معلومة

كيف وجود مستقبلات احتياطية يغير ED50 في ناهض لا رجعة فيه

كيف وجود مستقبلات احتياطية يغير ED50 في ناهض لا رجعة فيه


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تزيد الخصوم التنافسية من ED50 بينما تظل Emax كما هي. لا تغير الخصوم التي لا رجعة فيها من ED50 بينما تقلل من Emax.

يقول علم الصيدلة Katzung أن المضاد الذي لا رجعة فيه قد يغير ED50 عند وجود مستقبلات احتياطية. كيف هذا؟ ما الفرق الذي ستحدثه؟ هل يمكن لأي شخص أن يشرح التغيير بيانيا؟

يقال إن المستقبلات الاحتياطية موجودة عندما يكون Kd (ثابت التفكك ، من منحنى ربط مستقبل الدواء) أكبر من ED50 (من منحنى الاستجابة للجرعة). قد يحدث هذا بسبب

  1. التأثير المطول لتفاعل مستقبلات الدواء أو
  2. عندما تزيد المستقبلات عن الدواء

ED50 = جرعة فعالة عند 50٪ من التأثير الأقصى ، Kd = ثابت التفكك.


العداء الذي لا رجوع فيه هو مثل إزالة المستقبلات.

في حالة وجود مستقبلات احتياطية ، يمكن استرداد الحد الأقصى من التأثير أو أي مستوى تأثير مع المزيد من الترابط (لأن إزاحة الترابط الذي لا رجعة فيه ليس ضروريًا ، عندما تكون هناك مواقع أخرى يجب ملؤها).

$$ K_D = frac {R * L} {RL} $$

يتوافق مستوى التأثير المعطى مع $ RL $ ، ولكن مع وجود مستقبل أقل $ R $ ، هناك حاجة إلى المزيد من ligand $ L $. هذا هو بالتعريف تغيير في ED50.

إذا لم يكن لديك مستقبل احتياطي (أو كان هناك ما يكفي من المضاد لمنع التأثير الكامل حتى مع المستقبلات الاحتياطية) ، فلا يمكن استعادة التأثير الأقصى. هناك Emax جديد ، أقل من بدون مضاد ؛ ولكن دون تحويل منحنى الجرعة والاستجابة إلى اليمين.

هذا مثال في Rang & Dale (الطبعة الثامنة ، الصفحة 12 ، الشكل 2.6). يتم تمييز المنحنيات بوقت الحضانة بكمية معينة من المثبط الذي لا رجعة فيه ، وهو ما يعادل تركيزًا متغيرًا للمثبط الذي لا رجعة فيه في حالة الثبات. يُظهر أول اثنان الموقف مع مستقبلات احتياطية ، ويظهر الاثنان الأخيران ما يحدث عندما يتعذر الوصول إلى Emax الأصلي نظرًا لعدم وجود مستقبلات كافية لاستخراج أقصى قدر من الاستجابة.


أشياء يجب معرفتها عن المستقبلات | الديناميكا الدوائية

تلقي هذه المقالة الضوء على الأشياء الثلاثة المهمة التي تحتاج إلى معرفتها حول المستقبلات. وهي: - 1. المستقبلات الاحتياطية 2. المستقبلات الصامتة 3. التسرع وإزالة الحساسية.

الشيء الأول: المستقبلات الاحتياطية:

يمكن أن ينتج عن ناهض نشط للغاية ذو فعالية عالية استجابة قصوى بتركيز لا يشغل جميع المستقبلات. المستقبلات التي تبقى شاغرة تسمى المستقبلات الاحتياطية أو المستقبلات الاحتياطية. إنهم لا يختلفون بأي حال عن أولئك الذين أدى احتلالهم إلى أقصى قدر من الاستجابة.

تم تقدير أن منبهات نشطة للغاية قد تشغل ما لا يقل عن 0.1 ٪ من المستقبلات بتركيزات كافية فقط لإنتاج استجابة قصوى. يمكن أن يثير تفاعل ناهض مع أي من هذه المستقبلات الاحتياطية استجابة ، ولكن يتم إنتاج الحد الأقصى من التأثير بمجرد أن يقوم العدد المناسب من المستقبلات بتسليم محفزها إلى العضو المستجيب.

شيء # 2. المستقبلات الصامتة:

المستقبل الصامت هو المستقبِل الذي قد يلتصق به العامل الناهض ولكنه غير قادر على إنتاج استجابة دوائية. أنها بمثابة الممتزات على غشاء البلازما للخلية.

هذا له تأثير على تقليل التأثير الفوري للدواء لأن عددًا أقل من الجزيئات يصل إلى & # 8216 الدوائية & # 8217 المستقبلات في الأنسجة ، ولكن له تأثير على إطالة أمد تأثير الدواء حيث يتم إطلاقه ببطء من هذه المستقبلات ثم يصبح متاحًا بعد ذلك للمستقبلات الدوائية & # 8216 & # 8217.

يمكن تحويل هذه المستقبلات الصامتة بسهولة إلى مستقبلات دوائية والعودة مرة أخرى تحت تأثير بيئة كيميائية متغيرة. هذه إحدى الفرضيات التي تسعى إلى تفسير تطور الاعتماد الجسدي على الأدوية والحساسية الفائقة لإزالة التعصيب في العضلات المخططة.

شيء # 3. تسرع وتخفيف التحسس:

عادةً ما تنتج التطبيقات المتتالية للجرعة نفسها من دواء ناهض قوي استجابات ثابتة (في حدود التباين البيولوجي) ، بشرط استخدام تركيزات متواضعة ، وعدم إطالة وقت التعرض ، والسماح بفترة راحة طويلة بما فيه الكفاية تمكن الأنسجة من التعافي من الاستجابة.

ومع ذلك ، مع بعض الأدوية ، تصبح الاستجابات أصغر ، حتى مع الحفاظ على الظروف المذكورة أعلاه ، تُعرف هذه الظاهرة باسم tachyphylaxis. يشير هذا إلى أن الدواء يمنع أو يحد من تأثيره. على سبيل المثال ، فإن تأثير النيكوتين على الخلايا العقدية هو تحفيزها في البداية ثم منعها. يُعزى هذا التأثير إلى تغيير توافقي إلى شكل غير نشط من المستقبلات.

يتم عرض نوع آخر من التسرع بواسطة بعض الأدوية التي تعمل بشكل غير مباشر ، أي الأدوية التي تدين بنشاطها الدوائي لإفراز عامل نشط داخل الأنسجة والذي يؤدي إلى استجابة الأنسجة على سبيل المثال. مسببات الحساسية أو مسببات الهيستامين.

هنا ، يحدث تسرع التنفس بسبب استنفاد كمية الهيستامين المتاحة للإفراج عن التحفيز اللاحق ، وأيضًا لأن المستقبلات تصبح غير حساسة بعد التعرض لتركيز كبير من الهيستامين.

التحسس هو مصطلح آخر يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتسرع. عندما يتم إعطاء جرعات صغيرة من ناهض على فترات مناسبة ، تظهر الأنسجة استجابات قابلة للتكرار. ومع ذلك ، عندما تتعرض الأنسجة لتركيز عالٍ من الناهض ، فإن الاستجابات اللاحقة للجرعات الصغيرة تنخفض ، ولكنها تتعافى ببطء. يُعرف هذا بإزالة التحسس (الشكل 3.1)

على سبيل المثال ، تظهر مستقبلات الكولينو على لوحة النهاية العصبية العضلية هذه الخاصية.

في كثير من الأحيان يتم استخدام المصطلحين tachyphylaxis و desensitization بشكل مترادف.

يُطلق على الدواء الذي يمكن أن يتحد مع المستقبلات ويثير استجابة إيجابية من الأنسجة التي توجد بها المستقبلات اسم ناهض. يُعرف ميل هذا الناهض للاندماج مع نوع معين من المستقبلات باسم التقارب ، في حين تُعرف القدرة على بدء تأثير يمكن ملاحظته بالنشاط الجوهري α أو الفعالية. تعتبر هاتان الخاصيتان للدواء غير مرتبطين.

