معلومة

وظائف جين CFTR؟

وظائف جين CFTR؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا طالب في الثانوية وأنا أدرس التليف الكيسي.

لا أحصل على وظيفة جين CFTR لأن هذه هي المرة الأولى التي أتعامل فيها مع هذا النوع من المعلومات العلمية الثقيلة.

لقد بحثت عن وظيفتها على موقع ويب مثل هذا: http://omim.org/entry/602421؟search=cystic٪20fibrosis&highlight=fibrosi٪20cystic

من خلال قراءة قسم وظائف الجينات ، علمت أن CFTR ينظم تكوين قناة الكلوريد ، ويغير تنظيم مسارات النقل الأخرى (أي زيادة امتصاص أيون الصوديوم في امتصاص أيون الصوديوم). في الوقت نفسه ، ينظم أيضًا مستقبلات البيكربونات المقترنة بالكلوريد. وهذا كل ما حصلت عليه من هذا القسم.

سأكون ممتنًا للغاية إذا كان بإمكان أي شخص تلخيص جميع وظائف جين CFTR المدرجة في المصطلحات العادية (أي لغة الجدة) وأيضًا شرح لي لماذا يؤدي انخفاض قناة الكلوريد إلى زيادة سماكة المخاط أو زيادة امتصاص أيون الصوديوم يؤدي إلى أعراض التليف الكيسي. بالإضافة إلى ذلك ، سأكون ممتنًا أيضًا إذا كان بإمكان شخص ما أن يخبرني أن وظيفة الجين CFTR المتناقصة تؤدي أيضًا إلى أمراض أخرى فوق التليف الكيسي.

شكرا


CFTR هو الجين الذي يشفر "منظم توصيل غشاء التليف الكيسي" ، وهو بروتين غشائي. وتتمثل وظيفتها في نقل الكلوريد وأيونات سالبة الشحنة مثل أيونات الثيوسيانات من داخل الخلية إلى الخارج (إلى الفضاء الخلوي الإضافي). يحدث هذا على طول التدرج اللوني ، مما يعني أن الأيونات تتدفق من مكان التركيز العالي (داخل الخلية) إلى مكان التركيز المنخفض (خارج الخلية). نظرًا لأن هذا يعني أن الشحنة السالبة ستتراكم على السطح الخارجي للخلية ، فإن أيونات الصوديوم موجبة الشحنة تتبع أيونات الكلوريد عن طريق الانتشار السلبي. تفرز هذه الأيونات في المخاط في الفضاء الخلوي الإضافي.

يؤدي هذا إلى زيادة تركيزات الشوارد (الأملاح) خارج الخلية ، مما يتسبب في مغادرة الماء للخلية (بعد التركيز العالي للشوارد) ، مما يجعل المخاط أرق.

عندما يتم تحور جين CFTR ، تضعف هذه الوظيفة ولا يمكن نقل الأيونات عبر الغشاء. يؤدي هذا إلى ارتفاع تركيز المنحل بالكهرباء داخل الخلية ويبقى الماء هناك. يؤدي هذا إلى زيادة سماكة المخاط (بسبب قلة تدفق الماء) ، مما يؤدي إلى انسداد القنوات الدقيقة في الرئة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تنمو البكتيريا في المخاط السميك ، مما قد يسبب مشاكل خطيرة مثل الالتهاب الرئوي. تعمل العملية كما هو موضح في الشكل أدناه (من هنا) ، ولا تظهر أيونات الصوديوم هنا:

إذا كنت ترغب في قراءة المزيد عن التليف الكيسي ، فإنني أوصي بهذا الموقع.

فيما يتعلق بجهاز المناعة ، هناك وظائف مختلفة تتأثر. أولاً ، إن تقليل (أو منع) إفراز أيونات الثيوسيانات تؤدي إلى انخفاض في إنتاج أيونات Hypothiocyanite التي تقتل البكتيريا. ثم تتعطل وظائف الخلايا المختلفة ذات الأهمية للتفاعل المناعي المناسب ، كما هو موضح في الشكل أدناه (من المرجع الأول):

تتأثر وظيفة CFTR في جميع أنواع الخلايا ، ليس فقط في الخلايا الظهارية في الرئة (على الرغم من أن هذه هي العواقب الأكثر وضوحًا). في خلايا الجهاز المناعي (الخلايا التائية على سبيل المثال) ينزعج تركيز الأيونات داخل الخلايا بما في ذلك الكالسيوم2+ التي تلعب دورًا مهمًا في تنظيم الجينات الأخرى. تظهر ملاحظات أخرى أن تنشيط الجهاز المناعي نفسه يتأثر أيضًا.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات في المقالات التي ربطتها أدناه. إنها تتطلب بعض المعرفة في علم المناعة ، ولكن عندما يكون هناك سؤال ، اسأل.

مراجع:

  1. الاستجابات المناعية في التليف الكيسي
  2. الجهاز المناعي الفطري في مرض التليف الكيسي الرئوي

يقوم جين CFTR بترميز بروتين يسمى CFTR (منظم توصيل غشاء التليف الكيسي). هذا البروتين عبارة عن قناة أيونية تسمح بالنقل السلبي للكلونات عبر غشاء الخلية في كلا الاتجاهين. هذا يسمح للخلايا بنقل الماء بسبب النقل النشط لأيونات الصوديوم. تتبع الأيونات الكلورين أيونات الصوديوم + مع النقل السلبي لزيادة الشحنات الكهربائية ، في حين أن الماء سيتبع الأسمولية الأعلى الناتجة عن كلا الأيونات. (يحدث شيء مشابه للجلوكوز عندما تضع العنب في الماء. لا يمكن للجلوكوز أن يمر عبر غشاء خلايا العنب ، لكن الماء يستطيع ذلك. لذا فإن الأسمولية الأعلى في خلايا العنب ستمتص الماء وسيتكسر العنب.)

بدون عمل CFTR ، لا تستطيع الخلايا نقل الكثير من أيونات الصوديوم ، لأن إمكانات غشاءها تتغير كثيرًا عندما لا تستطيع الأيونات حتى رفع الشحنات ، وبالتالي من المحتمل أن تموت الخلايا بسبب هذا. (تفسير آخر محتمل أن حاجز الطاقة سيكون كثيرًا على ناقل Na + لإرساله عبر أيون Na + آخر.)

بدون النقل الأيوني الكافي ، لن يكون النقل المائي مناسبًا في العديد من مناطق الجسم. من أهم الأعضاء المصابة بالتليف الكيسي الجلد والرئتان والبنكرياس والأعضاء التناسلية.

  • لا يمكن للجلد إعادة امتصاص الصوديوم ، لذلك سيكون مالحًا.
  • لا تستطيع الرئتان إرسال الماء إلى المخاط ، لذلك سيكون لزجًا جدًا ، وبسبب ذلك يمنع الزهريات عن طريق تنظيف مسببات الأمراض من الرئتين. والنتيجة هي التهابات ، وربما التهاب رئوي وتكيسات في الرئتين.
  • عادة ما يكون البنكرياس غير قادر على أداء وظيفته أيضًا. والنتيجة هي ضعف الهضم ، وبسبب ذلك مشاكل امتصاص الفيتامينات ، على سبيل المثال. نقص فيتامين د (وبسبب ذلك هشاشة العظام). في كثير من الحالات ، يكون البنكرياس كيسيًا تمامًا ، ويفقد القدرة على إنتاج الأنسولين ، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض السكري.
  • تتأثر الأعضاء التناسلية أيضًا ، فمعظم الذكور المصابين بالتليف الكيسي يعانون من العقم ، وحوالي كل خمس إناث أيضًا.

كما تعلم بالفعل ، هذا مرض وراثي ناتج عن طفرات في جين CFTR. ما لا تعرفه على الأرجح هو أن متماثلة الزيجوت فقط هي التي تتأثر. يبلغ معدل انتشار الأليلات الطافرة حوالي 1/25 في بلدي (المجر) ، لذا فإن كل شخص 25 هو حامل بدون أعراض ، وبحلول كل 625 زواجًا ، هناك احتمال بنسبة 25٪ أن يكون الطفل متماثل الزيجوت. انتشار يعتمد على المنطقة ، على سبيل المثال يتأثر شمال وغرب أوروبا أكثر من جنوب وشرق أوروبا.

