيدات SNPs المرتبطة بمخاطر سرطان البروستاتا في نتائج خزعة البروستاتا المميزة ،" البروستات، المجلد. 73 ، لا. 16 ، ص 1824-1835 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  28. F. H. Schr & # xf6der، J. Hugosson، M. J. Roobol et al.، "فحص وفيات سرطان البروستاتا في دراسة أوروبية عشوائية" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 360 ، لا. 13، pp. 1320–1328، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. في أيه موير ، "فحص سرطان البروستاتا: بيان توصية فرقة العمل المعنية بالخدمات الوقائية بالولايات المتحدة ،" حوليات الطب الباطني، المجلد. 157 ، لا. 2، pp.120–134، 2012. View at: Google Scholar
  30. بي سي والش ، "إعادة: فحص سرطان البروستاتا: بيان توصية فرقة عمل الخدمات الوقائية الأمريكية ،" مجلة جراحة المسالك البولية، المجلد. 188 ، لا. 4 ، ص. 1181 ، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  31. A. Heidenreich ، G. Aus ، M. Bolla ، and S. Joniau ، "إرشادات EAU حول سرطان البروستاتا ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 53، pp. 31–45، 2008. View at: Google Scholar
  32. S.L Zheng ، J. Sun ، F. Wiklund et al. ، "تتنبأ المتغيرات الجينية والتاريخ العائلي بسرطان البروستاتا المشابه لمستضد البروستاتا النوعي ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 15 ، لا. 3، pp.1105–1111، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. C.A Salinas ، J. S. Koopmeiners ، E.M Kwon et al. ، "المنفعة السريرية لخمسة متغيرات جينية للتنبؤ بخطر الإصابة بسرطان البروستاتا والوفيات ،" البروستات، المجلد. 69 ، لا. 4، pp.363–372، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. M. S. Pepe ، و H. Janes ، و G. Longton ، و W. Leisenring ، و P. Newcomb ، "حدود نسبة الأرجحية في قياس أداء علامة تشخيصية أو تنبؤية أو فحص ،" المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة، المجلد. 159 ، لا. 9 ، ص 882-890 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. J. Xu ، J. Sun ، A. K. Kader et al. ، "تقدير الخطر المطلق للإصابة بسرطان البروستاتا باستخدام الواسمات الجينية والتاريخ العائلي ،" البروستات، المجلد. 69 ، لا. 14 ، ص 1565-1572 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. J. Sun، A.Kader، F.-C. هسو وآخرون ، "الواسمات الجينية الموروثة التي تم اكتشافها حتى الآن قادرة على تحديد عدد كبير من الرجال المعرضين لخطر الإصابة بسرطان البروستاتا بدرجة كبيرة" البروستات، المجلد. 71 ، لا. 4، pp.421–430، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. S. Lindstr & # xf6m ، F. R. Schumacher ، D. Cox et al. ، "المتغيرات الجينية الشائعة في التنبؤ بمخاطر الإصابة بسرطان البروستاتا & # x2014 النتائج من اتحاد NCI لسرطان الثدي وسرطان البروستاتا (BPC3) ،" المؤشرات الحيوية لعلم الأوبئة السرطانية والوقاية منها، المجلد. 21 ، لا. 3، pp.437–444، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. R.J Macinnis ، A. C. Antoniou ، R. A. Eeles et al. ، "خوارزمية التنبؤ بالمخاطر استنادًا إلى تاريخ العائلة والمتغيرات الجينية الشائعة: التطبيق على سرطان البروستاتا مع التأثير السريري المحتمل ،" علم الأوبئة الجينية، المجلد. 35 ، لا. 6 ، ص 549-556 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. N. Pashayan ، S.W.Duffy ، S. Chowdhury et al. ، "القابلية المتعددة الجينات للإصابة بسرطان البروستاتا والثدي: الآثار المترتبة على الفحص الشخصي ،" المجلة البريطانية للسرطان، المجلد. 104 ، لا. 10، pp.1656–1663، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. R.J.Klein ، C. Hallden ، A. Gupta et al. ، "تقييم تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المرتبطة بالمخاطر مقابل مستضد البروستاتا النوعي في الأساس للتنبؤ بسرطان البروستاتا لدى الرجال غير الخاضعين للفحص ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 61 ، لا. 3، pp.471–477، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. R. K. Nam ، W. W. Zhang ، J. Trachtenberg et al. ، "فائدة دمج المتغيرات الجينية للكشف المبكر عن سرطان البروستاتا ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 15 ، لا. 5، pp. 1787–1793، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. M. Aly، F. Wiklund، J. Xu et al. ، "درجة المخاطر متعددة الجينات تحسن التنبؤ بمخاطر الإصابة بسرطان البروستاتا: نتائج الدراسة الأترابية ستوكهولم -1 ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 60 ، لا. 1، pp.21–28، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. X. Xu ، C. Valtonen-Andr & # xe9 ، C. S & # xe4vblom ، C. Halld & # xe9n ، H. Lilja ، and R. J. Klein ، "تعدد الأشكال في البروتين الدقيق-& # x3b2 الموضع المرتبط بالاختلاف الفسيولوجي في & # x3b2- البروتينات الدقيقة ومستويات مستضد البروستاتا النوعي ، " المؤشرات الحيوية لعلم الأوبئة السرطانية والوقاية منها، المجلد. 19 ، لا. 8، pp.2035–2042، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. R.J.Klein ، C. Halld & # xe9n ، A.M Cronin et al. ، "مستويات المؤشرات الحيوية في الدم للمساعدة في اكتشاف الأشكال المتعددة للنيوكليوتيدات المفردة المرتبطة بالسرطان: Kallikreins وسرطان البروستاتا ،" أبحاث الوقاية من السرطان، المجلد. 3 ، لا. 5، pp.611–619، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. Clinckemalie، L. Spans، V. Dubois et al. ، "تنظيم الأندروجين لجين TMPRSS2 وتأثير SNP في عنصر استجابة الأندروجين ،" علم الغدد الصماء الجزيئي، المجلد. 27 ، لا. 12، pp.2028–2040، 2013. View at: Google Scholar
  46. A. Bansal ، D. K. Murray ، J. T. Wu ، R. A. Stephenson ، R.G Middleton ، و A.W Meikle ، "وراثة مستضد البروستات النوعي والعلاقة بأحجام البروستاتا في المنطقة في التوائم المسنين ،" مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي، المجلد. 85 ، لا. 3، pp.172–1276، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. J. Gudmundsson، S. Besenbacher، P. Sulem et al. ، "التصحيح الجيني لقيم PSA باستخدام متغيرات التسلسل المرتبطة بمستويات PSA ،" علوم الطب الانتقالي، المجلد. 2 ، لا. 62 ، معرف المقالة 62ra92 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  48. S. Loeb ، H. B. Carter ، P.C Walsh et al. ، "تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة واحتمالية الإصابة بسرطان البروستاتا عند مستوى معين من مستضد البروستاتا ،" مجلة جراحة المسالك البولية، المجلد. 182 ، لا. 1 ، ص 101-105 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. B. T. Helfand ، S. Loeb ، Q. Hu et al. ، "قد يقلل اختبار مستضد البروستاتا المخصص باستخدام المتغيرات الجينية من خزعات البروستاتا غير الضرورية ،" مجلة جراحة المسالك البولية، المجلد. 189 ، لا. 5، pp.1697–1701، 2013. View at: Google Scholar
  50. إم آر كوبربيرج ، بي آر كارول ، وإل كلوتز ، "المراقبة النشطة لسرطان البروستاتا: التقدم والوعد ،" مجلة علم الأورام السريري، المجلد. 29 ، لا. 27، pp.3669–3676، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. JR Rider ، F. Sandin ، O. Andr & # xe9n ، P. Wiklund ، J. Hugosson ، and P. Stattin ، "النتائج طويلة الأجل بين الرجال الذين تم علاجهم بدون علاج وفقًا لفئة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا في دراسة على مستوى البلاد ، على أساس السكان ، " جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 63 ، لا. 1، pp. 88–96، 2013. View at: Google Scholar
  52. O. Akre و H. Garmo و J. Adolfsson و M. Lambe و O. Bratt و P. Stattin ، "تم التعامل مع الوفيات بين الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم محليًا بقصد غير علاجي: دراسة على الصعيد الوطني في PCBaSe السويد ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 60 ، لا. 3 ، ص 554-563 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. إم آر كوبربيرج ، وجي كوان ، وجي إم برورينج ، وبي آر كارول ، "سرطان البروستاتا عالي الخطورة في الولايات المتحدة ، 1990 & # x20132007 ،" المجلة العالمية لجراحة المسالك البولية، المجلد. 26 ، لا. 3، pp.211–218، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  54. A. Briganti ، S. Joniau ، P. Gontero et al. ، "تحديد أفضل مرشح لاستئصال البروستاتا الجذري بين المرضى المصابين بسرطان البروستاتا عالي الخطورة ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 61 ، لا. 3 ، ص 584-592 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. S. Joniau، C.-Y. Hsu ، E. Lerut وآخرون ، "جدول المعالجة المسبقة للتنبؤ بأمراض الأنسجة النهائية بعد الاستئصال الجذري للبروستات في سرطان البروستاتا من جانب واحد سريريًا T3a ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 51 ، لا. 2 ، ص 388-394 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. M. Spahn ، S. Joniau ، P. Gontero et al. ، "تنبئ بنتائج استئصال البروستاتا الجذري في المرضى الذين لديهم مستضد خاص بالبروستات أكبر من 20 & # x2009ng / ml: دراسة أوروبية متعددة المؤسسات لـ 712 مريضًا ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 58 ، لا. 1، pp.1–7، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. R. S. Svatek ، C. Jeldres ، P. I. Karakiewicz et al. ، "تعمل مستويات العلامات الحيوية قبل المعالجة على تحسين دقة الرسم البياني بعد استئصال البروستاتا للتنبؤ بالتكرار الكيميائي الحيوي ،" البروستات، المجلد. 