يمكن للناهض تنشيط المستقبل لأنه يشبه المركب التنظيمي الداخلي مثل النواقل العصبية أو الهرمونات ، وله قدرة أكبر على مقاومة التدهور الأيضي ، وبالتالي يعمل لفترة أطول من نظرائهم الطبيعيين. تُصنف المواد الناهضة تقريبًا على أنها: ناهضات كاملة ومنبهات جزئية ومنبهات معكوسة.

ناهض كامل قادر على استنباط أكبر استجابة يمكن للأنسجة المعنية القيام بها. يتم تعريف هذه الاستجابة القصوى على أنها تلك الاستجابة التي لا يتم بعدها الحصول على أي زيادة أخرى في الاستجابة من خلال زيادة تركيز ناهض.

بالنسبة إلى ناهض كامل ، فإن النشاط الجوهري α يساوي الوحدة أو 1 على سبيل المثال ، السالبوتامول.

الناهض الجزئي هو المركب الذي له انجذاب كبير للمستقبلات ، ولكنه يمتلك نشاطًا جوهريًا منخفضًا أو معتدلًا. بالنسبة للناهض الجزئي ، يكون النشاط الجوهري أقل من 1. ولهما تأثير ناهض ومضاد وبالتالي يشار إليه أحيانًا باسم ثنائي مثل ، بندولول وأوكسبرينولول. لا يمكن أن ينتج الناهض الجزئي استجابة قصوى حتى عند شغل المستقبل بنسبة 100 ٪. (الشكل 3.2)

إذا كان ناهض جزئي يشغل جزءًا مهمًا وظيفيًا من المستقبلات ، فإنه سوف يعادي تصرفات ناهض مثل Naloxone و Nalorphine. تنتج بعض المواد تأثيرات معاكسة بشكل خاص لتلك الخاصة بالناهض. على سبيل المثال ، فإن عمل البنزوديازيبينات على مستقبلات البنزوديازيبين في الجهاز العصبي المركزي ينتج عنه التخدير ، ومزيل القلق ، واسترخاء العضلات ، والتحكم في التشنجات.

هذا هو النشاط الناهض التقليدي للبنزوديازيبينات ، ولكن في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف نوع جديد من الأدوية ، β-carbolines ، والذي يرتبط بمستقبلات البنزوديازيبين ويمارس التأثير المعاكس ، مما ينتج عنه التحفيز والقلق وزيادة التوتر العضلي والتشنجات المعروفة باسم منبهات معكوسة.

المضادات هي الأدوية التي تتفاعل مع المستقبل أو أي مكون آخر من آلية المستجيب وتمنع عمل ناهض. لديهم انجذاب كبير للمستقبلات لكنهم يخلون من النشاط الدوائي الجوهري. تصنف الخصوم على أنها خصوم تنافسية وغير تنافسية.

العداء التنافسي كما يوحي الاسم ، يقوم على المنافسة بين الخصم والناشط للمستقبلات التي كلاهما لهما صلة. هذه الفئة من الأدوية ، عند إعطائها بجرعات مناسبة ، قادرة على عكس أو منع التأثيرات الناهضة.

العداء التنافسي قابل للانعكاس تمامًا ، فإن الزيادة في تركيز الطور الحيوي للناهض ستتغلب على تأثير الخصم. على سبيل المثال ، الأتروبين ، بروبرانولول ، ديفينهيدرامين. هذه المضادات لها قيمة علاجية كبيرة ، خاصةً لغرض عكس أو منع تأثيرات ناهض الجرعة.

يمنع المضاد غير التنافسي الناهض من إنتاج تأثيره في موقع مستقبل معين. يمكن أن ينتج هذا عن تفاعل لا رجعة فيه للمضاد إما مع نفس الموقع مثل الناهض أو مع مواقع مختلفة ، بطريقة تجعل قدرة الناهض على الاندماج مع مستقبلاته أو تتغير فعاليته.

السمة الأساسية للعداء غير التنافسي هي أن الناهض ليس له أي تأثير على درجة العداء أو انعكاسه فيما يتعلق بالتركيز في الطور الحيوي (الشكل 3.3).

على سبيل المثال ، Phenoxy-benzamine ، مبيدات الآفات الفوسفورية العضوية

اعتمادًا على موقع التأثير ، يمكن تقسيم العداء إلى عداء دوائي وفسيولوجي وكيميائي وفيزيائي. عندما يقلل دواء من تأثير آخر & # 8217s من خلال الارتباط بأنواع المستقبلات نفسها ، فإنه يطلق عليه العداء الدوائي. العداء التنافسي وغير التنافسي كلاهما أمثلة على هذا النوع.

عندما يقلل دواء من تأثير آخر & # 8217s عن طريق استحضار استجابة معاكسة بسبب تنشيط نوع آخر من المستقبلات ، يُطلق على الخفض اسم العداء الفسيولوجي / العداء الوظيفي ، على سبيل المثال ، على القلب ، يمنع الأتروبين تأثير أستيل كولين بحكم العداء الدوائي بينما الأدرينالين يعارض تأثير الأسيتيل كولين بحكم العداء الفسيولوجي.

يُعرف إعطاء دواء ثانٍ لغرض تغيير بنية الدواء الأول أو إبطال مفعول الدواء الأول بالتضاد الكيميائي ، على سبيل المثال ، يزيل المستخلبات EDTA الرصاص ومضادات الحموضة من أجل حموضة المعدة.

ترتبط المواد الماصة ، مثل الفحم ، بالشكل الحر من المخدرات أو السموم في القناة الهضمية وتزيلها. يُعرف هذا باسم العداء الجسدي. العداء الحرائك الدوائية هو الموقف الذي يقلل فيه المضاد بشكل فعال من تركيز الدواء الفعال في موقع تأثيره.

يمكن أن يحدث هذا بطرق مختلفة مثل زيادة التحلل الأيضي للدواء الفعال أو قد يتم تقليل معدل امتصاص الدواء الفعال من الجهاز الهضمي أو زيادة معدل إفراز الكلى ، على سبيل المثال ، الفينوباربيتون المعروف لتحريض الكبد الإنزيمات الميكروسومية ، والتي ستزيد من معدل التمثيل الغذائي للأدوية الأخرى التي يتم تناولها بشكل متزامن.

يمكن قياس تأثير العداء من حيث نسبة الجرعة من خلال معرفة الجرعات المتوازنة من ناهض في وجود وفي غياب المضاد التنافسي.

نسبة الجرعة = ED50 بعد الخصم / الضعف الجنسي50 قبل الخصم

نسبة الجرعة هي العامل الذي يجب أن يتضاعف به تركيز الناهض للحفاظ على استجابة معينة في وجود المضاد. كلما زادت نسبة الجرعة ، يكون المضاد أكثر تحديدًا. تزداد نسبة الجرعة بشكل عام مع وقت التعرض ، وبالتالي فمن المستحسن اعتماد وقت قياسي للتعرض في تجارب طويلة جدًا.

مؤامرة متبادلة مزدوجة من Lineweaver و Burk:

هذه طريقة / إجراء آخر لتحليل العداء الدوائي. في هذا ، يتم رسم متبادل التأثير مقابل المعاملة بالمثل للجرعة (الشكل 3.4)

من خلال هذا الإجراء ، يتم الحصول على الرسم البياني الخطي ويتقاطع الخط المستقيم مع المحور Y بتأثير 1 / max. إذا كانت الخطوط المستقيمة المخططة للناهض وحدها وفي وجود المضاد تتقاطع مع المحور X (الجانب السلبي) عند نقطة واحدة ، فإن العداء يكون ذا طبيعة غير تنافسية ، بينما إذا كان كلا الخطين المستقيمين يتقاطعان مع المحور y عند نقطة واحدة ، يقال أن العداء ذو ​​طبيعة تنافسية.


المخدرات & # 8211 عامل يحدث تغييرًا في الوظيفة البيولوجية من خلال إجراءاته الكيميائية

مستقبل & # 8211 الموقع الذي يرتبط فيه الرابط لإحداث تغيير أو تثبيط الإجراء المعتاد

الديناميكية الدوائيةق & # 8211 تأثير المخدرات على الجسم

ناهض & # 8211 جزيء يرتبط بمستقبل وينشطه بطريقة ما لإحداث فعل سواء بشكل مباشر أو غير مباشر.