  • الشكل 1 - انتشار التليف الكيسي متماثل الزيجوت - علم الأوبئة: أنماط التنوع الطفري لطفرات CFTR

بسبب انتشار الزيجوت متغايرة الزيجوت (والمتجانسات) المعتمد على المنطقة ، هناك نظريات تدعي أنه من المحتمل وجود (أو كان) ضغط تطوري سلبي على جين CFTR ، وأن الزيجوت متغايرة الزيجوت لها ميزة تطورية ، تمامًا مثل فقر الدم المنجلي والملاريا. يعتبر CFTR هدفًا للعديد من الأمراض المعدية على سبيل المثال الكوليرا ، حمى التيفوئيد ، السل ، إلخ ... ، لذلك هناك العديد من المرشحين. افاق لا يوجد قرار بعد في هذا الموضوع.


لطفرة CFTR الصامتة تأثير سلبي على البروتين ، بعد كل شيء

ما يسمى بطفرات الجينات الصامتة في التليف الكيسي (CF) - مسببة CFTR الجين ليس بالضرورة صامتًا على الإطلاق. اكتشف فريق بحثي أن إحدى هذه الطفرات تتسبب أيضًا في ضعف وظيفة البروتين الناتج.

سلطت هذه الأفكار الضوء على مدى تعقيد الأسباب الجينية للتليف الكيسي ، ولكنها أيضًا تعزز فهم كيفية تأثير التباين الجيني على بيولوجيتنا بطرق أكثر دقة.

حتى الآن ، اعتقد الباحثون أن حوالي 1700 من 2000 طفرة تم تحديدها في جين CFTR يمكن أن تسبب التليف الكيسي. أما البقية فلم تكن مرتبطة بالمرض. من بينها ما يسمى بالطفرات الصامتة - تغيير قاعدة الحمض النووي التي لا تؤدي إلى تغيير تسلسل الأحماض الأمينية في البروتين.

قرر فريق بحث دولي ، بقيادة علماء من جامعة هامبورغ في ألمانيا وجامعة بريستول في المملكة المتحدة ، إلقاء نظرة فاحصة على أحد هذه التغييرات الصامتة ، وهي طفرة تسمى T2562G.

سرعان ما أصبح واضحًا أن التغيير الفردي في قاعدة الحمض النووي لم يكن صامتًا على الإطلاق. في تجارب الخلايا ، لاحظ الفريق أن الطفرة أدت إلى تقليل بروتين CFTR بنسبة 25 بالمائة. كشفت نظرة فاحصة أن البروتين تم الاحتفاظ به جزئيًا داخل الخلايا بدلاً من نقله إلى غشاء الخلية ، كما هو الحال مع بروتينات CFTR الطبيعية.

على الرغم من أن البروتين يحتوي على نفس تسلسل الأحماض الأمينية مثل CFTR العادي ، إلا أن الباحثين اكتشفوا تغييرات طفيفة في هيكله ثلاثي الأبعاد. من المحتمل أن تكون مستويات البروتين المنخفضة ناجمة عن هذه التغييرات التي تم اكتشافها بواسطة آلية مراقبة الجودة الخلوية ، والتي أرسلت البروتين للتدمير.

لكن التغييرات الطفيفة أثرت على البروتين بطريقة أخرى أيضًا. بالنظر إلى كيفية عمل بروتينات CFTR الفردية - التي تعمل كقنوات أيون الكلوريد - اكتشف الباحثون شيئًا غريبًا.

أدت الطفرة إلى ظهور نوعين من بروتينات القناة. كان أحدهما يتصرف بطريقة طبيعية تمامًا ، بينما الآخر كان أضيق وأبطأ تدفق أيونات الكلوريد فوق غشاء الخلية.

ولكن تساءل الفريق كيف يمكن لبروتينين لهما نفس تسلسل الأحماض الأمينية أن يكون لهما خصائص مختلفة. اتضح أن الإجابة يمكن العثور عليها في آلية صنع البروتين في الخلية.

يتحول الجين إلى بروتين في عدة خطوات. أولاً ، يقوم ما يسمى بـ messenger RNA (mRNA) بعمل نسخة من تسلسل الحمض النووي. يتكون mRNA من تسلسلات من ثلاثة أحرف ترمز إلى أحماض أمينية معينة. ومع ذلك ، يمكن أن تتوافق العديد من هذه الأكواد مع حمض أميني واحد ، والبروتين الذي كان الفريق يبحث عنه قد غيّر الكود ، ولكن ليس الحمض الأميني المقابل.

عندما يدخل mRNA الآلية التي تجمع رموزها مع الأحماض الأمينية ، فإنها تعتمد على مكون آخر ، يسمى الحمض الريبي النووي النقال (tRNA). ترتبط جزيئات الحمض النووي الريبي (tRNA) هذه بالـ mRNA بمساعدة تسلسلها المقابل المكون من ثلاثة أحرف لإرفاق الحمض الأميني الصحيح.

اكتشف الفريق أن الحمض الريبي النووي النقال ذو الرموز المختلفة المكونة من ثلاثة أحرف ليس شائعًا بشكل متساوٍ ، والرمز المقابل لـ T2562G نادر بشكل خاص في أنسجة الرئة. أدى هذا إلى إبطاء عملية صنع البروتين ، مما يؤدي على الأرجح إلى تشويه الشكل الناتج للبروتين.

يتكهن الباحثون بأن نفس الآليات قد تعمل أيضًا في بروتينات أخرى ، ويكشفون كيف يمكن للتغييرات في الحمض النووي - التي كانت تعتبر سابقًا غير مهمة - أن تؤثر على خطر الإصابة بالمرض ، والأعراض المحددة الموضحة ، وكذلك الاستجابة للعلاج.


Akabas، M.H، Kaufmann، C.، Cook، T.A، and Archdeacon، P. (1994). "بقايا الأحماض الأمينية التي تبطن قناة الكلوريد لمنظم توصيل غشاء التليف الكيسي ،" J. بيول. تشيم. 269, 14865–14868.

أميس ، جي إف إل ، ميمورا ، سي إس ، وشيامالا ، ف. (1990). "بيربلسميك البكتيرية تنتمي إلى عائلة من بروتينات النقل التي تعمل من الإشريكية القولونية إلى ATPases لحركة المرور البشرية ، " FEMS ميكروبيول. القس. 75, 429–446.

أندرسون ، إم بي ، بيرجر ، إتش إيه ، ريتش ، دي بي ، جريجوري ، آر جيه ، سميث ، إيه إي ، ويلش ، إم جي (1991). "النيوكليوتيدات ثلاثية الفوسفات مطلوبة لفتح قناة كلوريد CFTR ،" زنزانة 87, 775–784.

أندرسون ، إم بي ، ريتش ، دي بي ، جريجوري ، آر جيه ، سميث ، إيه إي ، ويلش ، إم جيه (1991 ب). "توليد تيارات الكلوريد المنشط بواسطة cAMP بالتعبير عن CFTR ،" علم 251, 679–682.

أندرسون ، إم بي ، جريجوري ، آر جيه ، طومسون ، إس ، سوزا ، دي دبليو ، بول ، إس ، موليجان ، آر سي ، سميث ، إيه إي ، ويلش ، إم جي (1991 ج). "إثبات أن CFTR عبارة عن قناة كلوريد عن طريق تغيير انتقائية الأنيون ،" علم 253, 202–205.

Bear، C.E، Duguay، F.، Naismath، A.L، Kartner، N.، Hanrahan، J.W، and Riordan، J.R (1991). “Cl - نشاط القناة في Xenopus البويضات التي تعبر عن جين التليف الكيسي " J. بيول. تشيم. 266, 19142–19145.

Bear، C.E، Li، C.، Kartner، N.، Bridges، R.J، Jensen، T.J، Ramjeesingh، M.، and Riordan، J.R (1992). "التنقية وإعادة التكوين الوظيفي لمنظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي (CFTR) ،" زنزانة 68, 809–818.