69 ، لا. 8 ، ص 886-894 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. C. A. Perez ، H. Chen ، Y. Shyr et al. ، "يرتبط تعدد الأشكال EGFR rs884419 بالخلو من التكرار في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المستأصل ،" مجلة جراحة المسالك البولية، المجلد. 183 ، لا. 5، pp.2062–2069، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. S.-P. هوانغ ، ل. هوانغ ، دبليو- سي. تينغ وآخرون ، "الأهمية التنبؤية لمتغيرات القابلية لسرطان البروستاتا على تكرار مستضد البروستاتا النوعي بعد استئصال البروستاتا الجذري ،" المؤشرات الحيوية لعلم الأوبئة السرطانية والوقاية منها، المجلد. 18 ، لا. 11 ، ص 3068-3074 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. & # xc9. Audet-Walsh ، J. Bellemare ، L. Lacombe et al. ، "تأثير الاختلافات الجينية في السلالة الجرثومية في هيدروكسيستيرويد (17 بيتا) ديهيدروجينيز على نتائج سرطان البروستاتا بعد استئصال البروستاتا ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 62 ، لا. 1 ، ص 88-96 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. E. Audet-Walsh ، J. Bellemare ، G. Nadeau et al. ، "تعدد الأشكال SRD5A والفشل الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري ،" جراحة المسالك البولية الأوروبية، المجلد. 60 ، لا. 6 ، ص 1226-1234 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. J. Cotignola ، D.B Leonardi ، A. Shahabi et al. ، "ترتبط تعدد أشكال الجلوتاثيون- S- ترانسفيراز (GST) بالانتكاس بعد استئصال البروستاتا الجذري ،" سرطان البروستاتا وأمراض البروستاتا، المجلد. 16 ، لا. 1 ، ص 28 - 34 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  63. P. J. Dluzniewski، M.-H. Wang، S. L. Zheng et al.، "Variation in IL10 والجينات الأخرى المشاركة في الاستجابة المناعية وفي الأكسدة وعودة سرطان البروستاتا ، " علم وبائيات السرطان ، المؤشرات الحيوية & # x26 الوقاية، المجلد. 21 ، لا. 10، pp. 1774–1782، 2012. View at: Google Scholar
  64. S.-P. هوانغ ، دبليو- سي. تينج ، إل. Chen et al. ، "تحليل الارتباط لجينات مسار Wnt على تكرار مستضد البروستاتا النوعي بعد استئصال البروستاتا الجذري ،" حوليات جراحة الأورام، المجلد. 17 ، لا. 1، pp. 312–322، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  65. C.-F. تشانغ ، ج. باو ، C.-C. Yu وآخرون ، "المتغيرات الشائعة في جينات مسار IGF1 والنتائج السريرية بعد استئصال البروستاتا الجذري ،" حوليات جراحة الأورام، المجلد. 20 ، لا. 7 ، الصفحات من 2446 إلى 2452 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  66. S.-P. هوانغ ، Y.-H. لان ، T.-L. Lu et al. ، "الأهمية السريرية لتعدد أشكال عامل النسخ 1 المرتبط بالرنين في سرطان البروستاتا ،" BJU الدولية، المجلد. 107 ، لا. 3، pp.486–492، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. J.J.Jaboin ، M.Hwang ، Z. Lopater et al. ، "يرتبط تعدد الأشكال المصفوفة metalloproteinase-7 RS10895304 بزيادة خطر التكرار في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا الموضعي سريريًا ،" المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء، المجلد. 79 ، لا. 5، pp. 1330–1335، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. دبليو وانج ، تي يواسا ، إن تسوتشيا وآخرون ، "مثبط الورم الجديد Mel-18 في سرطان البروستاتا: تعدد الأشكال الوظيفي والتعبير والأهمية السريرية ،" المجلة الدولية للسرطان، المجلد. 125 ، لا. 12 ، ص 2836-2843 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. H. S. Bachmann ، L.C Heukamp ، K.J Schmitz et al. ، "يرتبط تعدد الأشكال التنظيمي لمحفز BCL2 (& # x2212938C & # x3eA) بنتائج عكسية في مرضى سرطان البروستاتا ،" المجلة الدولية للسرطان، المجلد. 129 ، لا. 10، pp. 2390–2399، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. H. Hirata ، Y. Hinoda ، N. Kikuno et al. ، "Bcl2 -938C / A يحمل تعدد الأشكال خطرًا متزايدًا للتكرار الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري ،" مجلة جراحة المسالك البولية، المجلد. 181 ، لا. 4، pp.1907–1912، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. J. Morote ، J. Del Amo ، A. Borque et al. ، "تحسين التنبؤ بالتكرار الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري عن طريق الأشكال الجينية المتعددة ،" مجلة جراحة المسالك البولية، المجلد. 184 ، لا. 2 ، ص.506-511، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. & # xc1. Borque ، J. del Amo ، L. M. Esteban et al. ، "الاستعداد الوراثي للتكرار المبكر لسرطان البروستاتا الموضعي إكلينيكيًا ،" BJU الدولية، المجلد. 111 ، لا. 4، pp.549–558، 2013. View at: Google Scholar
  73. T. Langsenlehner و W. Renner و A. Gerger وآخرون ، "الارتباط بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في جين XRCC1 والتسمم المتأخر الناجم عن الإشعاع في مرضى سرطان البروستاتا ،" العلاج الإشعاعي والأورام، المجلد. 98 ، لا. 3، pp.387–393، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. O. Zschenker، A. Raabe، I.K Boeckelmann et al. ، "رابطة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في أجهزة الصراف الآلي ، GSTP1 ، SOD2 ، TGFB1 ، XPD و XRCC1 مع حساسية إشعاعية سريرية وخلوية ،" العلاج الإشعاعي والأورام، المجلد. 97 ، لا. 1 ، ص 26 - 32 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. أزريا ، إم بيتز ، سي بورغير ، دبليو جيه سوزي ، إم أوزساهين ، "تحديد المرضى المعرضين لخطر السمية المتأخرة الناتجة عن الإشعاع ،" مراجعات نقدية في علم الأورام / أمراض الدم، المجلد. 84 ، الملحق 1 ، الصفحات من 35 إلى 41 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  76. جي سي بارنيت ، سي إم إل ويست ، إيه إم دانينغ وآخرون ، "تفاعلات الأنسجة الطبيعية مع العلاج الإشعاعي: نحو تخصيص جرعة العلاج حسب النمط الجيني ،" مراجعات الطبيعة للسرطان، المجلد. 9 ، لا. 2، pp. 134–142، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. S. Damaraju ، D. Murray ، J. Dufour et al. ، "رابطة إصلاح الحمض النووي وتعدد الأشكال الجيني لاستقلاب الستيرويد مع السمية السريرية المتأخرة في المرضى الذين عولجوا بالعلاج الإشعاعي المطابق لسرطان البروستاتا ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 12 ، لا. 8، pp.2545–2554، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. S. De Langhe ، K. De Ruyck ، P. Ost et al. ، "يرتبط التبول الليلي الحاد الناتج عن الإشعاع في مرضى سرطان البروستاتا بأعراض المعالجة المسبقة ، والاستئصال الجذري للبروستاتا ، والعلامات الجينية في TGF& # x3b2جين واحد " المجلة الدولية لعلم الأورام بالإشعاع & # x2aBiology & # x2aPhysics، المجلد. 85 ، لا. 2، pp.393–399، 2013. View at: Google Scholar
  79. L. Fachal ، A.G.G & # xf3mez-Caama & # xf1o ، P. Peleteiro et al. ، "ارتباط تعدد الأشكال XRCC3 والجرعة المتوسطة من المستقيم مع خطر السمية المعدية المعوية الحادة التي يسببها الإشعاع في مرضى سرطان البروستاتا ،" العلاج الإشعاعي وعلم الأورام # x26، المجلد. 105 ، لا. 3، pp.321–328، 2012. View at: Google Scholar
  80. L. Fachal، A. G & # xf3mez-Caama & # xf1o، M. S & # xe1nchez-Garc & # xeda et al.، “TGF& # x3b21 SNPs والسمية المستحثة بالراديو في مرضى سرطان البروستاتا ، " العلاج الإشعاعي والأورام، المجلد. 103 ، لا. 2، pp.206–209، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. O. Popanda ، و J.U. Marquardt ، و J. Chang-Claude ، و P. Schmezer ، "التباين الجيني في سمية الأنسجة الطبيعية الناتجة عن الإشعاع المؤين ،" بحوث الطفرات، المجلد. 667 ، لا. 1-2 ، ص 58-69 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. T. Suga ، M. Iwakawa ، H. Tsuji et al. ، "تأثير الأشكال المتعددة الجينية على الاعتلال البولي التناسلي بعد العلاج الإشعاعي بأيون الكربون لسرطان البروستاتا ،" المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء، المجلد. 72 ، لا. 3، pp. 808–813، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. إم بي برلمان ود. موراي ، "تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لجينات إصلاح الحمض النووي كمتنبئين للاستجابة الإشعاعية ،" ندوات في علاج الأورام بالإشعاع، المجلد. 20 ، لا. 4، pp.232–240، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. J. A. Cesaretti ، R.G Stock ، D. P. Atencio et al. ، "يتنبأ الرسم البياني لحجم الجرعة المحدد وراثيًا بنزيف المستقيم بين المرضى الذين عولجوا بالمعالجة الكثبية للبروستاتا ،" المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء، المجلد. 68 ، لا. 5، pp.1410–1416، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  85. J. A. Cesaretti ، R.G Stock ، S. Lehrer et al. ، "متغيرات تسلسل أجهزة الصراف الآلي تنبئ باستجابة العلاج الإشعاعي الضار بين المرضى الذين عولجوا من سرطان البروستاتا ،" المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء، المجلد. 61 ، لا. 1، pp. 196–202، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  86. C. A. Peters ، R.G Stock ، J. A. Cesaretti et al. ، "TGFB1 ترتبط الأشكال المتعددة للنيوكليوتيدات المفردة بنوعية الحياة المعاكسة في مرضى سرطان البروستاتا الذين يعالجون بالعلاج الإشعاعي ،" المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء، المجلد. 