ناهض جزئي & # 8211 عامل ينشط ولكن لمستوى أقل من الحد الأقصى

خصم & # 8211 جزيء يرتبط بمستقبل يثبط عمله بطريقة ما.

الفاعلية & # 8211 مقدار التأثير لتركيز معين & # 8211 ينعكس بواسطة EC50.

فعالية & # 8211 أقصى قدر من التأثير

ED50 أو EC50 & # 8211 تركيز مطلوب للوصول إلى 50٪ من التأثير الأقصى.

TD50 & # 8211 الجرعة السامة المتوسطة & # 8211 الجرعة المطلوبة لإحداث تأثير سام معين في 50٪ من الحيوانات.

LD50 & # 8211 الجرعة القاتلة المتوسطة & # 8211 الجرعة المطلوبة لإحداث وفاة في 50٪ من الحيوانات.

فهرس المعالجة & # 8211 الجرعة المطلوبة لإنتاج التأثير المطلوب مقابل الجرعة المطلوبة لإحداث تأثير غير مرغوب فيه. (TD / جرعة فعالة)

الدوائية & # 8211 تأثير الجسم على الدواء مثل الامتصاص والتوزيع (ارتباط الألبومين والذوبان في الدهون) والتخلص منه.

حجم التوزيع (Vd) & # 8211 المساحة الظاهرة في الجسم المطلوبة لاحتواء الدواء إذا كان الدواء سينتشر بشكل متجانس بالتركيز الموجود في الدم.

  • Vd = كمية الدواء / تركيز الدواء في الدم.
  • نسبة عالية من VD في الأدوية المحبة للدهون ، لديهم تركيزات أعلى من الأوعية الدموية

تخليص & # 8211 body & # 8217s القدرة على القضاء على المخدرات

  • تخليص = معدل الإطراح / تركيز البلازما.
  • تحتاج إلى إضافة تخليص الأعضاء المختلفة معًا

إزالة & # 8211 قدرة محدودة مقابل تعتمد على التدفق.

القضاء من الدرجة الأولى & # 8211 عندما يكون الإقصاء غير قابل للإشباع ، فإن معدل الإزالة يتناسب مع التركيز. كلما أعطيت أكثر ، تم مسح المزيد.

حركية الترتيب الصفري & # 8211 معدل الإطراح ثابت بغض النظر عن تركيز الدواء.

يعني الترتيب المختلط أنه يتصرف بشكل مختلف في نطاقات التركيز المختلفة

معظم الأدوية عندما تكون الجرعة عالية بما فيه الكفاية يكون التخلص منها مشبعًا وسيختلف التصفية رقم 8211 & gt باختلاف التركيز

السعة محدودة عندما لا يحد تدفق الدم إلى العضو من التخلص منه

معدل القضاء = (Vmax x C) / (Km + C) Vmax = أقصى قدرة للتخلص ، Km = تركيز الدواء الذي يكون معدل التخلص منه 50٪ من الحد الأقصى.

  • على سبيل المثال ، ethOH ، الفينيتوين ، الأسبرين & # 8211 إذا تجاوز معدل الجرعة قدرة التخلص وسيستمر التركيز # 8211 في الزيادة طالما أنك تحافظ على الجرعات.

القضاء المعتمد على التدفق

  • يتم التخلص من الأدوية جيدًا بحيث يتم التخلص من معظم الدواء عند المرور الأول عبر العضو.
  • يعتمد التخلص من هذه الأدوية على معدل توصيل الدواء إلى العضو.
  • على سبيل المثال ، بروبانولول ، فيراباميل
  • الوقت اللازم لخفض كمية الدواء في الجسم إلى النصف أثناء الإطراح
  • T1 / 2 = 0.7xVd / تخليص

التوافر البيولوجي & # 8211 النسبة المئوية للدواء غير المتغير الذي يصل إلى الدوران الجهازي بعد الإعطاء بأي طريق. يتأثر الامتصاص وأول مرور الأيض.

لا يتأثر التخليص الجهازي بالتوافر البيولوجي.

القضاء على التمريرة الأولى.

استقلاب الدواء في جدار الأمعاء ، أو في الدم البابي ، أو الأكثر شيوعًا ، التصفية الكبدية للدواء من الدورة الدموية البابية قبل الوصول إلى الدورة الدموية الجهازية

نسبة الاستخراج & # 8211 التعبير عن تأثير التمثيل الغذائي للمرور الأول على التوافر البيولوجي

التوافر البيولوجي النظامي = مدى الامتصاص x (1-ER)

تفاعلات المرحلة 1 و 2 أمبير.

  • المرحلة 1 = التعديل بحيث يتم إضافة مجموعة قطبية تفاعلية إلى الدواء. يمكن أن يحدث عن طريق الأكسدة ، والاختزال ، والتحلل المائي ، والدورة
  • المرحلة 2 = الاقتران. يتم دمج الدواء مع الجزيئات المشحونة مثل الجلوكورونيد ، الأسيتيل ، الكبريتات ، الجلايسين. يهدف هذا إلى إزالة السموم وإنتاج المزيد من المنتجات القطبية & # 8211 & gt المزيد من الذوبان في الماء وأسهل لإفرازه كلويًا

تحريض الانزيم وتثبيطه & # 8211 تحرض بعض الأدوية بينما يثبط البعض الآخر الإنزيمات الكبدية التي تغير استقلابها والأدوية الأخرى


المحاضرة 2 - منبهات ومناهضات

ناهض: دواء أو هرمون أو سم أو أوتاكويد أو ناقل عصبي ينتج عنه تأثير بيولوجي عندما يتفاعل مع مستقبلات مثل بيثانيكول (يستخدم لاحتباس البول) مع مستقبل المسكارين Ach. يعتمد حجم الإشارة على عدد المستقبلات المشغولة و / أو معدل تكوين مجمعات مستقبلات الدواء.

المضاد: الدواء الذي يتفاعل مع المستقبل ، لا يثير أي تأثير بيولوجي ويمنع أو يعكس تأثير ناهض. الأتروبين هو الأتروبين التقارب ولكن ليس له فاعلية ، مثل مضادات الأسيتيل كولين في المستقبل المسكاريني. يمنع بشكل تنافسي عمل الأسيتيل كولين. يقلل من حركية المعدة.

التقارب: الميل النسبي للدواء للاندماج مع نشاط / فعالية المستقبل الداخلي: قدرة الدواء على إنتاج تأثير دوائي بعد الارتباط بمستقبله أي. أقصى تأثير ممكن (إيماكس)

استجابة الخلية هي نتاج تقارب وفعالية

ناهض جزئي: مركب يتفاعل مع مستقبل ولكن ينتج عنه تأثير أقل من الحد الأقصى. نشاط / فعالية أقل جوهرية. حتى مع وجود 100٪ من المستقبلات ملزمة. المستقبلات الاحتياطية: عندما ينتج التأثير الأقصى بأقل من 100٪ من شغل المستقبل. agonsim متحيز: ناهضان مرتبطان في نفس الموقع على المستقبل ، لكن الناهض الأحمر أفضل في استحضار الاستجابة 1 والناهض الأخضر أفضل في إثارة الاستجابة 2.

أنواع عداء المستقبلات

تنافسي: التنافس على موقع التجليد. قابل للعكس أو لا رجوع فيه. يعتمد على التركيز.

غير تنافسي (تعديل خيفي): ربط في مكان آخر

تنافسي عكسي: زيادة الخصم بشكل تدريجي يمنع الاستجابة الناهضة. لكن يمكن عكس الحصار بجرعة أعلى من ناهض

منافسة لا رجعة فيها: المضاد يرتبط في نفس الموقع. ينفصل المضاد ببطء أو لا ينفصل على الإطلاق عن المستقبلات - الرابطة التي لا رجعة فيها لا يمكن عكس الحصار بجرعة عالية. يتم تقليل Emax ولكن يعمل ناهض بشكل طبيعي في المستقبلات الأخرى. لا تغيير في الضعف الجنسي


المخدرات والمستقبلات | الديناميكا الدوائية

بعد قراءة هذا المقال سوف تتعرف على: - 1. تعريف عمل الدواء والمستقبلات 2. نظريات العلاقة بين تفاعل الدواء والمستقبلات.