بيرجر ، إتش إيه ، ترافيس ، إس إم ، ويلش ، إم جيه (1993). "تنظيم منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي بواسطة كينازات بروتين معينة وفوسفاتازات بروتينية ،" J. بيول. تشيم. 268, 22037–2047.

كارول ، تي بي ، موراليس ، إم إم ، فولمر ، إس بي ، ألين ، إس إس ، فلوت ، تي آر ، كاتنج ، جي آر ، وجوجينو ، دبليو بي (1995 أ). "يمكن لشفرات بدء الترجمة البديلة أن تخلق أشكالًا وظيفية لمنظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي ،" J. بيول. تشيم. 270, 11941–11946.

كارول ، تي بي ، ماكينتوش ، آي ، إيغان ، إم إي ، زيتلين ، بي إل ، كاتنج ، جي آر ، وجوجينو ، دبليو بي (1995 ب). "تغير الطفرات عبر الغشاء خصائص القناة لمنظم التوصيل عبر الغشاء التليف الكيسي المعبر عنه في Xenopus البويضات ، " خلية فيسيول. بيوتشيم. 362, 160–164.

كارسون ، إم آر ، ترافيس ، إس إم ، ويلش ، إم جي (1995). "نطاقي ربط النوكليوتيدات لمنظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR) لهما وظائف مميزة في التحكم في نشاط القناة ،" J. بيول. تشيم. 270, 1711–1717.

تشنغ ، إس إتش ، غريغوري ، آر جيه ، مارشال ، جيه ، بول ، س ، سوزا ، دي دبليو ، وايت ، جي إيه ، أوريوردان ، سي آر ، وسميث ، إيه إي (1990). "النقل المعيب داخل الخلايا ومعالجة CFTR هو الأساس الجزيئي لمعظم التليف الكيسي ،" زنزانة 63, 827–834.

تشنغ ، إس إتش ، ريتش ، دي بي ، مارشال ، جيه ، جريجوري ، آر جيه ، ويلش ، إم جيه ، وسميث ، إيه إي (1991). "فسفرة المجال R بواسطة بروتين كيناز المعتمد على cAMP ينظم قناة كلوريد CFTR ،" زنزانة 66, 1027–1036.

تشيونغ ، إم ، وأكاباس ، إم إتش (1996). "تحديد مخلفات بطانة القناة التي تبطين الغشاء التليف الكيسي في الجزء الممتد من الغشاء M6 والمحاطة به ،" بيوفيز. ج. 70, 2688–2695.

كولينز ، إف إس (1992). "التليف الكيسي: البيولوجيا الجزيئية والآثار العلاجية ،" علم 256, 774–779.

Cotten ، J.F ، Ostedgaard ، L.S ، Carson ، M.R ، and Welsh ، M.J (1996). "تأثير الطفرات المرتبطة بالتليف الكيسي في الحلقة الرابعة داخل الخلايا لمنظم التوصيل عبر الغشاء التليف الكيسي ،" J. بيول. تشيم. 271, 21279–21284.

كاتنج ، جي آر ، كاش ، إل إم ، روزنشتاين ، بي جيه ، زيلينسكي ، جيه ، تسوي ، إل سي ، أنتوناراكيس ، إس إي ، وكازازيان ، إتش إتش جي (1990). "مجموعة من طفرات التليف الكيسي في أول طية مرتبطة بالنيوكليوتيدات لبروتين منظم توصيل التليف الكيسي ،" طبيعة سجية 346, 366–369.

Dalemans، W.، Barbry، P.، Champigny، G.، Jallat، S.، Dott، K.، Dreyer، D.، Crystal، RG، Pavirani، A.، Lecocq، JP، and Lazdunski، M. (1991 ). "حركية قناة أيون الكلوريد المعدلة المرتبطة بطفرة التليف الكيسي ΔF508" الطبيعة (لندن) 354, 526–528.

دينينج ، جي إم ، أوستيدجارد ، إل إس ، ويلش ، إم جي (1992 ب). "توطين غير طبيعي لمنظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي في الثقافات الأولية لظهارة مجرى الهواء للتليف الكيسي ،" J. خلية بيول. 118, 551–559.

Deversen، E.V، Gow، I.R، Coadwell، W.J، Monaco، J. J.، Butcher، G.W، and Howard، J.C (1990). "بروتينات ترميز منطقة MHC من الدرجة الثانية المتعلقة بعائلة مقاومة الأدوية المتعددة لناقلات الغشاء ،" الطبيعة (لندن) 348, 738–741.

Drumm، M.L، Wilkinson، D.J، Smit، L.S، Worrell، R. T.، Strong، T.V، Frizzell، R.A، Dawson، D.C، and Collins، F. S. (1991). "موصلية الكلوريد المعبر عنها بـ ΔF508 و CFTRs المتحولة الأخرى في Xenopus البويضات " علم 254, 1797–1799.

إيغان ، إم ، فلوت ، تي ، أفيون ، إس ، سولو ، آر ، زيتلين ، بي إل ، كارتر ، بي جي ، وجوجينو ، دبليو بي (1992). "التنظيم المعيب لتصحيح قنوات الكلور خارجيًا بواسطة بروتين كيناز أ المصحح بإدخال CFTR ،" الطبيعة (لندن) 358, 781–584.

فانين ، ب. ، غانم ، إن ، فيدود ، إم ، بيسموند ، سي ، مارتن ، جيه ، كوستيس ، بي ، بلاسا ، إف ، وجوسينز ، إم (1992). "التوصيف الجزيئي للتليف الكيسي: 16 طفرة جديدة تم تحديدها من خلال تحليل كامل مناطق ترميز منظم نقل الغشاء التليف الكيسي (CFTR) وتقاطعات موقع لصق ،" علم الجينوم 13, 770–776.

Ferec، C.، Audrezet، M. P.، Mercier، B.، Guillermit، H.، Moullier، P.، Querec، I.، and Verlingue، C. (1992). "الكشف عن أكثر من 98٪ طفرات التليف الكيسي في السكان السلتيك ،" طبيعة الجينات. 1, 188–191.

جاربر ، س. (1992). "تصحيح قنوات الكلوريد خارجيًا في الخلايا الليمفاوية ،" جيه ممبر. بيول. 127, 49–56.

غانم ، إن. "تحديد ثماني طفرات وثلاثة اختلافات تسلسلية في جين منظم توصيل الغشاء التليف الكيسي (CFTR) ،" علم الجينوم 21, 434–436.

جراي ، إم إيه ، هاريس ، إيه ، كولمان ، إل ، غرينويل ، جي آر ، وأرجنت ، بي إي (1989). "نوعان من قنوات الكلوريد على خلايا مجرى الهواء المزروعة من بنكرياس الجنين البشري" أكون. J. Physiol. 257، C240 ​​– C251.

جريجوري ، آر جيه ، ريتش ، دي بي ، تشينج ، إس إتش ، سوزا ، دي دبليو ، بول ، إس ، مانافالان ، بي ، أندرسون ، إم بي ، ويلش ، إم جي ، وسميث إيه إي (1991). "نضوج ووظيفة متغيرات منظم توصيل الغشاء عبر التليف الكيسي التي تحمل طفرات في مجالات ربط النوكليوتيدات المفترضة 1 و 2 ،" مول. زنزانة. بيول. 11, 3886–3893.

هيجينز ، سي إف ، هيلس ، آي دي ، سالموند ، جي بي سي ، جيل ، دي آر ، داوني ، جي إيه ، إيفانز ، آي جي ، هولاند ، آي بي ، بوكيل ، إس دي ، بيل ، إيه دبليو ، وهيرموندسون ، إم إيه (1986). "عائلة من الوحدات الفرعية المرتبطة بـ ATP المرتبطة بالعديد من العمليات البيولوجية المتميزة في البكتيريا ،" الطبيعة (لندن) 323, 448–450.