70 ، لا. 3 ، الصفحات 752-759 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  87. T. Pugh ، M. Keyes ، L. Barclay et al. ، "اكتشاف تسلسل متغير في جينات إصلاح الحمض النووي من مرضى المعالجة الكثبية للبروستاتا الحساسة للإشعاعية والمتحملة للإشعاع ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 15 ، لا. 15، pp.5008–5016، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. R.J Burri ، R.G Stock ، J. A. Cesaretti et al. ، "Association of single nucleotide polymorphisms in SOD2 و XRCC1 و XRCC3 مع القابلية لتطوير الآثار الضارة الناتجة عن العلاج الإشعاعي لسرطان البروستاتا ،" بحوث الإشعاع، المجلد. 170 ، لا. 1 ، ص 49-59 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. جي سي بارنيت ، سي إي كولز ، آر إم إليوت وآخرون ، "التحقق المستقل من الجينات والأشكال المتعددة التي تم الإبلاغ عن ارتباطها بسمية الإشعاع: دراسة تحليلية مستقبلية ،" علم الأورام لانسيت، المجلد. 13 ، لا. 1 ، ص 65-77 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  90. فوغيلزانغ ، جي دبليو تشوداك ، إم إس سولواي وآخرون ، "جوسريلين مقابل استئصال الخصية في علاج سرطان البروستاتا المتقدم: النتائج النهائية لتجربة عشوائية ،" جراحة المسالك البولية، المجلد. 46 ، لا. 2، pp.220–226، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  91. M. S. Soloway ، G. Chodak ، N.J. Vogelzang et al. ، "Zoladex مقابل استئصال الخصية في علاج سرطان البروستاتا المتقدم: تجربة عشوائية ،" جراحة المسالك البولية، المجلد. 37 ، لا. 1، pp.46–51، 1991. View at: Google Scholar
  92. J. Seidenfeld، D.J.Samson، V. Hasselblad et al.، “Single-therapy fodrogen coptrogen in men with Advanced prostate cancer: a active review and meta-analysis،” حوليات الطب الباطني، المجلد. 132 ، لا. 7، pp.566-577، 2000. View at: Google Scholar
  93. K. J. Pienta و D. Bradley ، "الآليات الكامنة وراء تطور سرطان البروستاتا المستقل عن الأندروجين ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 12 ، لا. 6 ، ص 1665-1671 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. T.K Choueiri و W. Xie و A. V. D & # x27Amico et al. ، "يتنبأ الوقت المستغرق لمستضد البروستاتا nadir بشكل مستقل بالبقاء الكلي للمرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا النقيلي الحساس للهرمونات والمعالجين بعلاج الحرمان من الأندروجين ،" سرطان، المجلد. 115 ، لا. 5 ، ص 981-987 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. حسين ، سي إم تانجين ، سي هيغانو وآخرون ، "قيمة مستضد البروستاتا المطلق بعد الحرمان من الأندروجين هو مؤشر مستقل قوي للبقاء على قيد الحياة في سرطان البروستاتا النقيلي الجديد: بيانات من تجربة مجموعة علم الأورام في جنوب غرب 9346 (INT-0162) ، " مجلة علم الأورام السريري، المجلد. 24 ، لا. 24 ، ص 3984-3990 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  96. A.J Stewart ، H. I. Scher ، M.-H. Chen et al. ، "نظير مستضد البروستاتا النوعي والوفيات الخاصة بالسرطان بعد العلاج الهرموني لفشل مستضد البروستاتا النوعي ،" مجلة علم الأورام السريري، المجلد. 23 ، لا. 27 ، ص 6556-6560 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. روس ، دبليو ك ، دبليو زي وآخرون ، "الاختلاف الموروث في مسار الأندروجين مرتبط بفعالية العلاج بالحرمان من الأندروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا ،" مجلة علم الأورام السريري، المجلد. 26 ، لا. 6، pp.842–847، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. B.-L. تشانغ ، إس إل تشينج ، جي إيه هوكينز وآخرون ، "يرتبط التأثير المشترك لجينات HSD3B1 و HSD3B2 بالإصابة بسرطان البروستاتا الوراثي والمتقطع ،" ابحاث السرطان، المجلد. 62 ، لا. 6 ، الصفحات من 1784 إلى 1789 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  99. L. True ، I. Coleman ، S. Hawley et al. ، "ارتباط جزيئي بنظام تصنيف Gleason لسرطان البروستاتا الغدي ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 103 ، لا. 29 ، ص 10991-10996 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. A.L Teixeira ، R. Ribeiro ، D. Cardoso et al. ، "يرتبط تعدد الأشكال الجيني في EGF مع عدوانية سرطان البروستاتا والفاصل الزمني الخالي من التقدم في المرضى الذين عولجوا بحصار الأندروجين ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 14 ، لا. 11 ، ص 3367 - 3371 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. M. Yang و W. Xie و E. Mostaghel et al. ، "قد تحدد SLCO2B1 و SLCO1B3 وقت التقدم للمرضى الذين يتلقون علاج الحرمان من الأندروجين لسرطان البروستاتا ،" مجلة علم الأورام السريري، المجلد. 29 ، لا. 18، pp.2565–2573، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  102. A. L. Teixeira ، M. Gomes ، A. Nogueira et al. ، "تحسين النموذج التنبئي لسرطان البروستات المقاوم للإخصاء: المتغيرات الجينية الوظيفية في TGF& # x3b21 تعديل مسار الإشارة ، " بلوس واحد، المجلد. 8 ، لا. 8 ، معرف المقالة e72419 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  103. إم كوهلي ، إس إم ريسكا ، دي دبليو ماهوني وآخرون ، "تنبئ Germline باستجابة العلاج بالحرمان من الأندروجين في سرطان البروستاتا المتقدم ،" إجراءات Mayo Clinic، المجلد. 87 ، لا. 3، pp.240–246، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  104. بواسطة. باو ، ج. باو ، سي. Huang et al. ، "تتنبأ الأشكال المتعددة داخل MicroRNAs و MicroRNA بالنتائج السريرية لمرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون علاجًا بالحرمان من الأندروجين ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 17 ، لا. 4، pp.928–936، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. C.-N. هوانغ ، S.-P. هوانغ ، ج. Pao et al. ، "تتنبأ الأشكال المتعددة الجينية في مواقع الارتباط بمستقبلات الأندروجين بالبقاء على قيد الحياة في مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون علاجًا بالحرمان من الأندروجين ،" حوليات علم الأورام، المجلد. 23 ، لا. 3، pp.707–713، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  106. C.-N. هوانغ ، S.-P. هوانغ ، ج. Pao et al. ، "تؤثر الأشكال المتعددة الجينية في مواقع الارتباط بمستقبلات هرمون الاستروجين على النتائج السريرية في مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون علاجًا بالحرمان من الأندروجين ،" مجلة الطب الباطني، المجلد. 271 ، لا. 5 ، ص 499-509 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. S. P. Huang ، B. Bao ، T. Hour et al. ، "قد تؤثر المتغيرات الجينية في جينات CASP3 و BMP5 و IRS2 على بقاء مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون علاجًا بالحرمان من الأندروجين ،" بلوس واحد، المجلد. 7 ، لا. 7 ، معرف المقالة e41219 ، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  108. N. Tsuchiya ، S. Narita ، T. Inoue et al. ، "تؤثر الأنماط الجينية والأنماط الفردية لعامل النمو الشبيه بالأنسولين على بقاء مرضى سرطان البروستاتا الذين يعانون من ورم خبيث في العظام عند التشخيص الأولي ،" سرطان BMC، المجلد. 13 ، لا. 1 ، مقالة 150 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  109. إف تانوك ، آر دي ويت ، دبليو آر بيري وآخرون ، "دوسيتاكسيل بالإضافة إلى بريدنيزون أو ميتوكسانترون بالإضافة إلى بريدنيزون لعلاج سرطان البروستاتا المتقدم ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 351 ، لا. 15، pp.1502–1512، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. D. P. Petrylak ، C.M Tangen ، M. H. A. Hussain et al. ، "Docetaxel and estramustine مقارنة مع ميتوكسانترون وبريدنيزون لسرطان البروستاتا المتقدم المقاومة للحرارة ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 351 ، لا. 15 ، ص 1513-1520 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  111. R. Bruno و N. Vivier و C. Veyrat-Follet و G. Montay و G. R. Rhodes ، "الحرائك الدوائية للسكان والعلاقات الدوائية-الدوائية لـ docetaxel ،" الأدوية الجديدة التحقيقية، المجلد. 19 ، لا. 2، pp. 163–169، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  112. إي باستينا ، إي جيوفانيتي ، إيه تشيوني وآخرون ، "السيتوكروم 450 1B1 (CYP1B1) تعدد الأشكال المرتبطة بالاستجابة للدوسيتاكسيل في مرضى سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC) ، " سرطان BMC، المجلد. 10 ، المادة 511 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  113. T.M Sissung ، R. Danesi ، D.K Price et al. ، "Association of the CYP1B1& # x2a3 أليل مع البقاء على قيد الحياة في مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون الدوسيتاكسيل ، " علاجات السرطان الجزيئي، المجلد. 7 ، لا. 1، pp. 19–26، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  114. T.M Sissung ، و C.E Baum ، و J. Deeken et al. ، "يؤثر التباين الجيني ABCB1 على السمية والنتائج السريرية للمرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المستقل عن الأندروجين والمعالجين باستخدام الدوسيتاكسيل ،" أبحاث السرطان السريرية، المجلد. 14 ، لا. 14 ، ص 4543-4549 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # xA9 2014 Thomas Van den Broeck et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