تعريف العمل الدوائي والمستقبلات:

المصطلح & # 8220 دواء العمل & # 8221 يستخدم لوصف الطريقة التي يؤثر بها الدواء على الخلية والمصطلح & # 8216 تأثير الدواء أو الاستجابة & # 8217 هو تكملة لهذا الإجراء. ينتج تعديل الوظيفة الفسيولوجية أو العملية الكيميائية الحيوية التي يسببها دواء بشكل عام عن التفاعل بين الدواء والمكوِّن الجزيئي للكائن الحي (النسيج) الذي يُطلق عليه اسم المستقبل.

أ & # 8220 مستقبلات & # 8221 يُعرَّف بأنه مكون الخلية أو الكائن الحي الذي يتفاعل مع دواء ويبدأ سلسلة الأحداث البيوكيميائية التي تؤدي إلى التأثيرات المرصودة للعقاقير. وعادة ما تكون المستقبلات عبارة عن جزيئات بروتينية ، والتي تخضع لتغيير في حالة التوافق كلما تم التصرف بناءً عليها بواسطة دواء ، مما يؤدي إلى إحداث تغييرات في الأنظمة داخل الخلية.

تم الاستدلال على وجود المستقبلات من الملاحظة التجريبية لبول إرليش وج. لانجلي في نهاية القرن التاسع عشر. لقد تأثروا بالخصوصية الكيميائية والفسيولوجية لتأثيرات الأدوية.

لاحظ إيرليش أن بعض العوامل العضوية الاصطناعية لها تأثيرات مميزة مضادة للطفيليات بينما لم تكن هناك عوامل أخرى ، على الرغم من اختلاف تركيبها الكيميائي قليلاً فقط.

لاحظ لانغلي قدرة سم السهم في أمريكا الجنوبية ، curare ، على منع تقلص عضلات الهيكل العظمي الناجم عن النيكوتين ، ومع ذلك ، ظل النسيج مستجيبًا للتحفيز الكهربائي المباشر. كما درسوا التناقض المتبادل بين بيلوكاربين والأتروبين على إفراز اللعاب في القط.

من أجل إنتاج استجابة دوائية ، يجب أن تكون جزيئات الدواء قريبة جدًا من جزيئات مستقبلات الخلية. وهذا يستلزم توزيعًا غير منتظم لجزيئات الدواء داخل الجسم أو الأنسجة مما يعني أن جزيئات الدواء يجب أن ترتبط بمكون معين من الخلايا والأنسجة من أجل إحداث تأثير.

لخص إرليش ذلك في عبارة & # 8216corpora non agunt nisi fixata & # 8217 (لن يعمل الدواء إلا إذا كان ملزمًا). لكن عددًا لا بأس به من الأدوية تخالف / تهرب من هذا القول وتتصرف دون التقيد بأي من مكونات الأنسجة ، على سبيل المثال ، مدرات البول التناضحية ، والمسهلات التناضحية ، ومضادات الحموضة ، وعوامل مخلبية المعادن الثقيلة ، إلخ.

تعتبر نظرية المستقبلات مهمة وأساسية لعلم العقاقير مثل النظرية الذرية للعلوم الفيزيائية. ينطوي تفاعل مستقبلات الدواء على قولبة متبادلة للدواء والمستقبلات مثل القفل ومفتاحه المطابق.

عادة ما يكون تفاعل مستقبل الدواء قابلاً للانعكاس ، فهو يخضع لقانون العمل الجماعي وعادةً ما يتضمن روابط أيونية ، وروابط هيدروجينية ، وقوى فان دير فال. في حالة التفاعل الذي لا رجعة فيه ، فإن الأدوية لها ثبات طويل للغاية ومدة تأثير في الجسم.

أظهرت دراسات الربط الراديوي الراديوي أن أعداد المستقبلات لا تبقى ثابتة ولكنها تتغير وفقًا للظروف. عندما تتعرض الأنسجة باستمرار لمادة ناهضة ، ينخفض ​​عدد المستقبلات (تنظيم سفلي) وقد يكون هذا سببًا لتسرع الحركة ، أي فقدان الفعالية مع الجرعات المتكررة بشكل متكرر.

يؤدي التلامس المطول مع الخصم إلى تكوين مستقبلات جديدة (التنظيم الأعلى). تستدعي هذه الشروط أحيانًا الخصوصيات الدوائية.

نظريات العلاقة بين تفاعل الدواء والمستقبلات:

هناك نوعان من النظريات للعلاقة بين تفاعل مستقبلات الدواء والاستجابة المتولدة ، على النحو التالي:

1. نظرية الاحتلال في المخدرات:

تم تقديمه بواسطة A.J. اقترح كلارك أن مدى استجابة الأنسجة يعتمد على نسبة سكان المستقبلات التي يشغلها الدواء ويتم الوصول إلى الاستجابة القصوى عند احتلال العدد الإجمالي للمستقبلات.

افترض أن كل مستقبل مشغول يقدم وحدة ثابتة من الاستجابة وأن محفزات الإشغال الفردية هذه مجمعة بطريقة رياضية لإعطاء استجابة متناسبة خطيًا.

ومع ذلك ، كانت إحدى الصعوبات في حالة المنبهات الجزئية ، والتي لا تستطيع الحصول على استجابة قصوى بقدر استجابة ناهض كامل حتى بعد شغل المستقبل الكامل. عدّل ستيفنسون هذه النظرية لدمج هذه الصعوبة واستدعى مفهوم الفعالية.

ينتج عن الدواء عالي الفعالية استجابة قصوى بعد احتلال نسبة صغيرة فقط من مجموعة المستقبلات وترك عددًا من المستقبلات الاحتياطية.

في المقابل ، يجب أن يشغل الدواء الأقل فعالية نسبة أكبر من المستقبلات للحصول على استجابة قصوى. لا يزال الناهض الجزئي يفشل في إحداث استجابة قصوى حتى عندما تكون جميع المستقبلات مشغولة لأن فعاليتها منخفضة جدًا بحيث لا تسمح باستجابة قصوى. ومع ذلك ، لا تزال النظرية غير قادرة على تفسير ظاهرة tachphylaxis.

2. نظرية معدل عمل المخدرات:

تم تقديمه بواسطة W.D.M. باتون في نهاية 1950 & # 8217s عندما فشلت نظرية الاحتلال في تبرير تصرفات المخدرات المختلفة. اعتبرت النظرية أن الاحتلال وحده ليس ذا أهمية لعمل الناهضات ، بل هو فعل صنع دواء ومستقبِل يتبرع بوحدة من التحفيز للخلايا.

كلما زاد عدد الارتباطات التي تم إجراؤها لكل وحدة زمنية ، زاد الحافز المقدم. من أجل الحفاظ على استجابة ، يجب أن ينكسر المجمع ويعاد صنعه. كلما زادت سرعة تفكك المعقد ، زادت سرعة حدوث ارتباطات جديدة.

كل ارتباط بين جزيء الدواء والمستقبل يوفر كمًا واحدًا من التحفيز. وبالتالي ، فإن معدل التفكك هو الذي يحدد الفاعلية بالنسبة للناهض ، وهذا ثابت لكل عقار (ثابت التفكك- Kد).

ووفقًا لهذه الفرضية ، فإن المضاد يصنع المجمعات بسرعة ولكنه ينفصل ببطء نسبيًا.

بينما تصورت نظرية الاحتلال وجود علاقة ثابتة بين جزيئات الدواء والمستقبلات. كان لنظرية المعدل رؤية أكثر ديناميكية لهذه العلاقة ، عن طريق التعقيد وتجديد المستقبلات. لقد حملت الملاحظات الأحدث هذه النظرة الديناميكية إلى أبعد من ذلك ، وتم اقتراح نموذج أكثر تعقيدًا لتفاعلات مستقبلات الأدوية.

تشترك جميع نظريات المستقبلات في الافتراض القائل بأن دواء ناهض يتحد مع موقع على المستقبل ويتم تنشيط المستقبل ، مما يؤدي إلى حدوث استجابة من الخلية. عندما يغادر الدواء ، يعود المستقبل إلى الحالة غير النشطة (غير النشطة أو السكونية) وهذا ضروري لدورات استجابة أخرى.