هوانج ، تي سي ، لو ، إل ، زيتلين ، بي إل ، جروينيرت ، دي سي ، هوغانير ، آر ، وجوجينو ، دبليو بي (1989). "قنوات الكلوريد في التليف الكيسي: نقص التنشيط بواسطة بروتين كيناز سي وبروتين كيناز المعتمد على cAMP ،" علم 244, 1351–1353.

هوانج ، تي سي ، ناجل ، جي ، نايرن ، إيه سي ، وجادسبي ، دي سي (1994). "تنظيم بوابات قنوات منظم توصيل غشاء التليف الكيسي Cl عن طريق الفسفرة والتحلل المائي لـ ATP ،" بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 91, 4698–4702.

هايد ، إس سي ، إمسلي ، بي ، هارتشورن ، إم جي ، ميماك ، إم إم ، جلعاد ، يو ، بيرس ، إس آر ، غالاغر ، إم بي ، جيل ، دي آر ، هوبارد ، آر إي ، وهيجينز ، سي إف (1990). "نموذج هيكلي لبروتينات رابطة ATP المرتبطة بالتليف الكيسي ومقاومة الأدوية المتعددة والنقل البكتيري ،" الطبيعة (لندن) 346, 362–365.

Kerem، B. S.، Zielenski، J.، Markiewiz، D.، Bozon، D.، Gazit، E.، Yahav، J.، Kennedy، D.، Riordan، J.R، Collins، F.S، and Rommens، J.M (1990). "تحديد الطفرات في المناطق المقابلة لثني نيوكليوتيدات مفترضتين (ATP) ملزمة لجين التليف الكيسي ،" بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 87, 8447–8451.

كيم ، إي ، نيتهامر ، إم ، روتشيلد ، إيه ، جان ، واي إن ، وشينج إم (1995). "تجميع القنوات من نوع شاكر K + من خلال التفاعل مع عائلة من كينازات الغوانيلات المرتبطة بالغشاء ،" طبيعة سجية 378, 85–88.

Kim ، E. ، Cho ، K.O. ، Rothschild ، A. ، and Sheng ، M. (1996). "نشاط مجموعة مستقبلات NMDA المتغايرة و NMDA لـ Chapsyn-110 ، وهو عضو في عائلة البروتينات PSD-95 ،" عصبون 17, 103–113.

مكارتي ، إن إيه ، ماكدونو ، إس ، كوهين ، بي إن ، ريوردان ، جي آر ، ديفيدسون ، إن ، وليستر ، إتش إيه (1993). "الكتلة المعتمدة على الجهد لقناة منظم توصيل الغشاء في التليف الكيسي بواسطة اثنتين من مركبات أريلامينوبنزوات وثيقة الصلة ،" J. الجنرال فيزيول. 102, 1–23.

ماكدونو ، إس ، ديفيدسون ، إن ، ليستر ، إتش إيه ، ومكارتي ، إن إيه (1994). "مخلفات جديدة لبطانة المسام في CFTR التي تتحكم في التخلل وكتلة القنوات المفتوحة ،" عصبون 13, 623–634.

Mercier، B.، Lissens، W.، Novelli، G.، Kalaydjiev، L.، DeArce، M.، Kapranov، N.، Canki-Klain، N.، Lenoir، G.، Chauveau، P.، Lenaerts، C .، Rault، S.، Cashman، S.، Sanguiolo، F.، Audrezet، MP، Dallapiccola، B.، Guillermit، H.، Bonduelle، M.، Liebaers، I.، Quere، I.، Verlingue، C. ، و Ferec ، C. (1993). "تحديد ثماني طفرات جديدة في تحليل تعاوني لجزء من مجال الغشاء الثاني لجين CFTR ،" علم الجينوم 16, 296–297.

موراليس ، إم إم ، كارول ، تي بي ، موريتا ، تي ، شويبرت ، إي إم ، ديفيست ، أو. ، ويلسون ، بي دي ، لوبيز ، إيه جي ، ستانتون ، بي إيه ، ديتز ، إتش سي ، كاتينج ، جي آر ، وجوجينو ، دبليو بي (1996). "يتم التعبير عن كل من النوع البري والشكل الإسوي الوظيفي لـ CFTR في الكلى ،" أكون. J. Physiol. 270، F1038 – F1048.

موسر ، جيه إيه ، دوار ، إيه إم ، ساردي ، سي أو ، كيوشيس ، بي ، فيل ، آر ، موسر ، إتش ، بوستكا ، إيه إم ، مانديل ، جي إل ، وأوبورغ ، بي (1993). "الجين المفترض المرتبط بـ X adrenoleukodystropy يشترك في التماثل غير المتوقع مع ناقلات ABC ،" الطبيعة (لندن) 361, 726–730.

Picciotto ، M.R ، Cohn ، J.A ، Bertuzzi ، G. ، Greengard ، P. ، and Nairn ، A.C (1992). "فسفرة منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي" J. بيول. تشيم. 267, 12742–12752.

Reisin، I. L.، Prat، A.G، Abraham، E.H، Amara، J.F، Gregory، R.J.، Ausiello، D.A، and Cantiello، H. F. (1994). "منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي عبارة عن قناة كلوريد ATP مزدوجة ،" J. بيول. تشيم. 269, 20584–20591.

ريتش ، دي بي ، جريجوري ، آر جيه ، أندرسون ، إم بي ، مانافالان ، بي ، سميث ، إيه إي ، ويلش ، إم جي (1991). "تأثير حذف المجال R على قنوات الكلوريد الناتجة عن CFTR ،" علم 253, 205–207.

ريوردان ، جي إم ، رومينز ، جي إم ، كيريم ، بي إس ، ألون ، إن ، روزماهيل ، آر ، جرزلفزاك ، زد ، زيلينسكي ، جي ، لوك ، إس ، بلافسيك ، إن ، تشو ، جي إل ، درام ، ML Iannuzzi ، MC ، Collins ، FS ، and Tsui ، LC (1989). "تحديد جين التليف الكيسي: استنساخ وتوصيف الحمض النووي التكميلي ،" علم 245, 1066–1073.

سافوف ، أ. ، مرسييه ، ب ، كاليدجيفا ، إل ، وفيريك ، سي (1994). "تحديد ستة طفرات جديدة في جين CFTR للمرضى من بلغاريا عن طريق فحص سبعة وعشرين exons وحدود exon / intron باستخدام DGGE وتسلسل الحمض النووي المباشر ،" همم. مول. جينيه. 3, 57–60.

شفيبرت ، إي إم ، إيغان ، إم إي ، هوانج ، تي إتش ، فولمر ، إس بي ، ألن ، إس إس ، كاتنج ، جي آر ، وجوجينو ، دبليو بي (1995). "CFTR ينظم التصحيح الخارجي لتيارات الكلوريد من خلال آلية أوتوكرين تتضمن ATP ،" زنزانة 81, 1063–1073.

شنغ ، م. (1996). "PDZs وتجميع المستقبلات / القنوات: تجميع أحدث المشتبه بهم ،" عصبون 17, 575–578.

شيبارد ، دي إن ، ريتش ، دي بي ، أوستيدجارد ، إل إس ، جريجوري ، آر جيه ، سميث ، إيه إي ، ويلش ، إم جيه (1993). "الطفرات في CFTR المرتبطة بمرض خفيف لقنوات Cl ذات خصائص المسام المتغيرة ،" الطبيعة (لندن) 362, 160–164.

شيبارد ، دي إن ، أوستيدجارد ، إل إس ، ريتش ، دي بي ، ويلش ، إم جي (1994). "يشكل الجزء الأميني الطرفي من CFTR قناة Cl منظمة ،" زنزانة 76, 1091–1098.

Siebert، F. S.، Lindsell، P.، Loo، T.W، Hanrahan، J.W، Riordan، J.R، and Clarke، D.M (1996). "الحلقة السيتوبلازمية الثالثة من منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي تساهم في تنظيم نشاط قناة الكلوريد ،" J. بيول. تشيم. 271, 27493–27499.