مقدمة

العلاج الإشعاعي لسرطان البروستاتا ، سواء كان العلاج الإشعاعي الخارجي أو العلاج الإشعاعي الموضعي ، هو علاج فعال للرجال المصابين بسرطان البروستاتا في مراحله المبكرة (1 ، 2). ومع ذلك ، لا يتم الشفاء من جميع المرضى ، فبعضهم بسبب النقائل الخفية في وقت العلاج والبعض الآخر بسبب فشل السيطرة الموضعية للسرطان. في أي من السيناريوهين ، قد يكون العلاج أو الفشل في العلاج مدفوعًا بكل من العوامل المضيفة والجسدية. وبشكل أكثر تحديدًا ، فإن دور التباين الجيني الموروث في التنبؤ بالنتيجة بعد العلاج الإشعاعي مقبول بيولوجيًا وقد تم التحقيق فيه إلى حد ما في العلاج الإشعاعي (3 & # x020135). ركزت معظم الدراسات على تعدد الأشكال في جينات الاستجابة لتلف الحمض النووي وفحصت نتائج السمية (6 & # x020139). في المقابل ، فإن البيانات المتعلقة بآثار التباين الجيني على نتائج السرطان الخاصة بالعلاج محدودة أكثر.

ريبونوكليز L (رناسل) مقنع كمعدل محتمل للاستجابة للعلاج الإشعاعي في سرطان البروستاتا نظرًا لدوره في الالتهاب والاستجابة للعدوى. رناسل هو إنزيم مفترض مثبط للورم قد يثبط النمو والتكاثر ويحث على موت الخلايا المبرمج (10 & # x0201312) ، وهو متورط في انقسام الحمض النووي الريبي الفيروسي والاستجابة المناعية بوساطة الإنترفيرون (13). تعدد الأشكال في رناسل، الموجود على الكروموسوم 1q25 ، تم ربطه بشكل غير متسق بمخاطر الإصابة بسرطان البروستاتا الوراثية والعامة (14 & # x0201326). على وجه الخصوص ، المتغير الثانوي لتعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي (SNP) rs12757998 ، الموجود مباشرة في اتجاه مجرى النهر رناسل منطقة الترميز ، التي ارتبطت مؤخرًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا والأورام عالية الدرجة على وجه التحديد (19) ، وكانت مرتبطة بمستويات مصل مرتفعة من البروتين المتفاعل C (CRP) والإنترلوكين (IL) -6 (19) ).

إن دور الالتهاب والجهاز المناعي في موت الخلايا السرطانية الناجم عن الإشعاع معقد وغير محدد بشكل كامل (27 ، 28). تشير البيانات قبل السريرية إلى أنه ، في ظل ظروف معينة على الأقل ، قد يزيد الجهاز المناعي من التأثيرات السامة للخلايا للعلاج الإشعاعي وقد يكون ضروريًا لاستئصال الورم (29 ، 30). يؤدي العلاج الإشعاعي المطابق الذي يُعطى لمرضى سرطان البروستاتا إلى استجابة التهابية موضعية وقد ثبت أنه يزيد من مستويات الإنترلوكين 6 المنتشرة (31 & # x0201334). لذلك ، افترضنا أنه من خلال تعديل هذه الاستجابة ، ورثنا التباين في رناسل يمكن أن تؤثر على نتائج سرطان البروستاتا بعد العلاج الإشعاعي النهائي لسرطان البروستاتا في مراحله المبكرة وسعت إلى استكشاف هذه العلاقة بين الرجال المصابين بسرطان البروستاتا في دراسة متابعة خبراء الصحة بالولايات المتحدة.


النوكليوتيدات الفردية في تعدد الأشكال NOD2 / البطاقة 15 يرتبط الجينات بزيادة خطر الانتكاس والوفاة للمرضى المصابين بسرطان الدم الحاد بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم مع متبرعين غير مرتبطين

يُعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) خيارًا مهمًا في إدارة سرطان الدم الحاد ، لكن خطر الانتكاس والموت يظل ملحوظًا. اقترحت الدراسات الحديثة أن مجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات 2 (NOD2) / مجال التوظيف caspase 15 (بطاقة 15) تعدد أشكال النوكليوتيدات الأحادية الجين (SNPs) ، المتورطة في المناعة الفطرية ومرض كرون ، قد تؤثر أيضًا على وظيفة المناعة بعد HSCT.

NOD2 / البطاقة 15 تم تحليل الأنماط الجينية في 196 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بسرطان الدم الحاد والمتبرعين غير المرتبطين بهم. تعتبر الأزواج جزءًا من مجموعة ذات سمات جيدة سابقًا بمتوسط ​​متابعة يبلغ 2.2 سنة (النطاق ، 0.42 إلى 6.61 سنة). تم استخدام استنفاد الخلايا التائية في 83٪ من الأزواج.

NOD2 / البطاقة 15 ارتبطت النيوكلوتايد مع انخفاض في البقاء على قيد الحياة بشكل عام (44٪ الخامس 22٪ رتبة تسجيل ص = .0087) نتيجة زيادة انتكاس المرض (32٪) الخامس 54٪ اختبار جراي ص = .001) بالمقارنة مع أزواج من النوع البري.في التحليلات متعددة المتغيرات ، كان العاملان الأكثر أهمية الذي يؤثران على النتيجة هما الزرع في الانتكاس ووجود تعدد الأشكال. كان معدل حدوث مرض الكسب غير المشروع الحاد مقابل المضيف منخفضًا ولم يكن هناك فرق كبير بسبب وجود تعدد الأشكال.

تشير هذه البيانات إلى دور غير معروف لـ NOD2 / البطاقة 15 الجين في HSCT المتبرع غير ذي الصلة لسرطان الدم الحاد. يشير الخطر المتزايد لانتكاس المرض إلى أن منتج الجينات من النوع البري قد يساهم في تأثير الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا. هذه البيانات تشير إلى ذلك NOD2 / البطاقة 15 قد يساهم التنميط الجيني قبل الزرع في الإنذار والتأثير على الإدارة السريرية.

يعتبر زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) حاليًا العلاج العلاجي الوحيد لبعض الأفراد الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الدم الحاد والذين يعتبرون معرضين لخطر كبير. 1 في حين أن استخدام المتبرعين غير المرتبطين أمر مقبول جيدًا ، فمن المعروف أن بعض المضاعفات قد تزداد. 2 على الرغم من أن مطابقة HLA تعمل على تحسين النتائج ، إلا أن المتلقين يظلون عرضة لمضاعفات ما بعد الزرع التي تهدد الحياة ، بما في ذلك انتكاس المرض وتطور مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD). 3 لذلك ، فإن تحديد المتغيرات التي تؤهب لأي من هذه الأحداث له أهمية حاسمة.

وصفت العديد من الدراسات الحديثة ارتباطًا مهمًا بين نتيجة الزرع وثلاثة أشكال متعددة من النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في مجال توظيف كاسباس 15 (بطاقة 15) الجين (المعروف أيضًا باسم مجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات 2 [إيماءة2] الجين). 4-7 هولر وآخرون 5،6 زيادات مرتبطة في حدوث وشدة GVHD الحاد (aGVHD) وانخفاض في البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) مع وجود تعدد الأشكال في مجموعتين منفصلتين من المرضى. أبلغت دراسة لاحقة أيضًا عن وجود ارتباط مع تعدد الأشكال ونسبة حدوث aGVHD ، لكنها فشلت في العثور على أي ارتباطات مهمة مع نظام التشغيل. 4 على العكس ، أظهر Granell et al 7 أنه في بيئة مستنفدة للخلايا التائية ، لم يكن هناك تأثير لـ SNPs على aGVHD ولكن تم الإبلاغ عن تأثير كبير على البقاء على قيد الحياة بدون أمراض (DFS). أفاد غالبية المرضى أنهم تلقوا عمليات زرع من متبرعين من الأشقاء.

ال NOD2 / البطاقة 15 يقوم الجين بتشفير بروتين NOD2 ، وهو عضو في عائلة محددة حديثًا من البروتينات داخل الخلايا 8،9 والتي تعد وسطاء مهمين للالتهاب وتشارك في تكوين مركب بروتيني يسمى الجسيم الالتهابي ، والذي له تأثيرات واسعة النطاق على المناعة الفطرية وإفراز السيتوكين والخلية البقاء على قيد الحياة وموت الخلايا المبرمج. يتم التعبير عن 1011 NOD2 في الخلايا الأحادية المتداولة ، في خلايا Paneth الموجودة في الخبايا الظهارية للأمعاء الدقيقة ، كما تم التعرف عليها في الخلايا المتغصنة. 8،12 لا تزال الوظيفة الخلوية لـ NOD2 غير مؤكدة ودورها الفسيولوجي لم يتم تحديده بعد. SNPs داخل نطاق NOD2 / البطاقة 15 ومع ذلك ، فقد ارتبط الجين بعيوب وظيفية 13-15 وبحدوث اضطرابات الأمعاء الالتهابية. 16

نورد هنا نتائج التحقيق في تأثير NOD2 / البطاقة 15 SNPs الجينية على نتائج أزواج اللوكيميا الحادة HSCT باستخدام متبرع غير ذي صلة. تظهر بياناتنا أن الأزواج مع NOD2 / البطاقة 15 تمتلك SNPs الجينية انخفاضًا كبيرًا في نظام التشغيل عند مقارنتها بأزواج من النوع البري (WT). يُعزى انخفاض البقاء على قيد الحياة إلى زيادة كبيرة في انتكاس المرض. البيانات تظهر ذلك أيضا NOD2 / البطاقة 15 قد توفر SNPs تأثير وقائي تجاه aGVHD. يقترحون أن NOD2 يلعب دورًا مهمًا في الحماية من تكرار الإصابة بسرطان الدم بعد HSCT.

NOD2 / البطاقة 15 تم إجراء التنميط الجيني على 196 متلقيًا والمتبرعين غير المرتبطين بهم من Anthony Nolan Trust ، والذين خضعوا لاختبار HSCT في واحد من 25 مركزًا لزراعة الأعضاء في المملكة المتحدة بين عامي 1996 و 2003. وقد تم تجميع البيانات السريرية طويلة الأجل. كانت التشخيصات ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML 98 من 196 50 ٪) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (الكل 98 من 196 50 ٪ الجدول 1). تم تعريف المتلقين على أنهم يعانون من مرض في مرحلة مبكرة إذا كان في أول مغفرة كاملة. تم تصنيف جميع الآخرين على أنهم مرض في مرحلة متأخرة. كان لدى غالبية المتلقين تكييف نقوي (78 ٪). ثلاثة وثمانون في المائة من المستلمين لديهم استنفاد الخلايا التائية (TCD) المدرجة في تكييف ما قبل الزرع ، مع استخدام alemtuzumab في الجسم الحي (Campath Schering Health Care Ltd ، West Sussex ، المملكة المتحدة) هي الطريقة المفضلة. تم استخدام نخاع العظام كمصدر للخلايا الجذعية في 81٪ من عمليات الزرع مع 19٪ المتبقية باستخدام خلايا الدم الجذعية المحيطية كطُعم. ساد نوعان من التثبيط المناعي بعد الزرع ، السيكلوسبورين A مع الميثوتريكسات (47٪) والسيكلوسبورين A وحده (31٪).