على نفس المستقبل يوجد أيضًا موقع خيفي مجاور للموقع النشط ، حيث قد يرتبط المضاد ، وإما يحجب أو يشوه الموقع النشط بحيث لا يمكن للناهض أن يتعقد مع المستقبل.

بناءً على دراسات عمل أستيل كولين على مستقبلات النيكوتين للوصل العصبي العضلي ، تم اقتراح نظرية بديلة لنموذج ثنائي الحالة في هذا النموذج ، من المتصور أن المستقبل يمكن أن يوجد في حالتين & # 8216resting & # 8217 (R) و & # 8216actactive & # 8217 R * أي منهما يمكن أن يربط جزيء الدواء. عادة في حالة عدم وجود ترابط / دواء ، فإن التوازن يفضل حالة الراحة.

في وجود ناهض ، يتغير شكل موقع الربط إلى الشكل المنشط ويزيد من تقاربه مع الناهض. تسمح إزالة ناهض موقع الربط بالعودة إلى حالة السكون. يمتلك Antangonist تقاربًا أعلى للمستقبلات في حالة الراحة ، وبالتالي استقرار نسبة عالية من المستقبلات في حالة الراحة ، والتي يكون للناهض تقارب منخفض لها.


تنظيم امتصاص العظام بواسطة PPARγ

مسارات الإشارات الأخرى التي قد تتقاطع مع PPARγ أثناء تكوين الخلايا العظمية

أوضحت الدراسات الحديثة وجود مسارات إشارات جديدة قد تنظم وظائف PGC1β و PPARγ في تكوُّن الخلايا العظمية. على سبيل المثال ، مستقبل البروتين المقترن بـ G (GPCR) - بروتين الكيناز المتفاعل 1 (GIT1) هو منظم جديد لامتصاص العظام عن طريق تعديل نشاط ناقضة العظم بدلاً من تمايز ناقضة العظم. تظهر الفئران الأقل من GIT1 زيادة في كتلة العظام بسبب ضعف وظيفة الارتشاف ولكن عدد الخلايا العظمية غير المتغيرة. باستمرار ، عند التحفيز باستخدام RANKL ، لا تتأثر فسفرة علاماتها النهائية (JNK ، ERK1 / 2 ، p-38 ، AKT ، و IκBα) بحذف GIT1 [75]. بدلاً من ذلك ، يُقترح أن تقوم إشارات RANKL بتشغيل فسفرة التيروزين لـ GIT1 بطريقة تعتمد على c-Src ، وهو أمر مطلوب لتشكيل بودوسوم وترحيل ناقضات العظم [75]. ومن المثير للاهتمام ، أن GIT1 قد ثبت أنه ينظم التكوين الحيوي للميتوكوندريا في القلب: بالمقارنة مع الفئران بالوزن ، فإن التكوين الحيوي للميتوكوندريا في GIT1 - / - الفئران ضعيف ، الحمض النووي للميتوكوندريا ينخفض ​​بشكل ملحوظ والتعبير عن الجينات المرتبطة بالتكوين الحيوي للميتوكوندريا ، بما في ذلك PGC-1β ، انخفض أيضا [76]. وبالتالي ، في الدراسات المستقبلية ، سيكون من المثير للاهتمام دراسة ما إذا كان حذف GIT1 يسبب أيضًا عيوبًا في التكوين الحيوي للميتوكوندريا ووظائف PPARγ / PGC1β في الخلايا الآكلة للعظم ، وعلى العكس من ذلك ، ما إذا كان PPARγ و PGC1β ينظمان تنشيط GIT1 عند تحفيز RANKL.

مثال آخر هو فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K). لقد ثبت أن PI3K ينشط بشكل متناسق مسارات مجاهدي خلق / إيرك و AKT / NFκB للحفاظ على بقاء ناقضات العظم [77]. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن أن PI3K ينظم أيضًا توازن الميتوكوندريا في خلايا سرطان الغدة الرئوية البشرية جزئيًا من خلال PGC1β: قمع نشاط PI3K يقلل بشكل انتقائي من كل من مستويات الرنا المرسال والبروتين في PGC1β ، ولكن ليس PGC1α ، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن بروتين فصل 1 ، 2 ( UCP1 و UCP2) ، وأكسيد فائق الديسموتاز 2 ، يقللان من كتلة الميتوكوندريا ، ويوقف نمو الخلايا باستمرار ، ويعكس الإفراط في التعبير عن PGC-1β جزئيًا التغيرات في وظيفة الميتوكوندريا [78]. وبالتالي ، سيكون من المهم فحص ما إذا كان PI3K يعدل أيضًا نشاط الميتوكوندريا ووظائف PPARγ / PGC1β في ناقضات العظم. تشير هذه الأدلة معًا إلى أن المسارات الأخرى ، مثل GIT1 و PI3K ، قد تعدل أيضًا وظائف الميتوكوندريا والتحدث المتبادل مع إشارات PPARγ / PGC-1β أثناء تكوين الخلايا العظمية.

إلى جانب PGC1α و PGC1β ، تم الإبلاغ أيضًا عن أن ERRα تشكل معقدًا جديدًا مع المنشط المساعد المرتبط بـ PGC-1 للتوسط في التوليد الحيوي للميتوكوندريا الوظيفية. في ثلاثة خطوط من خلايا الغدة الدرقية ، FTC-133 و XTC.UC1 و RO 82 W-1 ، يتطلب ERRα PRC لتنشيط النسخ مباشرة ، مما يؤدي إلى زيادة قدرة سلسلة الجهاز التنفسي وكتلة الميتوكوندريا [79]. وبالمثل ، يجدر استكشاف ما إذا كان مجمع ERRα / PRC يشارك أيضًا في التمايز الناجم عن RANKL والمحفز بـ PPARγ وتنشيط الميتوكوندريا.

بالإضافة إلى الأدوار المذكورة أعلاه لـ ERRα في تعزيز تمايز ناقضات العظم ووظيفتها من خلال تعزيز التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا وتنشيطها [21] ، فقد تم الإبلاغ عن أن ERRα مطلوب أيضًا من أجل التصاق ناقضة العظم وانتشاره وترحيله [80]. ناقضات العظم هي خلايا شديدة الاستقطاب لديها القدرة على الالتصاق والانتشار والهجرة على سطح العظام [23]. تم تحديد العديد من المنظمين للتحكم في هذه العملية ، بما في ذلك العامل المرتبط بمستقبلات عامل نخر الورم 6 (TRAF6) ، والوحدات الفرعية لإنتجرين αv / β1 / β3 / β5 ، و osteopontin (OPN) ، ومجموعة التمايز 44 (CD44) ، و c-src [80]. يتضح أن ERRα مهم للالتصاق الناضج للخلايا العظمية والانتقال ، بالإضافة إلى استقرار البودوسوم في محيط الخلية: يزداد التعبير عن ERRα أثناء في المختبر يؤدي تثبيط تمايز ناقضات العظم لوظيفة ERRα إلى تقليل التعبير OPN وإنتيجرين β3 ، بالإضافة إلى إعاقة انتشار ناقضات العظم وتشكيل حزام البودوسوم في ناقضات العظم المشتقة من RAW264.7 [80]. في الدراسات المستقبلية ، سيكون من المثير للاهتمام التحقق مما إذا كان PPARγ يعدل أيضًا وظائف الهيكل الخلوي في الخلايا الآكلة للعظام الناضجة من خلال تنظيم ERRα وعوامل أخرى مثل OPN والإنتغرينات.

علاوة على ذلك ، كعضو في المستقبلات النووية ، يعدل ERRα نسخ العديد من الجينات الأيضية الأخرى ، والتي قد تشارك أيضًا في تنظيم الخلايا العظمية. على سبيل المثال ، يحفز ERRα التعبير عن PDK4 (إنزيمات بيروفات ديهيدروجينيز 4) عن طريق الارتباط المباشر بمحفز PDK4 [81]. تم الإبلاغ عن PDK4 مؤخرًا للحث على فقدان العظام عند التفريغ من خلال تعزيز تكوين الخلايا العظمية: يزداد ارتشاف العظام بعد التفريغ فقط في الفئران بالوزن ولكن ليس في الفئران بالضربة القاضية PDK4 وينتج تكوّن الخلايا العظمية في الفئران الضربة القاضية PDK4 من كل من عيوب التمايز الجوهرية في سلائف ناقض العظم وتقليله تعبير RANKL في بانيات العظم [82]. في ضوء هذه النتائج ، سيكون من المثير للاهتمام إجراء مزيد من التحقيق فيما إذا كان PDK4 يساهم أيضًا في تحفيز تكوّن الخلايا العظمية وارتشاف العظام بواسطة محور PPARγ / PGC1β / ERRα ، خاصة في سياق هشاشة العظام.