ستوتس ، إم جي ، كانيسا ، سي إم ، أولسن ، جي سي ، هامريك ، إم ، كوهن ، جي إيه ، روسير ، بي سي ، وباوتشر ، آر سي (1995). "CFTR كمنظم معتمد على cAMP لقنوات الصوديوم ،" علم 269, 847–849.

تابشاراني ، جيه إيه ، تشانغ ، إكس بي ، ريوردان ، جي آر ، وهانراهان ، جيه دبليو (1992). "قناة كلوريد منظم التوصيل عبر الغشاء التليف الكيسي. كتلة اليوديد والاختراق " بيوفيز. ج. 62, 1–4.

Tabcharani، J.A، Chang، X.B، Riordan، J.R، and Hanrahan، J.W. (1991). "قناة Cl التي تنظم الفسفرة في خلايا CHO تعبر بشكل ثابت عن جين التليف الكيسي" الطبيعة (لندن) 352, 628–631.

فالي ، د. ، وجارتنر ، ج. (1993). "اختراق البيروكسيسوم ،" الطبيعة (لندن) 361, 682–683.

ووكر ، جي إي ، سارست ، إم ، رونسويك ، إم جيه ، وجاي ، إن جيه (1982). "التسلسلات ذات الصلة البعيدة في الوحدتين α و من سينسيز ATP ، والميوسين ، والكينازات ، والإنزيمات الأخرى التي تتطلب ATP وطيّة ربط النوكليوتيدات الشائعة ،" EMBO J. 1, 945–951.


MiR-16 ينقذ وظيفة F508del-CFTR في الخلايا الظهارية للتليف الكيسي الأصلي

يرجع التليف الكيسي (CF) إلى طفرات في جين CFTR ، مما يمنع الطي الصحيح ، والاتجار ، ووظيفة بروتين منظم توصيل غشاء التليف الكيسي الطافر (CFTR). يتجلى التأثير المختل وظيفيًا لطفرات CFTR ، بشكل أساسي متحولة F508del-CFTR ، من خلال فرط إفراز مادة chemokine interleukin-8 المؤيدة للالتهابات في تجويف مجرى الهواء ، مما يساهم بشكل أكبر في المراضة والوفيات. لقد افترضنا أن العلاجات المستندة إلى microRNA (miR) يمكن أن تنقذ العواقب غير الوظيفية لـ CFTR الطافرة. نحن هنا نبلغ أن تقليد miR-16 يمكن أن ينقذ بشكل فعال وظيفة بروتين F508del-CFTR في خطوط خلايا مجرى الهواء والثقافات الأولية ، لظهارة الشعب الهوائية البشرية المتمايزة من F508del متجانسة الزيجوت ، والتي تعبر عن CFTR متحولة داخليًا. نحدد أيضًا اثنين من miRs ، miR-1 و miR-302a ، وهما نشطان أيضًا. على الرغم من التعبير عن miR-16 بمستويات أساسية قابلة للمقارنة في خلايا CF وخلايا التحكم ، فإن miR-1 و miR-302a لا يمكن اكتشافهما. عندما يتم التعبير عن تقليد miR في خلايا الرئة أو البنكرياس CF ، يزداد التعبير عن بروتين F508del-CFTR بشكل ملحوظ. الأهم من ذلك ، يعزز miR-16 الإنقاذ الوظيفي لقناة كلوريد F508del-CFTR القميّة التي يتم تنشيطها بواسطة AMP في الخلايا الظهارية الأولية للرئة من مرضى التليف الكيسي. نفسر هذه النتائج لتشير إلى أن هذه miR قد تشكل أهدافًا جديدة لعلاج التليف الكيسي.

بيان تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

الأرقام

تحفز MicroRNAs (miR) تعبير F508del-CFTR. ...

تحفز MicroRNAs (miR) تعبير F508del-CFTR. ( أ ) خلايا CFPAC6.0 (2 × 10 ...

التعبير عن CFTR وتوطينه ...

تعبير وتوطين CFTR. ( أأ ″) خلايا CFPAC6.0 تحتوي على ...

تحليلات FACS لتعبير CFTR ...

تحليلات FACS لتعبير CFTR. زيادة تعبير سطح الخلية عن CFTR المستحث ...

قمع تعبير IL-8 بواسطة ...

قمع تعبير IL-8 بواسطة miRs المختصة بالإنقاذ في الخلايا الظهارية للرئة CF. في…

منع تعبير HSP90 بواسطة ...

قمع تعبير HSP90 بواسطة miR-16 في الخلايا الظهارية CF. CFPAC6.0 البنكرياس الطلائية ...

إنقاذ وظيفة ΔF508-CFTR و ...

إنقاذ وظيفة ΔF508-CFTR وتخفيف الالتهاب. خلايا CF HBE المنقولة بـ ...


نقاش

وقد ثبت أن ناقل AAV فعال في نقل CFTR (كدنا) إلى الخلايا الظهارية في مجرى الهواء على حد سواء في المختبر و في الجسم الحي. ومع ذلك ، فإن فائدته كناقل للعلاج الجيني للتليف الكيسي محدود بسبب عدم كفاءته في التعبير عن الجين الصغير CFTR في الخلايا المستهدفة. وذلك لأن الجين CFTR قد تم تعبئته في المتجه بدون محفز فعال بسبب قيود سعة التعبئة الصغيرة لـ AAV. هدفنا هو تطوير استراتيجية للتحايل على حد الحزمة وتحقيق مستويات عالية من التعبير الجيني CFTR من نواقل AAV. في هذه الدراسة ، أظهرنا جدوى تقليل حجم جين CFTR من خلال عمليات الحذف المستهدفة في منطقة الترميز والتعبير عن جين CFTR بمستويات عالية عن طريق تعبئة المروجين الفعال مع جين CFTR المختصر في ناقلات AAV.

نهجنا هو تحديد التسلسلات غير الأساسية داخل منطقة تشفير CFTR. أولاً ، نظرنا في المناطق التي قد لا تكون مهمة من الناحية الهيكلية لوظيفة CFTR ، مثل الطرف N والنهاية C ، والمناطق المرنة في مجال R ، ومناطق الحلقة الأطول بين مجالات الغشاء. ثانيًا ، استهدفنا المناطق التي تم العثور فيها على القليل من طفرات الخطأ الطبيعي ، مما يشير إلى أن الطفرات في هذه المناطق قد لا تؤثر على وظيفة CFTR. ثالثًا ، قمنا بإعادة إنشاء بعض طفرات CFTR الحذف التي كانت وظيفية في دراسات البنية - الوظيفة المبكرة. من خلال دمج هذه المعلومات ، قمنا بتصميم 20 عملية حذف ، تم العثور على 3 منها للاحتفاظ بوظيفة CFTR. من خلال الجمع بين الحذفين الأكبر ، حصلنا على CFTR وظيفي أصغر. أظهرت تحليلات التصحيح المشبك أن عمليات الحذف في هذه المناطق لم تؤثر على الخصائص ، مثل التنظيم والاحتمال المفتوح واستقلالية الجهد والوقت لقناة CFTR. في مشبك التصحيح أحادي القناة ، لاحظنا أن CFTRs المحذوفة بالتسلسل لها دفعات مفتوحة أطول وأن CFTR الذي يحتوي على عمليات حذف مزدوجة شكلت قناة أكبر قليلاً (8.7 بكسلات) من CFTR من النوع البري. ومع ذلك ، يجب ألا تؤثر هذه الخصائص على قدرتها على تعويض عيب CFTR ، وقد يكون حجم القناة الأكبر مفيدًا لأنه سيتطلب عددًا أقل من جزيئات CFTR لتحقيق نفس مستويات نقل الكلور.