تم الحصول على الموافقة الأخلاقية من المكتب المركزي للجان أخلاقيات البحث. تم الحصول على الموافقة الخطية للدراسات الجزيئية من هذا النوع من جميع المتلقين والمتبرعين في وقت الزرع. تمت الموافقة على المشروع من قبل لجان أنتوني نولان ترست الطبية والعلمية.

تم تصنيف المستلمين والمتبرعين سابقًا على HLA بدقة على مستوى الأليل ، حيث تمت مطابقة 64 ٪ (125 من 196) في HLA-A و -B و -C و -DRB1 و -DQB1 (أي 10 من 10 تطابق). من بين هؤلاء ، تمت مطابقة 16 ٪ (20 من 125) أيضًا في HLA-DPB1 (أي 12 من 12 تطابق الجدول 1).

تم استخراج الحمض النووي الجيني للمانح والمتلقي من الدم الكامل باستخدام تقنية التمليح. تم تحليل ثلاثة SNPs ، وهي SNP 8 (p.R702W) و SNP 12 (p.G908R) و SNP 13 (ترقيم p.L1007fs وفقًا لرقم انضمام مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي AJ303140 ، جدول الملحق A1 ، عبر الإنترنت فقط). تم إجراء جميع التنميط الجيني عن طريق تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) باستخدام بادئات محددة التسلسل (SSP). عينات الحمض النووي مع المعروف NOD2 / البطاقة 15 تم استخدام النمط الوراثي الذي حدده بروتوكول Taqman (النظم البيولوجية التطبيقية ، فوستر سيتي ، كاليفورنيا) 16 لتحسين تجارب PCR-SSP. كانت متواليات التمهيدي للتنميط الجيني exon 4 عبارة عن تمهيدي WT 5′-CATCTGAGAAGGCCCTGCTCC ، وهو عبارة عن مركب SNP 8 تمهيدي 5′-CATCTGAGAAGGCCCTGCTCT ، تم استخدام كل منها في تفاعل فردي مع التمهيدي المضاد للحساسية 5′-GTGCCCAACATTCAGGCCAC. بالنسبة إلى exon 8 ، تم استخدام أساس الحس السليم 5′-GATGGAGGCAGGTCCACTTTGC مع مضاد الحس WT 5′-TCGTCACCCACTCTGTTGCC أو SNP 12 5′-TCGTCACCCACTCTGTTGCG. تم إجراء تحليل Exon 11 WT و SNP 13 في وقت واحد في تفاعل متعدد. تم تكييف المواد الأولية من Ogura et al. 18 لفترة وجيزة ، فإن التمهيدي طويل الأمد 5′-TGGTACTGAGCCTTTGTGATGAGCTC يشكل منتجًا مع التمهيدي الطويل المضاد للحساسية 5′-CATTCTTCAACCACATCCCCATTCCT. هذه بدورها تشكل منتجات إضافية إما باستخدام WT التمهيدي المضاد للحساسية 5′-CAGAAGCCCTCCTGCAGGCCCT أو المعنى SNP 13 التمهيدي 5′-CGCGTGTCATTCCTTTCATGGGGC ، على التوالي.

تم تسلسل نسبة من العينات لتأكيد التركيب الوراثي ولضمان صحة نظام PCR-SSP. جميع نتائج PCR-SSP مرتبطة بالنتائج التي تم الحصول عليها بالتسلسل.

تم تجميع البيانات والاحتفاظ بها في قاعدة بيانات Filemaker Pro (Filemaker Inc ، سانتا كلارا ، كاليفورنيا). تم إجراء التحليل باستخدام الإصدار 11.4 من SPSS (SPSS Inc، Chicago، IL) و R الإصدار 2.2.1 (http://www.r-project.org). تمت مقارنة احتمالات نظام التشغيل و DFS باستخدام إحصائيات ترتيب السجل وتم حسابها بواسطة طريقة Kaplan-Meier حيث لم تكن هناك أحداث متنافسة. تمت مقارنة احتمالات الوفيات المرتبطة بالزرع (TRM) وانتكاس المرض و GVHD المزمن (cGVHD) باستخدام اختبار جراي وتحليلها باستخدام طريقة الحدوث التراكمي. كانت الأحداث المتنافسة المدرجة في تحليل الوقوع التراكمي لـ TRM وانتكاس المرض و cGVHD هي الانتكاس والموت دون انتكاس والموت بدون cGVHD ، على التوالي. من بين 196 زوجًا في الدراسة ، كان لا بد من حذف أربعة أزواج من TRM وتحليل الانتكاس المرضي بسبب نقص البيانات. تم استخدام اختبار χ 2 لتحليل البيانات المتعلقة بـ aGVHD وتحقيق انغراف العدلات. تم تعريف aGVHD على أنه يحدث حتى 100 يوم بعد الزرع. تم تعريف cGVHD على أنه يحدث بعد 100 يوم بعد الزرع.

تم إجراء تحليل متعدد المتغيرات باستخدام تحليل الانحدار كوكس. تم تضمين العوامل التي وجدت لتكون مهمة في التحليلات أحادية المتغير (α ≤ .2) في النموذج. وشمل ذلك عمر المتلقي ، ومرحلة المرض عند الزرع ، وحالة مطابقة HLA-DPB1 في جميع النتائج الثلاث ، وعمر المتبرع ، والحالة المصلية للفيروس المضخم للخلايا للمتلقي في OS و DFS ، ومصدر الخلايا الجذعية في انتكاس المرض. لكل من التحليل أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات ، ص كانت القيم ذات وجهين واعتبرت النتائج مهمة بمستوى α بمقدار ≤ .05. تم تحديد اتجاه عندما كانت مستويات ألفا α = .05 إلى .1.

ثلاثة NOD2 / البطاقة 15 تم تحليل المتغيرات (SNPs 8 و 12 و 13) لـ 196 زوجًا من المتبرعين غير المرتبطين بـ HSCT. تم العثور على حدوث أي SNP في متلقي من متبرع غير ذي صلة HSCT ليكون 13 ٪ و 17.3 ٪ في المتبرعين ، مما أدى إلى تكرار إجمالي قدره 27.6 ٪ (الجدول 2). كان تواتر النيوكلوتايد الفردية قابلاً للمقارنة في المتبرعين والمتلقين (جدول الملحق A2 ، عبر الإنترنت فقط) وكان مشابهًا لما تم نشره مسبقًا. 4،6

كان متوسط ​​وقت متابعة المتلقين الباقين على قيد الحياة في الفوج 2.2 سنة ، تتراوح من 0.42 إلى 6.61 سنة. كان نظام التشغيل المقدر بثلاث سنوات 44 ٪ في أزواج WT و 22 ٪ في أزواج مع SNPs من NOD2 / البطاقة 15 الجين (رتبة السجل ص = .0087 الشكل 1 أ). لقد حققنا في أسباب نظام التشغيل الأدنى. حضور ال NOD2 / البطاقة 15 أدت SNPs إلى زيادة كبيرة في حدوث انتكاسة المرض. كان معدل حدوث انتكاس المرض المقدر لمدة عامين في أزواج SNP 54 ٪ مقارنة بـ 32 ٪ من أزواج WT (اختبار Gray ص = .001 الشكل 1C). انعكست الزيادة في انتكاس المرض في DFS أسوأ بشكل ملحوظ. كان DFS التقديري لمدة عامين في أزواج WT 40 ٪ DFS مقارنة بـ DFS بنسبة 19 ٪ في NOD2 / البطاقة 15 أزواج SNP (رتبة لوغاريتم ص = .0047 الشكل 1 ب). كانت هذه التأثيرات مهمة في ALL ولكن ليس AML (الشكل 2).

لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في تأثير NOD2 / البطاقة 15 SNPs على TRM أو neutrophil engraftment أو aGVHD أو cGVHD. كان معدل حدوث aGVHD المهم سريريًا في المجموعة منخفضًا بشكل عام (الصف 2 إلى 4: 43 من 171 ، 25٪ درجة 3/4: 8 من 171 ، 5٪).

تم إجراء مزيد من التحليلات لتحديد ما إذا كان تأثير النمط الجيني للمتلقي أو المتبرع مهمًا بشكل فردي في نتائج الزرع (الشكل 3). وجود أ NOD2 / البطاقة 15 نتج عن SNP في النمط الجيني للمستلم انخفاض في نظام التشغيل (رتبة السجل ، ص = .01 الشكل 3 أ) وزيادة حدوث انتكاسة المرض (اختبار جراي ، ص = .005 الشكل 3C) عند مقارنتها بنمط وراثي WT. لم يكن هناك تأثير كبير للنمط الوراثي للمانحين على أي من هذه المتغيرات (الشكلان 3 ب و 3 د). مطابقة ل NOD2 / البطاقة 15 كان للنمط الجيني في اتجاه الكسب غير المشروع مقابل المضيف أيضًا تأثيرات مماثلة على نظام التشغيل والانتكاس (ص = .05 و ص & lt .001 ، على التوالي) أثناء المطابقة في اتجاه المضيف مقابل الكسب غير المشروع لم ينتج عنه فروق ذات دلالة إحصائية (البيانات غير معروضة).

تأثير NOD2 / البطاقة 15 ظلت SNPs ذات دلالة إحصائية في التحليلات متعددة المتغيرات لنظام التشغيل ، DFS ، وانتكاس المرض (الجدول 3). تم تضمين العوامل التي تم العثور عليها لتكون مهمة في التحليلات أحادية المتغير في النموذج (بما في ذلك المرحلة عند الزرع وحالة مطابقة HLA-DPB1 في جميع النتائج الثلاثة ، وعمر المتبرع في نظام التشغيل ، ومصدر الخلايا الجذعية في الانتكاس). وجود أ NOD2 / البطاقة 15 نتج عن SNP داخل زوج مانح-HSCT غير ذي صلة نظام تشغيل أسوأ (خطر نسبي [RR] ، 1.617 95٪ CI ، 1.080 إلى 2.421 ص = .02) ، انخفاض DFS (RR ، 1.603 95٪ CI ، 1.079 إلى 2.381 ص = .02) ، وزيادة في انتكاس المرض (RR ، 2.579 95٪ CI ، 1.538 حتى 4.323 ص & lt .001) عند ضبطه وفقًا للعوامل الأخرى في النماذج.