الصيدلانيات (الجزء 10) MCQs مع الإجابات

54- كل ما يلي أمثلة على تفاعلات استقلاب الدواء في المرحلة الأولى باستثناء:
أ. N- ديلكلة للثيوفيلين
ب. أكسدة البنتوباربيتال الأليفاتية
ج. التحلل المائي للسكسينيل كولين
د. Glucuronidation من عقار الاسيتامينوفين

55. إن إنهاء عمل مرخي العضلات الأولي ، السكسينيل كولين ، يتأثر بشكل ملحوظ بما يلي:
أ. إعادة التوزيع من المخ إلى الشحوم
B. enzyme induction
C. enzyme inhibition
د. Pharmacogenetic factors

56. Which of the following characteristics is most likely to be associated with a high apparent volume of distribution?
A. High hepatic extraction ratio
B. Extensive binding to plasma protein
C. Distribution into total body water
D. Extensive binding to tissue constituents

57. For a normal sized adult, the hepatic clearance of a drug whose metabolism is limited by the rate of blood flow to the liver would be:
A. 60 milliliters/min
B. 120 milliliters/min
ج. I650 milliliters/min
D. 1500 milliliters/min

58. For a drug that is eliminated primarily by renal glomerular filtration, the theoretical maximum clearance is approximately:
أ. 1-2 milliliters/min
B. 12 milliliters/min
C. 120 milliliters/min
D. 1250 milliliters/min

59. The volume of distribution of gentamicin, a highly polar water-soluble drug, is 14 L per 70 kg. This reflects the distribution of gentamicin into:
أ. بلازما
ب. Plasma and Blood
ج. Plasma, blood, and interstitial fluid (extracellular water)
د. Total body water
ه. الأنسجة الدهنية

60. For a drug eliminated by first order kinetics, the time required for continuous intravenous administration to achieve the steady state plasma drug concentration depends on the rate of drug administration.
A. True
B. False

61. The half-life of a drug eliminated by first order elimination kinetics will be LONGER in individuals who have an:
A. increased volume of distribution or increased clearance
B. increased volume of distribution or decreased clearance
C. decreased volume of distribution or increased clearance
D. decreased volume of distribution or decreased clearance
Questions 62-65 concerning the calculation of
dosing regimens for Drug X may require the
following data.
F = 0.90
Bound in plasma=56%
Clearance=2.9 liters/hr/70kg (constant)
Volume of distribution=35 liters/70kg
Half-life=8.1 hr
Effective concentration = 20
micrograms/milliliter
Toxic concentration=30 micrograms/milliliter

22. A 57-year old adult male (70 kg) who recently suffered a myocardial infarction presents in the ER with acute ventricular arrhythmias. The physician orders a loading dose of Drug X to be followed by continuous intravenous dosing to maintain plasma levels of Drug X at an effective concentration. The correct loading dose of this drug to administer would be:
A. 70 micrograms
B. 700 micrograms (0.7 milligrams)
C. 7000 micrograms (7 milligrams)
D. 70,000 micrograms (70 milligrams)
E. 700,000 micrograms (700 milligrams)

63. The intravenous dosing rate necessary to maintain plasma drug levels at 20 micrograms/milliliter is:
A. 58 milligrams/hour
B. 116 milligrams/hour
C. 174 milligrams/hour
D. 232 milligrams/hour

64. If a loading dose were not administered, the time required to reach the target plasma level of 20 micrograms/milliliter would be approximately:
أ. 8-12 ساعة
ب. 16-20 hours
ج. 32-40 hours
د. 80-120 hours

65. After the patient is discharged, the ORAL MAINTENANCE dose given every 6 hours (dosing interval = 6 hours) necessary to maintain plasma drug levels at 20 micrograms/milliliter is:
أ. 270 milligrams
ب. 309 milligrams
ج. 348 milligrams
د. 387 milligrams

66. The study of the unwanted or deleterious effects of drugs or chemicals on the body is called:
A. Pharmacotherapeutics
B. Toxicology
C. biotechnology
D. None

67. Classical drug-receptor theory states that drug action is mediated by the formation of drug-receptor complexes. In the absence of spare receptors, this predicts that the concentration of a drug that leads to 25% of maximal receptor binding will also produce 25% of the maximal response. The given sentence is?
A. true
B. false

68. Displacement binding assays can be used to assess whether a drug has affinity for a specific receptor. The given sentence is?
A. true
B. false

69. Concerning drug-plasma protein binding:
A) A relatively small percentage of drugs are bound to some extent to plasma proteins
B) Drug-plasma albumin binding is often highly selective
C) An example of a plasma protein important for drug binding is alpha1-acidic glycoprotein
D) Volume of distribution is generally unrelated to protein binding

70. Which of the following is not associated with activation of a receptor coupled to the adenylate cyclase/cAMP pathway:
أ. activation of protein kinase A
ب. enzymatic conversion of ATP
ج. hydrolysis of GDP TRUE
د. increased production of cAMP

71. The maximal efficacy of a drug can be mathematically defined on a dose-response graph as the EC50 value. The given sentence is?
A. true
B. false

72. In a saturation binding assay, the amount of specific binding is determined indirectly by subtracting the amount of total binding from the amount of non-specific binding The given sentence is?
A. true
B. false

73. Assume that a cell expresses 100 receptors on its surface and that binding of 40 of these receptors by a drug are required to achieve a maximal biological response. How many receptors would have to be removed or irreversibly antagonized on this cell before you would observe a change in the maximal response to the drug (assume that you can add as much drug to the cell as you want to induce the biological response):
أ. 10
ب. 20
ج. 30
د. 50
ه. 80

74. Using the formula that describes the relationship between the concentration of a drug and the response it produces, calculate the percent of Emax that would occur at a drug concentration of 10 mg if the EC50 value for the drug is 40 mg:
أ. 50%
ب. 99%
ج. 20%
د. 10%
ه. 4%

75. Using the figure shown below, which curve best describes a drug that is a high affinity partial agonist.

أ. Curve A
ب. Curve B
ج. Curve C
د. Curve D

76. Growth factor receptors such as those for EGF contain both an extracellular recognition domain and an intracellular enzymatic domain that catalyzes the phosphorylation of target proteins on serine and threonine amino acids The given sentence is?
A. true
B. false

77. The major mechanism of drug transport involved in the transport of drug out of the blood into tissues is:
أ. Aqueous diffusion
ب. Lipid diffusion
ج. النقل النشط
د. سهولة النقل

78. Activation of membrane phopholipase C following activation of a1l receptors leads to cleavage of the membrane phospholipid PIP2 and liberation of the second messengers IP3 and diacylglycerol (DAG) The given sentence is?
A. true
B. false

79. Drugs that produce their effects by binding to specific receptors can be classifed as agonists, antagonists, or partial agonists. Current theory suggests that receptors “cycle” between inactive and active states and that drugs shift this equilibrium. In this model, which of the following statements is false.
أ. Agonists have higher affinity for the active state
ب. Partial agonists have equal affinity for the active and inactive state
ج. Antagonists have higher affinity for the inactive state
د. Competitive antagonists have low affinity for the active state
ه. Irreversible antagonists have low affinity for the inactive state

80. Quantal dose response curves are useful since they tell us something about the relationship between therapeutic and adverse effects of a particular drug. A drug with a therapeutic index of 1000 would have which of the following characteristics:
أ. ED50 of 1 mg TD 50 of 10 mg
ب. TD50 of 50 mg, ED50 of 5 mg
ج. ED50 of 0.1 mg, TD50 of 100 mg
د. TD50 of 250 mg, ED50 of 0.025 mg
ه. ED50 of 0.1 mg, TD 50 of 5 mg