كانت إحدى الملاحظات المثيرة للاهتمام هي أن طفرات الحذف المشابهة لتلك التي أظهرت وظيفة قناة Cl في الدراسات التي تستخدم البويضات (من الضفدع الأفريقي المخلب) لم تكن وظيفية في دراساتنا. كان هذا لا يزال صحيحًا حتى بعد أن استعدنا إشارة ببتيد CFTR الذي تم حذفه في الدراسات المبكرة. يمكن تفسير ذلك بالفرق بين البويضات البرمائية وخلايا الثدييات. على سبيل المثال ، Δ508 متحولة تعمل بكامل طاقتها في البويضات ولكن ليس في الخلايا البشرية. تم اقتراح عمليات الحذف في المجال R للتسبب في زيادة احتمال فتح قناة Cl أو تعديل التنظيم (38). في دراستنا ، لم تعمل عمليات الحذف خارج المنطقة المرنة التي تربط المجال الكروي المفترض. اقترحت الدراسات المبكرة التي تستخدم نظام تعبير Phage T-7 / الوقس في خلايا هيلا أيضًا أن الطرف C قد يحتوي على تسلسل غير أساسي (36). اثنان من عمليات الحذف C-terminal الخاصة بنا (تم حذف C1 23 aa و C2 المحذوف 44 aa) كانا يعملان أيضًا. ومع ذلك ، أدى الحذف الأكثر شمولاً (C3) ، الذي حذف بقايا 72-aa ، إلى قناة Cl ذات نشاط أقل وتأخير. عندما تم حذف 86 وحدة بنائية aa من الطرف C (C4 ، البيانات غير معروضة) ، لم تكن البروتينات تعمل. لذلك ، حدد C2 و C3 حدًا (الأحماض الأمينية 1408-1436) من المتواليات الأساسية في المنطقة الطرفية C. يمكن تضييق هذه الحدود إلى 1،408–1419 aa من البقايا عند النظر في الطفرة الوظيفية التي حذفت 61 من البقايا aa من الطرف C في دراسة مبكرة (36).

يتم حزم ناقلات AAV الأقصر بشكل أكثر كفاءة. على الرغم من أن عمليات الحذف الأخرى قد أضعفت وظيفة بروتين CFTR في الدراسات الحالية ، فلا يزال من الممكن أن تؤدي عمليات الحذف الأصغر في هذه المناطق وغيرها إلى ترك CFTR وظيفيًا. قد يتم إنشاء CFTRs الوظيفية الأصغر للسماح بدمج مروّجات أكبر وأقوى بالإضافة إلى مروّجات خاصة بالأنسجة للتعبير عن وظيفة CFTR من نواقل AAV.

باستخدام جينات CFTR المختصرة ، تمكنا من دمج المروجين الفعالين في ناقلات AAV لزيادة مستوى تعبير CFTR. الزيادة في نسخ CFTR أكثر من 10 مرات على ناقل يكون فيه جين CFTR مدفوعًا بتسلسل ITR لـ AAV. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الحجم الأصغر لهذه النواقل يعزز التعبئة الفعالة في فيريونات AAV ، مما سيسمح بإنتاج نواقل عالية العيار لدراسات العلاج الجيني. يجب أن تعمل نواقل AAV / CFTR الجديدة هذه على تحسين فعالية العلاج الجيني بوساطة AAV لـ CF.


يوفر جين CFTR تعليمات لصنع بروتين يسمى منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي. يعمل هذا البروتين كقناة عبر غشاء الخلايا التي تنتج المخاط والعرق واللعاب والدموع والإنزيمات الهضمية. تنقل القناة جزيئات سالبة الشحنة تسمى أيونات الكلوريد داخل وخارج الخلايا. يساعد نقل أيونات الكلوريد في التحكم في حركة الماء في الأنسجة ، وهو أمر ضروري لإنتاج مخاط رقيق يتدفق بحرية. المخاط مادة زلقة تعمل على تليين وتحمي بطانة الشعب الهوائية والجهاز الهضمي والجهاز التناسلي والأعضاء والأنسجة الأخرى. ينظم بروتين CFTR أيضًا وظيفة القنوات الأخرى ، مثل تلك التي تنقل جزيئات موجبة الشحنة تسمى أيونات الصوديوم عبر أغشية الخلايا. هذه القنوات ضرورية للوظيفة الطبيعية للأعضاء مثل الرئتين والبنكرياس.

الحالة السريرية
يرتبط جين CFTR بالتليف الكيسي المتنحي الجسدي (MedGen UID: 41393). تشمل الاضطرابات الأخرى المرتبطة بـ CFTR الغياب الثنائي الخلقي للأسهر (CBAVD MedGen UID: 98021) وزيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس (PMID: 17003641 ، 11729110).

يتميز التليف الكيسي (CF) بتراكم المخاط الذي يمكن أن يضر بالجهاز الهضمي ، والجهاز التنفسي ، والجهاز التناسلي (PMID: 10872417). تتراوح شدة التليف الكيسي من خفيفة إلى شديدة وهناك تباين كبير في العرض ، حتى داخل الأسرة (PMID: 10872417 ، 12124743 ، 19106752). تشمل الأعراض السعال المزمن ونزلات البرد المتكررة في الصدر والصفير وضيق التنفس والتهابات الجيوب الأنفية المتكررة والتعرق المفرط وضعف النمو. في التليف الكيسي الكلاسيكي ، تبدأ الأعراض في مرحلة الطفولة المبكرة ، بمتوسط ​​العمر المتوقع في الأربعينيات. مع تقدم المرض ، يؤدي تراكم المخاط والالتهابات المتكررة إلى تلف رئوي لا يمكن إصلاحه ومضاعفات رئوية ، والتي تعتبر السبب الرئيسي للوفيات (مؤسسة التليف الكيسي. www.cff.org. تم الاطلاع في 29 يناير 2018). In addition to pulmonary disease, around 80-90% of individuals with classic CF have pancreatic insufficiency, which causes digestive problems, malnutrition, and poor growth (PMID: 27878805). Other symptoms include meconium ileus at birth (

20% of affected newborns), diabetes (20% of adolescents 40-50% of adults), liver disease (5-10% of affected individuals in the first decade of life), and male infertility (>95% of affected males PMID : 28986020,19542209, 21658639, 29216686).

In mild cases of CF, symptoms may present later in life, with less severity, and may not impact life expectancy ( PMID : 16217177).

CBAVD is associated with male infertility and refers to bilateral hypoplasia or aplasia of the vas deferens and seminal vesicles. Men are typically azoospermic but have normal testicular function and spermatogenesis, and are therefore able to have biological children with assisted reproductive technology ( PMID : 21658649).

Hereditary pancreatitis is characterized by recurring episodes of acute inflammation of the pancreas beginning in childhood or adolescence and leading to chronic pancreatitis. The clinical presentation is highly variable and may include chronic abdominal pain, impairment of endocrine and exocrine pancreatic function, nausea and vomiting, maldigestion, and diabetes ( PMID :17204147). Pathogenic variants in CFTR may confer an approximately four- to ten-fold increased risk for chronic pancreatitis in heterozygous carriers. Other genetic and environmental risk factors are also known to modify this risk ( PMID : 22942235, 9219780, 18059268, 18172691, 20977904, 21520337, 11729110). Chronic pancreatitis is a risk factor for pancreatic cancer ( PMID : 25170203).

Gene information
The CFTR gene, located on chromosome 7, encodes the cystic fibrosis transmembrane ( CFTR ) conductance regulator. This protein functions as a channel across the membrane of cells that produce mucus, sweat, saliva, tears, and digestive enzymes. The channel transports negatively-charged chloride ions into and out of cells, which helps to control the movement of water in tissues, and is necessary for the production of thin, freely flowing mucus lining the airways, digestive system, reproductive system, and other organs and tissues. The CFTR protein also regulates the function of other channels, such as those that transport positively-charged sodium ions, which are necessary for the normal function of various organs (e.g., the lungs and pancreas). Variants in CFTR can cause the absence of the protein or a protein that doesn’t function properly ( PMID :10454765, 10773783).

ميراث
Cystic fibrosis and CBAVD exhibit autosomal recessive inheritance, and the affected individuals have two pathogenic variants-one in each copy of their CFTR genes. Affected individuals will pass one pathogenic CFTR variant to all of their children. For partners who each carry a pathogenic variant in CFTR , the risk of having have an affected child is 25% (per pregnancy).

The increased risk for hereditary pancreatitis follows an autosomal dominant pattern of inheritance. This means that an individual with a single pathogenic variant has a 50% chance of passing along that variant and the increased disease risk to their offspring.