من المعروف أن بروتين NOD2 يعمل في المناعة الفطرية و SNPs في NOD2 / البطاقة 15 تم ربط الجين بحدوث اضطرابات الأمعاء الالتهابية. 16،19 الدراسات الحديثة في HSCT حددت ارتباطات كبيرة بين NOD2 / البطاقة 15 تعدد الأشكال وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بسبب زيادة TRM و DFS ونسبة حدوث aGVHD المهمة سريريًا. 4-7 لقد قمنا بتحليل مجموعة كبيرة من المتبرعين وأزواج HSCT غير ذات الصلة حيث تم تشخيص المتلقين بسرطان الدم الحاد. النتائج الأولية والجديدة لهذه الدراسة لها تأثير كبير للغاية NOD2 / البطاقة 15 النيوكلوتايد على انتكاس المرض مما أدى إلى انخفاض كبير في بقاء المرضى الذين يتلقون عمليات زرع من متبرعين غير مرتبطين.

لقد أوضحت هذه الدراسة ، وفي الواقع من قبل العديد من الدراسات الأخرى ، أن تعدد أشكال النيوكلوتايد في NOD2 / البطاقة 15 الجين متورط في الظواهر المناعية التي تؤثر إما على ظهور أو تطور الأمراض الخبيثة. 20،21 تم وضع علامة على تأثير تعدد الأشكال على الانتكاس بعد الطعم الخيفي ، لكن الآلية الدقيقة لهذا التأثير غير معروفة حاليًا. النتيجة الثانية ، على الرغم من أنها أقل وضوحًا ، هي أن وجود SNP يؤدي إلى تقليل حدوث aGVHD. ولذلك فمن الممكن أن المتلقين مع NOD2 / البطاقة 15 تعد SNPs غير قادرة على تصاعد استجابة فعالة للكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا أو GVHD ، مما يؤدي إلى زيادة انتكاس المرض والحماية من aGVHD. إن تأثير الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا هو سلسلة معقدة من الأحداث التي تنطوي على توليد خلايا خاصة بالورم تستهدف خلايا سرطان الدم بعد HSCT. يُعتقد أن الخلايا المشاركة في هذه العملية من أصل الخلايا التائية على الرغم من أن الأدلة الحديثة تشير إلى دور الخلايا القاتلة الطبيعية 22 وحتى الخلايا التائية القاتلة الطبيعية. 23 يُعتقد أنه ناتج عن رد فعل مناعي للتفاوت الجيني ، على عكس GVHD. في الواقع ، تقترح بعض النظريات أن الحدثين ينبعان من ظاهرة شائعة ، وهي عاصفة السيتوكين ، 24-26 زيادة شديدة في إنتاج السيتوكينات التي تحدث خلال مراحل ما بعد الزرع المبكرة.

مع وضع ذلك في الاعتبار ، نفترض ثلاث آليات محتملة قد تفسر هذه البيانات. أولاً ، أشارت البيانات الحديثة إلى ذلك NOD2 / البطاقة 15 تمنع SNPs الجينية تعبيرها على سطح الخلايا الظهارية. يشير هذا إلى أنه يتم التعبير عن WT NOD2 على سطح الخلايا حيث تم الكشف عن تعبير عصاري خلوي وأيضًا على أنواع خلايا أخرى غير معروفة حتى الآن. من الممكن أن يكون فشل خلايا سرطان الدم في التعبير عن NOD2 في المتلقين NOD2 / البطاقة 15 قد يؤدي النمط الجيني المتغير إلى تهربهم من جهاز المناعة ، مما يؤدي إلى انتكاس المرض. تتمثل الآلية الثانية غير المباشرة في عدم قدرة البروتين المتغير NOD2 على بدء إنتاج السيتوكين. من المعروف أن NOD2 يعمل كمنظم لإنتاج السيتوكين ووسيط للاستجابات المؤيدة للالتهابات عند التعرف على ليجند موراميل ثنائي الببتيد البكتيري. في حين أن تأثير NOD2 SNPs لم يُعرف بعد ، فقد تم اقتراح العديد من النظريات التي يبدو أنها تجادل بخسارة أو كسب آلية الوظيفة. 28-30 من المقبول عمومًا أن NOD2 / البطاقة 15 تنظم SNPs التعبير عن السيتوكينات عبر مسار العامل النووي κB (أي تسبب فقدان الوظيفة). 31 ومع ذلك ، هناك الكثير من الجدل حول تأثير تعدد الأشكال على العلاقة التآزرية مع المستقبلات الشبيهة بعدد 2 ، 32 ، 33 وبشكل أكثر تحديدًا التأثير اللاحق لذلك على إنتاج إنترلوكين 12 (IL-12). اقترحت الدراسات الحديثة تعدد الأشكال النيوكلوتايد من NOD2 / البطاقة 15 تؤدي الجينات في الواقع إلى مستويات منخفضة أو مستنفدة من IL-12. من المثير للاهتمام ، أنه تم الإبلاغ عن أن المستويات المنخفضة من IL-12 ترتبط بزيادة في انتكاس المرض بعد HSCT ، ولكن بدون زيادة حدوث aGVHD. 34،35 آلية محتملة ثالثة هي أن NOD2 يعمل كمستضد ثانوي للتوافق النسيجي. لقد تمكنا من إثبات أن تأثير NOD2 / البطاقة 15 تسبب تعدد الأشكال على نتائج الزرع تأثيرًا أكثر فاعلية في اتجاه الكسب غير المشروع مقابل المضيف. قد يشير هذا إلى أن بروتين NOD2 الطافر يبدأ استجابة مناعية في حالة عدم التعرف على مستضدات المضيف.

انخفاض معدل حدوث كل من الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا واستجابات GVHD في أزواج مع NOD2 / البطاقة 15 يبدو أن SNPs يرجع في الغالب إلى التركيب الجيني للمستلم. يشير التأثير الملحوظ للنمط الجيني المستلم إلى أن التعبير عن بروتين NOD2 في خلايا الأنسجة طويلة العمر التي قد تنجو من العلاج الكيميائي التكييفي ، مثل الخلايا الضامة للأنسجة ، والخلايا المتغصنة ، وخلايا بانيث ، له أهمية حاسمة خاصة عندما تكون العناصر الأخرى للجهاز المناعي الفطري والتكيفي تم اختراق الأنظمة أو تعطيلها عن طريق أنظمة التكييف و / أو التثبيط المناعي بعد الزرع. تم إثبات هذه النتائج بشكل أكبر من خلال الدليل على أن الخلايا التغصنية المضيفة ، والتي من المعروف أنها تعبر عن NOD2 ، قادرة على التسبب في aGVHD بعد HSCT. 36 NOD2 / البطاقة 15 قد تؤثر النيوكلوتايد بشكل مباشر على عرض المستضد على خلايا سرطان الدم ، والذي بدوره سيقلل الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا واستجابات الكسب غير المشروع مقابل المضيف. يفسر الاستخدام شبه الشامل لـ TCD ، وتحديداً في الجسم الحي alemtuzumab ، في هذه المجموعة انخفاض معدل حدوث GVHD المرئي ، وبالتالي قد يخفي تأثيرًا عميقًا بسبب NOD2 / البطاقة 15 النيوكلوتايد.

قمنا بتحليل البيانات في AML و ALL بشكل منفصل. ومن المثير للاهتمام ، أن جميع النتائج كانت ذات أهمية كبيرة في علاج سرطان الدم النخاعي ، لكنها أظهرت اتجاهات فقط في مكافحة غسيل الأموال. قد يكون التفسير المحتمل هو أن عدد حالات مكافحة غسل الأموال في الدراسة غير كافٍ للكشف عن أي تأثير. بالتناوب ، قد يشير هذا إلى أن آلية و / أو عتبة تأثير الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا تختلف بين هذين المرضين. كان هناك عدد أكبر من عمليات الزرع التي أجريت في مرحلة متأخرة من المرض في المجموعة الفرعية ALL مقارنةً بـ AML ، 67٪ و 50٪ على التوالي. هذا يشير إلى أن تأثير NOD2 / البطاقة 15 قد تكون النيوكلوتايد SNPs أكثر بروزًا في الأمراض عالية الخطورة. من المعروف أن علم الوراثة الخلوية يؤثر على نتائج الزرع. 37 لسوء الحظ ، لم تكن البيانات الوراثية الخلوية متاحة في هذه المجموعة ويجب أن تهدف الدراسات المستقبلية إلى جمع هذه البيانات.

البيانات المقدمة على النقيض من ذلك المنشور سابقا. 4-7 قد تكون أسباب ذلك هي الاختلافات العديدة في التركيبة السكانية للأتراب ، لا سيما أن هذه الدراسة تشمل فقط متبرعًا غير ذي صلة ونسبة عالية من المرضى الذين يتلقون نخاع العظم كمصدر للخلايا الجذعية ، وكلاهما مرتبط نتيجة أسوأ في المتلقين المعرضين لمخاطر عالية. 38 تم إجراء التحليل من أجل تحديد ما إذا كان هناك تأثير متحيز لـ SNPs في مجموعات المخاطر المختلفة من المتلقين (أي مرحلة المرض عند الزرع ونخاع العظام الخامس خلايا الدم الجذعية المحيطية). أدى وجود SNP إلى ارتباطات مهمة مماثلة في جميع هذه المجموعات الفرعية (البيانات غير معروضة). كان الاختلاف الآخر في هذه المجموعة هو النسبة العالية من المرضى الذين يتلقون TCD في أنظمة التكييف. قد يفسر هذا جزئيًا عدم وجود أهمية بين وجود تعدد الأشكال و aGVHD حيث من المعروف أن استخدام TCD يؤدي إلى انخفاض كبير في GVHD.تم إثبات هذه النظرية من خلال البيانات التي نشرها Granell et al 7 الذين لم يجدوا أيضًا أي ارتباط بين تعدد الأشكال ونسبة حدوث aGVHD المهم سريريًا في عمليات زرع الأخوة المستنفدة للخلايا التائية. بالتوافق مع البيانات المقدمة ، لاحظت هذه المجموعة أيضًا انخفاضًا كبيرًا في DFS في أزواج مع NOD2 / البطاقة 15 النيوكلوتايد.