81. Concerning drug-plasma protein binding:
A) A relatively small percentage of drugs are bound to some extent to plasma proteins
B) Drug-plasma albumin binding is often highly selective
C) An example of a plasma protein important for drug binding is alpha1-acidic glycoprotein
D) Volume of distribution is generally unrelated to protein binding

82. In a displacement binding assay, the concentration of radioactive (“hot”) drug is constant in each tube and the concentration of non-radioactive (“cold”) drug is varied: The given sentence is?
A. true
B. false

83. The presence of a fixed concentration of a competitive antagonist results in a rightward and downward shift in the agonist doseresponse curve resulting in a higher EC50 value and a lower maximal effect: The given sentence is?
A. true
B. false

84. The function of the HSP90 protein in cellular signaling is most accurately defined by which statement listed below:
أ. Inhibition of adenylate cylcase upon b1 receptor activation
ب. Catalyzes hydrolysis of GTP to GDP and inactivation of Gsa
ج. Prevents folding of the steroid receptor in the absence of steroid
د. Facilitates dimerization of EGF receptors after receptor binding

85. Drug having high solubility and high permeability comes under which BCS class?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

86. Drug having low solubility and high permeability comes under which BCS class?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

87. Drug having high solubility and low permeability comes under which BCS class?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

88. Drug having low solubility and low permeability comes under which BCS class?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

89. DANCKWERT’S MODEL or Surface renewal theory associate with?
A. Drug dissolution B. Filtration
C. Surface tension D. Sedimentation

90. The given below equation describe the?

A. Fick’s fist low of diffusion
B. Noyes Whitney’s equation
C. Plank’s equation
D. None of this

91. The given below equation describe the?


A. Fick’s fist low of diffusion
B. Noyes Whitney’s equation
C. Plank’s equation
D. None of this

92. ATENOLOL comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

93. NIFEDIPINE comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

94. Amphotericin-B comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

95. Glipizide comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

96. Ciprofloxacin comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

97. Tamoxifen comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

98. Captopril comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

99. Azithromycin comes under?
A. BCS CLASS I
B. BCS CLASS II
C. BCS CLASS III
D. BCS CLASS IV

100. This formula shows which of these?

A. Absolute bioavailability
B. Relative bioavailability
C. Fraction Absolute bioavailability
D. Fraction Relative bioavailability


Drug–receptor interaction

As noted above, drug receptor interaction can generally be defined as specific, dose-related and saturable. These characteristics of a drug at a receptor are described by كد و ED50 and can be obtained from ligand binding and dose–response curves.

The equilibrium dissociation constant كد

The equilibrium dissociation constant كد is loosely defined as the concentration of a radioligand that occupies half of a particular receptor population. The concentration used here is the في المختبر concentration clinically the mass (dose) of drug given to a patient is more commonly used (see below). كد is determined experimentally and is a measure of the affinity of a drug for a receptor. More simply, the strength of the ligand–receptor interaction. لتحديد كد, a fixed mass of membranes (with receptor) are incubated with increasing concentrations of a radioligand until saturation occurs. At saturation, بالأعلى is determined (maximum receptor number) and half of this is used to determine كد ( Fig. 1). High affinity binding occurs at low drug concentrations conversely, low affinity binding occurs at high drug concentration. If a ligand has affinity it does not necessarily mean that it will produce a response. For example, an antagonist that displays high affinity does not produce a response in its own right.

Saturation binding experiment. As the concentration of radiolabel increases the amount bound increases until saturation (بالأعلى). At half بالأعلى ال كد is extrapolated. This rectangular hyperbola is often converted to a semi-logarithmic plot from which more accurate estimates can be obtained. In this example the كد is estimated at 1 nM (1 × 10 −9 M) or as a pكد (−log10كد) of 9.

Saturation binding experiment. As the concentration of radiolabel increases the amount bound increases until saturation (بالأعلى). At half بالأعلى ال كد is extrapolated. This rectangular hyperbola is often converted to a semi-logarithmic plot from which more accurate estimates can be obtained. In this example the كد is estimated at 1 nM (1 × 10 −9 M) or as a pكد (−log10كد) of 9.

Agonists and ED50

An agonist is a drug that binds to a receptor and produces a functional response. Examples include morphine (μ-opioid receptor) and clonidine (α2-adrenoceptor). The ability to produce a response is termed efficacy (or intrinsic activity) this varies with the type of response measured. This article will consider whole animal response as much as possible. The dose range over which a response is produced is termed potency. Potency of a particular agonist can be defined from the dose–response curve ( Fig. 2) as the dose of drug that produces 50% of the maximum response (ED50) the maximum response itself is a crude measure of efficacy.

Dose–response curve illustrating the characteristics of agonists. Full and equipotent partial and high potency partial agonists are shown. Potency is the dose range over which a response is produced and described by ED50. In this example, the ED50 for the full and equipotent partial agonist (point 1 on the graph) is 300 ng and for the high potency partial agonist (point 2 on the graph) is 10 ng. Efficacy or the ability to produce a response for the partial agonist is lower than for the full agonist. في هذه example the rank order of efficacy is full > high potency partial > equipotent partial.

Dose–response curve illustrating the characteristics of agonists. Full and equipotent partial and high potency partial agonists are shown. Potency is the dose range over which a response is produced and described by ED50. In this example, the ED50 for the full and equipotent partial agonist (point 1 on the graph) is 300 ng and for the high potency partial agonist (point 2 on the graph) is 10 ng. Efficacy or the ability to produce a response for the partial agonist is lower than for the full agonist. في هذه example the rank order of efficacy is full > high potency partial > equipotent partial.

It is important to remember that potency and efficacy are different concepts and cannot be interchanged. If an agonist has high efficacy, it does not necessarily mean that it will display high potency and vice versa. An agonist that produces the maximum response capable in that system is termed a full agonist and anything producing a lower response is a partial agonist. These principles are illustrated in Figure 2. The full agonist is shown in closed squares. In this example, the efficacy is 100% and potency (ED50) is 300 ng [midway between 100 ng (10 −7 g) and 1 mg (10 −6 g) on a log scale]. In filled circles is an equipotent (same ED50) partial agonist of lower efficacy (maximum response ∼40%). However, in the open circles a low efficacy high potency (ED50 = 10 ng) partial agonist is shown. Again, note that in this example, potency and efficacy are not interchangeable.

How do potency and efficacy relate to affinity? As noted previously, just because a ligand has affinity it does not necessarily mean that it will have efficacy for example, a simple antagonist will have affinity but an efficacy of zero. Clearly, for an agonist the ability to bind to a receptor will determine the ability to produce a response and to some extent the size of that response. However, the two are seldom linked in a linear fashion and depend on what response is measured. Therefore, no firm definitions can be given. An additional and important characteristic of partial agonists is that they can reverse the effects of full agonists. For example, a hypothetical patient given buprenorphine (partial μ-agonist) would require higher doses of morphine to produce the same degree of analgesia as morphine alone (i.e. buprenorphine will antagonize the effects of morphine at the μ-receptor). However, when the effects of buprenorphine wane, morphine-induced analgesia and respiratory depression will become more evident.

Relationship between receptor occupation and response–receptor reserves

If a simple receptor occupancy curve for a full agonist is plotted on the same axes as a dose–response curve, the functional response often lies to the left of the occupancy curve. The implication of this is that at low receptor occupancy a full response can be produced. It is often the case that only 5–10% occupancy is needed to produce a full response indicating that ∼90% of receptors are not needed to elicit a maximum response and hence form the receptor reserve. For a partial agonist, remember that the maximum response is reduced compared with the full agonist such that even at 100% occupancy a full response (similar to the full agonist) cannot be produced. Spare receptors are not pooled or hidden they are simply surplus to requirements.

الخصوم

Neutral antagonists block the effect of an agonist. There are two types of antagonism: competitive (reversible, surmountable) and non-competitive (irreversible, insurmountable). For example, naloxone is a competitive antagonists at all opioid receptors and ketamine is a non-competitive antagonist at the NMDA-glutamate receptor.