Family members of individuals with pathogenic CFTR variants may consider genetic testing, as they may be carriers as well.

Management of affected individuals
While there is currently no cure for CF, early treatment can improve quality of life and increase life expectancy. Individuals with CF should be followed by a multi-disciplinary CF Foundation Accredited Care Center for monitoring and treatment. Symptom-specific and age-related management guidelines have been established ( PMID : 17761616, 19914443, 19914445, 20675678, 27009033, 26452630, 26453627, 29106796, 29342367).

Treatments include nutritional supplements and respiratory therapies primarily focused on managing symptoms. Treatment is initiated upon diagnosis, and new prophylactic treatment options are continually evolving ( PMID : 24932877, 29264936).

  • prophylactic antibiotics ( PMID : 27009033)
  • vaccinations (including influenza, pneumococcal polysaccharide [PPSV23], and pneumococcal conjugate PMID : 27009033)
  • chest physiotherapy ( PMID : 17761616, 20675678)
  • bronchodilator medications to increase airflow to the lungs as needed ( PMID : 27009033)
  • high-salt diet ( PMID : 27009033)
  • pancreatic enzymes ( PMID : 27009033, 27878805)
  • nutritional therapies and supplements ( PMID : 27009033)
  • CFTR modulator therapies and variant-specific medications ( PMID : 29342367)
  • surgeries, including sinus surgery and organ transplants (including lung, liver, kidney PMID : 15541981,15914093, 28816015, 29182491)
  • fertility treatment for male infertility/CBAVD ( PMID : 29216686)

Monitoring recommendations include quarterly visits for physical exam and testing, including respiratory cultures, pulmonary function, liver function, radiographs, chest CTs, and various blood tests ( PMID 27009033). Psychiatric evaluation annually is also recommended to check for depression and anxiety. ( PMID : 26452630).

Additionally, affected individuals should avoid respiratory irritants (such as cigarette smoke), dehydration, and close contact with individuals with respiratory infections ( PMID : 27009033). Family members and caregivers should also receive annual influenza vaccination ( PMID : 27009033).

Management for carriers
Treatment for hereditary pancreatitis primarily focuses on pain management, maldigestion, and monitoring for diabetes and pancreatic cancer ( PMID : 27555793). Adhering to a low-fat diet, eating small and frequent meals, taking enzyme supplements, keeping hydrated, and avoiding alcohol and smoking are advised ( PMID : 27555793). In some cases, surgery (including total pancreatectomy with islet autotransplantation) may be warranted ( PMID : 24555976). Specific recommendations exist for the treatment of pancreatic diabetes ( PMID : 23890130).

Carriers are also at an increased risk of having a child affected with CF. For those of reproductive age, partners of known carriers should consider genetic testing to determine their reproductive risk. Around 1 in 31 people in the US are carriers of CF (Cystic Fibrosis Foundation. www.cff.org. Accessed January 29, 2018) however, this risk varies slightly based on ethnicity. Reproductive options are available for at-risk carrier couples, including prenatal diagnosis, IVF with preimplantation genetic diagnosis ( PGD ), gamete donation, and adoption. Additionally, newborn screening for CF is available in every state.


نقاش

على الرغم من أن CFTR gene shows tight control of its temporal and spatial expression, the underlying mechanisms responsible for controlling this are poorly understood. Elements within the CFTR basal promoter are not able to confer these complex expression patterns, indicating that key elements must lie elsewhere within the gene or in adjacent chromatin. In this context it may be relevant that ASZ1 و CTTNBP2, which flank the CFTR locus, are located within the functional range of enhancers and other promiscuous regulatory elements, yet exhibit distinct tissue-specific expression from CFTR [6,7]. We have shown that two DHS, at �.9 kb from the CFTR translational start site and at +15.6 kb from the 3′ end of the gene, show functional properties of insulator elements. We propose that these two regions are responsible for establishing an independent expression domain at the CFTR locus. Using a standard assay for insulator activity [20,24], the �.9 kb DHS was shown to have enhancer-blocking activity comparable with that of the chicken β-globin HS4 insulator [1,24]. The insulator activity exists within two fragments of approx. 200਋p, termed CD and EF. In the case of CD, but not EF, this activity was attributed to binding of CTCF, a multivalent protein that confers enhancer-blocking activity at the majority of vertebrate insulators [1]. ان في المختبر interaction was demonstrated between EF and Oct-1, a protein that has also been implicated in insulator function [30]. A high level of conservation of the �.9 kb DHS CTCF and Oct-1-binding sites, across a range of mammalian species (see Supplementary Figure 2 at http://www.BiochemJ.org/bj/408/bj4080267add.htm), provides additional support for their important regulatory function.

Previous evidence for an important role for the �.9 kb DHS in CFTR expression was provided by an experiment in which the DHS region was deleted from a 310 kb YAC (yeast artificial chromosome) containing the CFTR الجين. Lack of the �.9 kb site and 5′ sequences caused a 60% decrease in transcription from the YAC transgene in Caco2 human colon carcinoma cells [14]. Furthermore, 19 kb of genomic DNA 5′ to the CFTR gene failed to drive reporter-gene expression in transgenic mice [41]. Absence of an enhancer-blocking insulator within the �.9 kb DHS might remove protection against positional effects, and hence result in silencing of the CFTR transgene in this experiment.

The +15.6 kb DHS shows some correlation with CFTR expression in cell lines and, in transgenic mice carrying the 310 kb human CFTR YAC, tissue-specific appearance of the DHS correlated with CFTR expression [12]. In the present study we demonstrate that the +15.6 kb DHS also possesses enhancer-blocking activity that resides in two fragments of approx. 300਋p, named PQ and RS. Although partial matches to the CTCF consensus were identified in both fragments, none of these bound CTCF في المختبر أو في الجسم الحي. Although we currently have no information on the proteins responsible for the enhancer-blocking activity of the PQ fragment, candidate proteins have been identified that may contribute to the properties of the RS fragment. We demonstrate that proteins bound to a previously identified DNase I footprint (PR15) [12] confer enhancer-blocking activity to the RS fragment, and we provide evidence for an في المختبر interaction between PR15 and an RXRα–VDR heterodimer complex. RXRα and VDR are members of the nuclear receptor superfamily, a large family of ligand-activated transcription factors that share several features with CTCF. Specific DNA binding is mediated by two zinc-finger motifs, which, like CTCF, induce DNA bending [42]. Once bound to DNA, nuclear receptors recruit cofactors, such as the histone deacetylase Sin3A, which is also recruited by CTCF [43]. Nuclear-receptor-type proteins and CTCF have also been shown to functionally cooperate. For example, upstream of both the chicken lysozyme and human ج-myc genes, CTCF-binding sites are found in close proximity to TREs (thyroid-response elements), able to bind TR (thyroid receptor)–RXR heterodimers [44,45]. In both of these cases, enhancer-blocking by the CTCF–TR composite element is abrogated when TR is bound by thyroid hormone [44]. Interestingly, some nuclear receptors, including RXR, can also interact with Oct-1 [46].

The nuclear-receptor superfamily has many members and, due to heterodimerization between them, a very large number of potential complexes may be formed. In our analysis of PR15, we focussed upon RXRα–VDR heterodimers, since there is a tendency for the half-sites involved in their binding to be separated by 3਋p [36], as is the case for two of the half-sites within PR15. The ligands for RXRα and VDR are 9-رابطة الدول المستقلة retinoic acid and vitamin D3 respectively. With the exception of experiments on oestrogen [47,48], hormonal regulation of CFTR expression has not been well-studied and although there are reports of CFTR regulation by retinoic acid [49], there is no evidence for the involvement of vitamin D. Future experiments will determine the physiological importance of RXRα–VDR binding to the +15.6 kb DHS.