سلطت الدراسات الحديثة الضوء على أهمية بروتوكولات إزالة التلوث المعدي المعوي في التنبؤ بـ GVHD و TRM المهمين سريريًا المنسوب إلى NOD2 / البطاقة 15 النيوكلوتايد. 4،5 لم تتضمن البيانات السريرية التي تم تقييمها لهذه الدراسة تفاصيل حول طرق إزالة التلوث ، وبالتالي لا يمكننا عمل أي ارتباط بينها وبين النتائج التي تمت ملاحظتها. ومع ذلك ، كما ذكرنا سابقًا ، أبلغت كل من هذه الدراسة والدراسة التي أجراها Granel et al 7 عن عدم وجود ارتباط بينهما NOD2 / البطاقة 15 SNPs و GVHD ، والتي تُعزى إلى الاستخدام العالي لـ TCD. من الممكن أن يكون أي ارتباط بتطهير الجهاز الهضمي قد تم إخفاءه مرة أخرى باستخدام TCD.

تؤكد البيانات المقدمة أن بروتين NOD2 متورط بشكل حاسم في بيولوجيا الزرع. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتأكد مما إذا كانت نتائج هذه الدراسة يمكن أن تمتد إلى مجموعات مرضية أخرى أو بروتوكولات زرع غير TCD. بالإضافة إلى ذلك ، سيتطلب تعدد الأشكال الذي تم تحديده مؤخرًا 39،40 مزيدًا من الدراسات لتحديد مدى ملاءمتها. نقترح أن التنميط الجيني المحتمل للمتلقين والمتبرعين سيكون له تأثير مفيد على نتائج الزرع ، ليس فقط في الحد من انتكاس المرض ، ولكن أيضًا تحسين فرصة البقاء على قيد الحياة. وبالتالي ، قد يلعب التنميط الجيني دورًا مهمًا في اختيار المتبرعين وفي تخطيط وإدارة أنظمة التكييف والتثبيط المناعي بعد الزرع.


نتائج

كما هو مبين في الجدول 1 ، كان تكرار أليل IL12B SNP الرئيسي (A rs3212227) 81.4٪ في مرضى سرطان الثدي مقارنة بـ 72.4٪ لدى النساء الأصحاء (ص = 0.003 OR = 1.67، 95٪ CI: 1.17–2.38 χ 2: 8.75). يشير هذا الاختلاف إلى ارتباط مع استعداد أعلى بنسبة 67٪ للمرض. من ناحية أخرى ، فإن حاملي الأليل الصغرى (C) لديهم ارتباط مع انخفاض خطر الإصابة بالأمراض بنسبة 40٪ ، حيث كان معدل تكرار حدوثه 18.6٪ في المرضى ، مقارنة بـ 27.6٪ في مجموعة الشواهد (ص = 0.003 OR = 0.60 95٪ CI: 0.42–0.86).

IL12B ب رس 3212227 المرضى أ الضوابط أ ص أو منظمة
SNP (A & gtC) ن = 382 ن = 388
عدد الترددات الأليلية وعددها
1 أ 0.814 (311) 0.724 (281) 0.003 1.67 (1.17–2.38) قابلية
2 ج 0.186 (71) 0.276 (107) 0.003 0.60 (0.42–0.86) حماية
  • SNP ، تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي.
  • أ التردد (عدد).
  • ب تعيين أليل (1 - رئيسي ، 2 - أليل ثانوي).

أظهر التحليل الوراثي لترددات IL12B SNP أيضًا اختلافات كبيرة بين الحالات والضوابط. كما هو مبين في الجدول 2 ، فإن الأفراد المتماثلين في الأليل الرئيسي (AA) لديهم ارتباط مع مخاطر أعلى للإصابة بسرطان الثدي (ص = 0.013 أو = 1.68 ، فاصل الثقة 95٪: 1.09-2.59). تم العثور على مخاطر عالية أيضًا لجميع حاملي الأليل الرئيسي (AA و AC) ، حيث أن 96.9 ٪ من النساء المصابات بسرطان الثدي (185/191) كان لديهن الأليل الرئيسي مقارنة بـ 91.2 ٪ من النساء في السكان الأصحاء (177/194) ، والذي كان كذلك. فرق ذو دلالة إحصائية (ص = 0.020 OR = 2.96، 95٪ CI: 1.07–8.62). على النقيض من ذلك ، فإن تلك التي كانت متماثلة اللواقح للأليل الصغرى (CC) لها ارتباط بالوقاية من المرض (ص = 0.02 OR = 0.36، 95٪ CI: 0.13–0.94). ومع ذلك ، فإن الأفراد غير المتجانسين ليس لديهم ارتباط كبير بأي من المخاطر (ص & lt 0.16) ، ربما لأن كلا الأليلين يحيدان ارتباط بعضهما البعض.

IL12B ب ، ج رس 3212227 المرضى أ الضوابط أ ص أو منظمة
SNP (A & gtC) ن = 191 ن = 194
عدد الترددات الوراثية
1/1 أ / أ 0.660 (126) 0.536 (104) 0.013 1.68 (1.09–2.59) قابلية
1/2 تكييف 0.309 (59) 0.376 (73) 0.16
2/2 نسخة 0.031 (6) 0.088 (17) 0.02 0.36 (0.13–0.94) حماية
  • SNP ، تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي.
  • أ التردد (عدد).
  • ب تعيين أليل (1 - رئيسي 2 - أليل ثانوي).
  • ج تعيين النمط الجيني.

خلفية

يعتبر كل من مرض الشريان التاجي (CAD) والسكتة الدماغية (IS) من الأسباب الرئيسية للمراضة والوفاة في البلدان المتقدمة ، كما أنهما السبب الرئيسي للإعاقة طويلة الأمد لدى الناجين [1 ، 2]. عسر شحميات الدم المتصلب الذي يتميز بانخفاض مستويات كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C) والبروتين الدهني (Apo) A1 ، ومستويات عالية من الكوليسترول الكلي (TC) والدهون الثلاثية (TG) وعدد جزيئات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) مرتبط بشدة مع زيادة الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [3] و IS [4 ، 5]. بالإضافة إلى ذلك ، تقدر العوامل الوراثية بحوالي 50-80٪ من التباين في مستويات الدهون في الدم [6] ، و 30-60٪ من حدوث CAD و IS [7]. لذلك ، قد يكون لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في الجينات المرتبطة بالدهون بعض الارتباطات مع مستويات الدهون في الدم ، وخطر الإصابة بأمراض القلب التاجية و IS [8].

أثبتت دراسات GWAS قليلة سابقة أن الجين 2 للإصابة بسرطان الثدي (BRCA2 يعرف أيضًا باسم: FAD FACD FAD1 GLM3 BRCC2 FANCD PNCA2 FANCD1 XRCC11 BROVCA2، Gene ID: 675، HGNC ID: 1101، المرادفات: "BRCA1 / BRCA2- يحتوي على مجمع ، وحدة فرعية 2 "، BRCC2 ، FAD ، FAD1 ، XRCC11، نوع الموضع: جين مع منتج بروتيني ، موقع الكروموسومات: 13q13.1) الطفرة يمكن أن تسبب زيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي [9]. المرأة تحمل BRCA تحتوي الطفرات على تحريرات استقلابية في أنسجة الثدي والتي قد تكون مقدمة للتحول الخبيث ، وتؤدي أيضًا إلى انخفاض بنسبة 79٪ في مستوى المستقلب ، بينما زادت مستويات عدم تشبع الدهون ومستويات TG بنسبة 19٪. إلى جانب هؤلاء ، تحمل النساء BRCA2 أظهرت الطفرات زيادة في عدم تشبع الدهون بنسبة 21٪ والتغيرات الأيضية لدى النساء الحوامل BRCA1 كانت الطفرات مختلفة عن تلك الموجودة في النساء الحوامل BRCA2 الطفرات ، مع زيادة بنسبة 47٪ في مستوى الكوليسترول لدى المصابين BRCA2 الطفرات [10]. كان من المفترض أن يكون لهذه الآلية علاقة بعملية التمثيل الغذائي للدهون [11]. حدد GWAS السابق على مستويات الدهون في البلازما rs9534275 SNP بالقرب من BRCA2 كموقع لفرط شحميات الدم في أوروبا. وقد أظهرت العديد من الدراسات السابقة أن BRCA2 قد يكون لـ rs9534275 تأثير على TC وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) ومستويات الدهون في الدم قد يكون لها خصوصية عرقية و / أو جنس [12 ، 13].

على حد علمنا ، فإن الأدلة الجينية على العلاقة بين BRCA2 المتغيرات وتصلب الشرايين في البشر فقير. في دراسة سابقة ، وجدنا أن BRCA2 rs9534275 SNP المصل المعدل بتركيزات TC و LDL-C و ApoB ونسبة ApoA1 / ApoB في موضوعات فرط كوليسترول الدم [14] ، مما يشير إلى أن rs9534275 SNP يلعب دورًا مهمًا في تكوين تصلب الشرايين. لذلك ، تهدف الدراسة الحالية إلى تحديد ما إذا كان BRCA2 rs9534275 يرتبط SNP بخطر الإصابة بأمراض القلب التاجية و IS في سكان جوانجشي هان.


المراجع والموارد

يستخدم المشروع الجينوغرافي الوطني النيوكلوتايد لتحديد الأنماط المبكرة للهجرة البشرية.

يستخدم مشروع HapMap الدولي أشكال النيوكلوتايد لمعرفة المزيد عن التباين الجيني لدى البشر ، وما هي الآثار المترتبة على هذا الاختلاف بالنسبة للطب.

تم نشر خريطة النمط الفرداني للجينوم البشري ، استنادًا إلى معلومات من SNPs ، في Nature في عام 2005. علم الجينوم: فهم التنوع البشري هو وصف يسهل الوصول إليه لهذا المنشور.

عن

إعادة استخدام

يتم تقديم المواد الواردة في هذه الصفحة بموجب ترخيص المشاع الإبداعي ما لم يُذكر خلاف ذلك أدناه.


الارتباط بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لـ CYP19A1 و ESR2 الجينات وانتباذ بطانة الرحم

بطانة الرحم الهاجرة هي حالة أمراض نسائية متكررة ، في كل من بولندا والعالم. تطور هذا المرض مدعوم بعوامل هرمونية ومناعية وبيئية. خلال السنوات الأخيرة ، تم التركيز بشكل خاص على تعدد الأشكال الجينية التي قد تكون ذات أهمية خاصة لزيادة معدلات الإصابة بالانتباذ البطاني الرحمي. وفقًا لبيانات الأدبيات ، فإن مستقبلات الإستروجين 2 (ESR2) وعائلة السيتوكروم P450 19 فصيلة فرعية A عضو 1 (CYP19A1) قد تُحسب الجينات إلى عوامل الخطر المحتملة للعقم المرتبطة بالانتباذ البطاني الرحمي. كان البحث الذي تم الإبلاغ عنه يهدف إلى تقييم العلاقة بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) rs17179740 من ESR2 و rs2899470 من CYP19A1 الجينات وحدوث الانتباذ البطاني الرحمي.