The action of a competitive antagonist can be overcome by increasing the dose of the agonist (i.e. the block is surmountable). Both the agonist and antagonist bind to the same site on the receptor. The effect that this has on the dose–response curve of an agonist is to shift it to the right. As the response is surmountable, the maximum response remains unchanged ( Fig. 3). The degree of rightward shift is related to the affinity of the antagonist and the dose used. The higher the dose, the more agonist needed to overcome the response. The higher the affinity of the antagonist, the greater the shift (remember affinity is the strength of antagonist–receptor interaction and more agonist is needed to interrupt this interaction). Conversely, if the degree of shift is known, then the affinity of the antagonist can be estimated.

Dose–response curve illustrating the characteristics of antagonists. A competitive antagonist shifts the agonist dose response curve to the right with no change in the apparent maximum response obtained. The non-competitive or irreversible antagonist depresses the maximum response.

Dose–response curve illustrating the characteristics of antagonists. A competitive antagonist shifts the agonist dose response curve to the right with no change in the apparent maximum response obtained. The non-competitive or irreversible antagonist depresses the maximum response.

The actions of a non-competitive antagonist cannot be overcome by increasing the dose of agonist ( Fig. 3). This is because the agonist and antagonist binding sites are different hence, the agonist will not displace the antagonist molecule (e.g. ketamine binds in the NMDA receptor channel pore but the agonist, glutamate, binds to the extracellular surface of the receptor). Graphically, the actions of an irreversible antagonist are the same as those for a non-competitive antagonist but the explanation is different for the irreversible antagonist the binding site may be the same as the agonist but as it is irreversible (often chemically linked) it cannot be displaced and hence cannot be overcome.

Mixed agonists–antagonists

Where subtypes of receptors occur, it is possible that a single ligand can have agonist and antagonist properties (i.e. mixed pharmacology). Some of the best illustrations of this occur in opioid receptors of which there are three classical subtypes: μ, δ and κ. For example, pentazocine is an antagonist at μ and an agonist at δ/κ opioid receptors.

Inverse agonists

In the receptor definition above it was stated that ‘in the unbound state a receptor is functionally silent’ and this is true in most cases. However, some receptor systems display constitutive activity, either experimentally as a result of over expression or as a result of mutation. These receptors are active in the absence of agonist. An inverse agonist would inhibit this constitutive activity and, as such, is said to display negative efficacy. Figure 4 illustrates this principle where a conventional agonist, a competitive antagonist and an inverse agonist are displayed. The actions of both the agonist and inverse agonist can be reversed by a competitive antagonist as described above. The clinical significance of inverse agonism remains to be explored but inverse agonism has been reported for several systems including benzodiazepine and cannabinoid receptors.

Dose–response curve illustrating the characteristics of an inverse agonist. In this example a negative efficacy of ∼50% is shown. An agonist and antagonist are included for comparison.

Dose–response curve illustrating the characteristics of an inverse agonist. In this example a negative efficacy of ∼50% is shown. An agonist and antagonist are included for comparison.

See multiple choice questions 133–135.


Superagonism at other receptor classes

There are several examples (Carlier وآخرون., 2002 Ihara وآخرون., 2004 Brown وآخرون., 2006 Thompson and Lummis, 2013 ) for supraphysiological agonist efficacy at ligand-gated ion channels. The study of ion channel activation by ion fluxes may allow a rather direct approach to measure agonism at the receptor level without complicating signal amplification. GABA is the major inhibitory transmitter in the vertebrate central nervous system and is an agonist at three different GABA receptor subtypes. In 2002, Carlier وآخرون. identified a superagonist at the GABAأ receptor, a ligand-gated chloride ion channel. This compound, a GABA amide dimer (compound 5b) was 33-fold less potent than GABA but induced a chloride uptake that was 49% higher than that achieved by GABA (Carlier وآخرون. ، 2002). Another example is the 5-HT3 receptor at which m-chlorophenylbiguanide is a superagonist. In 5-HT3AB receptor heteromers it produced a response 2.6-fold higher than that of 5-HT (Thompson and Lummis, 2013 ).

There are also reports that assign superagonism to other targets such as receptor tyrosine kinases (Puddicombe وآخرون., 1996 Thomas وآخرون., 2008 ) or receptors with transcriptional activity (Hourai وآخرون، 2008). However, the functional readouts for these receptors are often distal of receptor activation, that is, cell growth/proliferation and gene expression. Such ‘down-stream readouts’ may be subject to amplification, cross-regulation of pathways or signal convergence. Therefore, it is not surprising that many of these studies are identifying ligands with higher affinity, but not necessarily higher efficacy, than the endogenous ligand.


Pharmacodynamics - PowerPoint PPT Presentation

يعد موقع PowerShow.com موقعًا رائدًا لمشاركة العروض التقديمية / عرض الشرائح. سواء كان تطبيقك يتعلق بالعمل ، أو الكيفية ، أو التعليم ، أو الطب ، أو المدرسة ، أو الكنيسة ، أو المبيعات ، أو التسويق ، أو التدريب عبر الإنترنت أو لمجرد التسلية ، فإن موقع PowerShow.com يعد مصدرًا رائعًا. والأفضل من ذلك كله ، أن معظم ميزاته الرائعة مجانية وسهلة الاستخدام.

يمكنك استخدام PowerShow.com للعثور على أمثلة لعروض PowerPoint التقديمية عبر الإنترنت وتنزيلها حول أي موضوع يمكنك تخيله حتى تتمكن من تعلم كيفية تحسين الشرائح والعروض التقديمية مجانًا. أو استخدمه للعثور على عروض تقديمية عالية الجودة لـ PowerPoint وتنزيلها مع شرائح مصورة أو متحركة ستعلمك كيفية القيام بشيء جديد ، مجانًا أيضًا. أو استخدمه لتحميل شرائح PowerPoint الخاصة بك حتى تتمكن من مشاركتها مع المعلمين أو الفصل أو الطلاب أو الرؤساء أو الموظفين أو العملاء أو المستثمرين المحتملين أو العالم. أو استخدمه لإنشاء عروض شرائح صور رائعة حقًا - مع انتقالات ثنائية وثلاثية الأبعاد ورسوم متحركة وخيارات الموسيقى التي يمكنك مشاركتها مع أصدقائك على Facebook أو دوائر Google+. هذا كله مجاني أيضًا!

مقابل رسوم رمزية ، يمكنك الحصول على أفضل خصوصية على الإنترنت في المجال أو الترويج للعروض التقديمية وعروض الشرائح مع أعلى التصنيفات. لكن بصرف النظر عن ذلك فهو مجاني. سنقوم بتحويل العروض التقديمية وعروض الشرائح إلى تنسيق الفلاش العالمي بكل مجدها الأصلي للوسائط المتعددة ، بما في ذلك الرسوم المتحركة ، وتأثيرات الانتقال ثنائية وثلاثية الأبعاد ، والموسيقى المضمنة أو أي صوت آخر ، أو حتى الفيديو المضمّن في الشرائح. كل هذا مجانا. يمكن مشاهدة معظم العروض التقديمية وعروض الشرائح على PowerShow.com مجانًا ، بل إن الكثير منها مجاني للتنزيل. (يمكنك اختيار ما إذا كنت ستسمح للأشخاص بتنزيل عروض PowerPoint التقديمية الأصلية وعروض شرائح الصور مقابل رسوم أو مجانًا أم لا على الإطلاق.) تحقق من PowerShow.com اليوم - مجانًا. حقا هناك شيء للجميع!

العروض التقديمية مجانًا. أو استخدمه للعثور على عروض تقديمية عالية الجودة لـ PowerPoint وتنزيلها مع شرائح مصورة أو متحركة ستعلمك كيفية القيام بشيء جديد ، مجانًا أيضًا. أو استخدمه لتحميل شرائح PowerPoint الخاصة بك حتى تتمكن من مشاركتها مع المعلمين أو الفصل أو الطلاب أو الرؤساء أو الموظفين أو العملاء أو المستثمرين المحتملين أو العالم. أو استخدمه لإنشاء عروض شرائح صور رائعة حقًا - مع انتقالات ثنائية وثلاثية الأبعاد ورسوم متحركة وخيارات الموسيقى التي يمكنك مشاركتها مع أصدقائك على Facebook أو دوائر Google+. هذا كله مجاني أيضًا!


شاهد الفيديو: Nicotinic Acetylcholine Receptors and Your Brain (قد 2022).