أساليب

اشتملت مادة الدراسة على عينات دم تم جمعها من المرضى (ن = 200) مع الانتباذ البطاني الرحمي. عينات الدم من النساء المصابات بالعمر المصابات بالانتباذ البطاني الرحمي (ن = 200) بمثابة عنصر تحكم. تم تطبيق تقنية الصهر عالي الدقة (HRM) لتحليل تعدد الأشكال.

نتائج

فيما يتعلق بـ rs2899470 ، كان تعدد الأشكال TT متماثل الزيجوت أكثر انتشارًا بين المرضى المصابين بالانتباذ البطاني الرحمي مقارنةً بالضوابط (أو 2.19) ص = 0.04). في حالة rs17179740 ، كانت متماثلة الزيجوت GG ، وكذلك الأنماط الجينية AG-AA ، أكثر انتشارًا بين مرضى بطانة الرحم (OR 2.48 ، ص = 0.04 و 2.36 ريال عماني ، ص = 0.04 على التوالي).

استنتاج

تلخيصًا ، فإن تعدد الأشكال الذي تم التحقيق فيه لـ ESR2 و CYP19A1 يرتبط الجين بالحدوث الملحوظ من الانتباذ البطاني الرحمي.


مناقشة

في دراسة الحالة والشواهد ضخامة النهايات ، قارنا تردد النمط الجيني rs2854744 في 102 مريض ضخامة النهايات و 143 مريضًا في مجموعة التحكم. بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتقييم ارتباط تعدد الأشكال الشائع لـ IGFBP3 مع القابلية لتضخم الأطراف ، وكذلك مع الحساسية في مجموعات فرعية من ضخامة النهايات. وجدنا أن المتغيرات الجينية IGFBP3 كانت مرتبطة بشكل كبير مع خطر متغير من ضخامة النهايات وأن الأليل C لـ rs2854744 كان مرتبطًا بشدة بانخفاض خطر الإصابة بتضخم الأطراف في سكان الهان الصينيين.

IGFBP3 هو بروتين النقل الرئيسي لـ IGF-1 ، مع IGFBP3 الذي يعدل نصف العمر والأنشطة البيولوجية لـ IGF-1. أظهرت بعض دراسات زراعة الخلايا أن IGFBP3 يلعب دورًا حيويًا في بقاء الخلية أو موت الخلايا المبرمج في البيئات الدقيقة المختلفة ، وفي الوقت نفسه ، أشارت العديد من الدراسات السريرية إلى أن الاختلافات في مستويات IGFBP3 مرتبطة بخطر متغير لبعض أنواع السرطان الشائعة [14]. تم تحديد أكثر من نصف التغييرات في مستويات IGFBP3 ليتم تحديدها وراثيًا بواسطة تعدد الأشكال الجيني في - 202 موضع IGFBP3 [9]. لذلك ، حاولنا تحديد ما إذا كان التباين متعدد الأشكال في الموقع 202 يشكل عامل خطر لتضخم الأطراف ، وهو نوع مهم من اضطراب ورم الغدة النخامية.

يقع تعدد الأشكال rs2854744 في 202 زوجًا أساسيًا (bp) في بداية موقع بدء النسخ لـ IGFBP3 وقد تم الإبلاغ عنه للتحكم في نشاط المروج. ثبت أن الأليل A مرتبط بنشاط المروج الأعلى. ارتبط النمط الجيني AA بمستويات دوران أعلى لـ IGFBP-3 ، والتي ثبت سابقًا أنها مرتبطة بانخفاض خطر الإصابة بمعظم السرطانات [15 ، 16]. ويرجع ذلك إلى أن IGFBP3 يعرض عادةً خصائص تثبيط النمو وخصائص تحفيز موت الخلايا المبرمج ، وقد تم التعرف على IGFBP3 كمثبط لنشاط IGF عن طريق منع ارتباط IGF بمستقبلاته. في دراستنا ، وجدنا أن النمط الجيني AA أظهر ميلًا للارتباط بمستويات أعلى من IGFBP3 في مصل الدم ، على الرغم من أن الاختلاف لم يكن ذا دلالة إحصائية (ص = 0.331) ، والذي يمكن تفسيره بحجم العينة الصغير. في البداية ، افترضنا أن النمط الجيني AA في الموقع 202 من جين IGFBP-3 قد يكون مرتبطًا بانخفاض خطر الإصابة بتضخم الأطراف. ومع ذلك ، أظهرت نتائجنا أن الأليل C كان مرتبطًا فعليًا بانخفاض خطر الإصابة بتضخم الأطراف. باستخدام الأليل A كمرجع ، كان OR للأليل C 0.594 (95٪ CI 0.388–0.909). أظهر التحليل متعدد المتغيرات أن هذا الارتباط لا يزال مهمًا بعد ضبط العمر والجنس والتدخين وحالة الشرب. قد يكون هذا بسبب تحديد IGFBP3 على أنه قادر على تعزيز نشاط IGF من خلال حماية IGF من التدهور في ظل ظروف معينة [17 ، 18]. بالإضافة إلى ذلك ، IGFBP3 قادر على العمل من خلال آلية مستقلة عن IGF لتعزيز نمو الخلايا وبقائها ، مثل ربط البروتين المنظم للجلوكوز 78 كيلو دالتون (GRP78) ، عن طريق حث السيرة الذاتية ، وتعزيز الانضمام النهائي غير المتماثل ( NHEJ) أثناء الإجهاد السام [14]. قد تفسر هذه النتائج سبب انخفاض خطر ضخامة الأطراف مع الأليل C في الدراسة الحالية.

بالإضافة إلى ذلك ، قد تؤدي الترددات المتغيرة للأليل بين مختلف الأعراق والمناطق الجغرافية والسكان إلى نتائج متضاربة فيما يتعلق بتعدد أشكال IGFBP3 وخطر الإصابة بالسرطان. أظهرت دراسة واسعة النطاق لسرطان المثانة البولية على أساس السكان متعددي الأعراق المقيمين في ألمانيا وهنغاريا أن الأليل C (55٪) كان أكثر تواتراً قليلاً من الأليل A (45٪) في موقع 202 لجين IGFBP-3. [19] ، والذي كان مختلفًا بشكل كبير عن توزيعات الأليل الخاصة بالمشاركين. ومع ذلك ، أشارت دراسة السرطان التي شملت كوريين ويابانيين [20] بالغين إلى أن الأليل A (65-80٪) كان أكثر تكرارًا بشكل ملحوظ من الأليل C (20-35٪) وأن الأليل C كان مرتبطًا بانخفاض non- خطر الاصابة بسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة [21]. كان التوزيع الوراثي ونتائج الدراسة للسكان الآسيويين مماثلة لتلك الخاصة بسكاننا.

علاوة على ذلك ، أظهرت نتائجنا أن الارتباط بين الأليل C لـ rs2854744 وانخفاض خطر الإصابة بتضخم الأطراف كان أكثر أهمية عند الإناث ، المصابات بأورام كبيرة والذين عولجوا بالعلاج الأحادي. تم الإبلاغ عن ارتباط مستويات IGFBP3 بمرحلة السرطان والتشخيص [6 ، 22 ، 23]. وجدت العديد من الدراسات أن بعض أشكال النيوكلوتايد لها تأثيرات مختلفة على قابلية الإصابة بالسرطان بين الجنسين [24 ، 25]. قمنا بتحليل تعدد الأشكال الجيني وخطر تضخم الأطراف في مجموعات فرعية مختلفة. كانت نتائج دراستنا متطابقة إلى حد ما مع نتائج الدراسات المذكورة سابقًا.

كانت لدراستنا بعض المزايا. أولاً ، كانت هذه واحدة من أولى دراسات التحكم في حالات ضخامة الأطراف التي تدرس العلاقة بين تعدد الأشكال IGFBP3 -202A / C وخطر تضخم الأطراف. ثانيًا ، أجرينا تحليلًا للمجموعات الفرعية وفقًا للجنس وطريقة العلاج وحجم الورم الحميد ، نظرًا لأن أورام الغدة النخامية تمتلك مظاهرًا سريرية متنوعة ، وقد يرتبط جين IGFBP3 بنوع فرعي محدد.

ومع ذلك ، توجد العديد من القيود في هذه الدراسة. أولاً ، اخترنا فقط المرضى الداخليين الذين يعانون من ضخامة الأطراف والذي أكده علم أمراض ما بعد الجراحة من مستشفى تيانتان في بكين ، مما قد يؤدي إلى تحيز في الاختيار. ثانيًا ، نظرًا لأن المجموعات ذات النمط الجيني CC كان لديها عدد أقل من المشاركين ، فإن المقارنات مع مجموعة AA لها أهمية إحصائية محدودة. ثالثًا ، لم نجري بحثًا وظيفيًا لتأكيد النتائج التي توصلنا إليها.


الاستنتاجات

يمكن استخدام المعلمة الوراثية السكانية ، LD بين علامات SNP ، وتحديد الطفرات غير المترادفة في الجينات المرشحة ، والاختلافات في التعبير الجيني النسبي بين الماعز المقاومة والمعرضة للإصابة ، والارتباطات مع FEC التي تتضمن كلًا من الأنماط الجينية الفردية لل SNP والأنماط الفردانية SNP لتعزيز فهمنا خيارات لاستخدام التربية الانتقائية والواسمات الجزيئية لتحسين المقاومة كونتورتوس و GIN الأخرى في الماعز. ارتبطت عشرة SNP ضمن ستة جينات مرشحة بـ FEC وقدمت مجموعة من الواسمات الجزيئية المحتملة لمزيد من الدراسة والاستخدام المحتمل في فحص الأفراد لمقاومة كونتورتوس.


شاهد الفيديو: ما هي الكوليرا سببه وانتشاره وخطورته وماذا ينتج عنه (قد 2022).