Comparison of specific histone modifications across the CFTR locus with the observed location of enhancer-blocking elements was of interest. As expected, a peak of acetylated histone H3, acetylated histone H4 and dimethylated histone H3 was observed at the CFTR promoter region only in cell types that express CFTR. The +15.6 kb DHS region also showed a prominent peak in CFTR-expressing cells. In contrast there was no enrichment of euchromatin-specific modifications at the �.9 kb DHS or immediately 5′ to it (� kb). Such a divergence between the histone modifications seen at 5′- and 3′-flanking insulator elements is also observed at the chicken β-globin locus. The chicken β-globin 5′HS4 insulator has elevated levels of histone H3 acetylation, in contrast with the 3′HS insulator [25]. Interestingly, the 5′HS4 insulator, but not the 3′HS, can protect against positional effect variegation [50]. Thus recruitment of a high density of euchromatin-specific histone modifications may enable insulators to protect against positional effects [51] and this would be predicted to be a property of the CFTR +15.6 kb DHS.

An emerging theme from current insulator studies is that a variety of regulatory elements may exhibit the properties of 𠆎nhancer-blocking’ or �rrier’ insulators, and that there may even be overlap between the mechanism of action of insulators and other regulatory elements [52]. In the present study we have shown that 5′ to CFTR, within the �.9 kb DHS, there is a classical CTCF-dependent enhancer-blocking insulator. However, both within the �.9 kb DHS and 3′ to CFTR in the +15.6 kb DHS, other elements are present that possess CTCF-independent enhancer-blocking activity. We have identified proteins that are potentially responsible for these activities, some of which have been implicated previously at insulator elements for other genetic loci.

Our current model for regulation of expression of the CFTR gene involves multiple regulatory elements interacting in chromatin في الجسم الحي, probably utilizing different mechanisms in individual cell types that exhibit specific sets of DHS within the gene. We propose that the �.9 kb and +15.6 kb DHS help to create a specific chromatin environment that allows such interactions to occur. The characterization of boundary elements flanking the CFTR locus may be of direct practical relevance in the design of vectors for effective gene therapy of cystic fibrosis. One of the problems encountered in gene therapy protocols is the relatively rapid loss of expression from the CFTR cDNA once it is introduced into mammalian cells [53]. Incorporation of the �.9 kb and +15.6 kb DHS regions into the CFTR expression vectors might enable the establishment of an open chromatin domain around the transgene, following integration into the host cell, thus promoting its prolonged expression.


Erin Myers

Cystic Fibrosis is the most common, lethal disease among Caucasian people. In the United States 4 , Canada 6 and the United Kingdom 9 approximately 1 in every 2,500 children are born with cystic fibrosis. 1 in 25 Caucasians are carriers of the mutant gene that causes Cystic Fibrosis 4 . Such a lethal disease that until recently killed its victims long before they could reproduce, should have died out long ago through natural selection. But the CFTR (cystic fibrosis transmembrance regulator) mutant gene's survival for over 52,000 implies a selective advantage of the mutant gene that causes Cystic Fibrosis 2 .

Cystic Fibrosis is an autosomal recessive disease. For one to have Cystic Fibrosis both of his or her parents must have the mutant gene (ignoring the minute chance of spontaneous mutation). He or she has inherited two mutant genes, one from each parent (he or she has no normal CFTR genes. When two carriers have a baby there is a 25% chance their baby will not carry a mutant CFTR gene (homozygote dominant), a 25% chance their baby will have cystic fibrosis, carrying two mutant CFTR genes (homozygote recessive), and a 50% chance their baby will be a carrier of a mutant CFTR gene (heterozygote), as illustrated in the diagram below.

Cystic Fibrosis affects the respiratory and digestive systems. The CFTR protein normally forms channels in cell membranes, though these channels flow chloride ions. In the lungs this washes away bacteria, mucus and other debris. In the intestines it washes away pathogens and brings digestive enzymes in contact with food. In sweat glands these channels recycle salt out of the glands and back into the skin before it is lost to the outside world 2 . In a person with Cystic Fibrosis thick mucus blocks these channels. Their body cannot perform these functions. This leads to mucus buildup in the lungs, a prime breeding ground for bacteria. In the small intestine the enzymes that break down fat cannot get to the food and digestive problems arise. On a hot day a person with Cystic Fibrosis is at risk to dehydration 10 .

For years scientists have been studying the possible benefits of the mutant CFTR gene. In 1967 A.G. Knudsen, L. Wayne, and W.Y. Hallett published an article in the American Journal of Human Genetics. They collected data of the numbers of live offspring of the Grandparents of CF children. They found that the mean number of offspring for grandparents of CF children was higher (4.34) than the grandparents of a control group (3.43) with only 0.30 standard error, concluding that CF heterozygotes was associated with successful childbirth, and selectively beneficial.

In more recent years scientist identified the advantages of mutant CFTR carriers surviving cholera. The lethal strain of Cholera, فيبريو cholerae , produces a toxin that binds to the cells of the small intestine opening all of the transmembrance regulating ducts pumping out considerable amounts of chloride ions and water about five gallons a day 1 . If the salt and water are not quickly replaced the infected person dies of dehydration. Sherif Gabriel, a cell physiologist of UNC Chapel Hill, experimented with mice that carried the CF mutation and cholera. Not surprisingly, the intestines of mice with cystic fibrosis infected with cholera secreted no fluid. They lacked chloride channels. The amazing discovery he found was that mice that carried one mutant CFTR gene secreted only half the liquid than the non-carrying mice. Gabriel concluded that when cholera infected humans that carried a mutant CFTR, half as much fluid secretion may have been enough to flush the intestines of the toxin without succumbing to diarrhea, dehydration and death 2 . This selective advantage to the many European outbreaks of cholera may explain the high frequency of the gene mutation in Caucasian people of European decent. This argument, however, has been challenged recently on the basis of time.

Not enough time has past since Cholera reached Europe in the 1800's for the frequency of mutant CFTR carriers to be as high at 1 in 25. Gerald Pier of Harvard Medical School aggress that heterozygote advantage caused the high frequency of mutant CFTR genes in the Caucasian population but the advantage is for the resistance to typhoid fever. They found that السالمونيلا التيفية , the causal agent for typhoid fever invades the gastrointestinal cells by attaching to the normal CFTR protein as the first step in eventual infection of the bloodstream, but blockage of these chloride channels also block entrance of the السالمونيلا التيفية into the cells and السالمونيلا التيفية cannot attach to the most common CFTR mutation. The widespread incidence of typhoid fever over much of European History would account for the high frequency of CFTR mutation in Caucasian people of European decent. On the other hand Michael Swift of New York Medical Center has proposed that CF heterozygotes are more resistant to asthma 3 . All of these hypotheses explain the heterozygote advantage of Cystic Fibrosis but fail to explain why they would not be just as beneficial to other parts of the world.

The reason the frequency of CFTR heterozygotes 4 in the Caucasian Populations is so much higher at 1 in 25 than those of Hispanics (1/46), Blacks (1/60), and Asians (1/150) has to do with a comparative disadvantage that out ways advantages in the indigenous areas of these people. Physiologist Paul Quinton of the University of California at Riverside argues that the cystic fibrosis mutation may not have survived outside Europe because in hot climates it entailed an additional disadvantage. He asserts that salty sweat associated with Cystic Fibrosis is more of a disadvantage in hot climates than protection against diarrhea. Experiments have shown that CF carriers have saltier sweat than people with two normal alleles. The Human body is made to conserve salt, which until recently was a precious commodity. Humans in hot climates that spent a lot of time running after prey could not afford to loose as much salt as a carrier would. Carriers in this environment would be more susceptible to dehydration 2 .

It seems that one way or another, dehydration is the variant in the frequency of cystic fibrosis. In the cooler climate of Northern Europe the mutant CFTR gene protected people from many fatal diseases that cause diarrhea and dehydration (cholera, typhoid, E. coli), but in the warm climates of the Americas, Southern Europe, Africa and Asia this advantage was out weighed by the threat of heat related dehydration. It is interesting to see the advantages of diversity even in something as small as a gene.

1 How Cholera Became a Killer, the one deadly strain of فيبريو Cholerae

2 Hidden Benefits, the 52,000 year survival of the mutant gene that causes CF

3 Cystic Fibrosis and Typhoid Fever, rejection of the cholera hypothesis

4 US Population Frequency, statistics of the frequency of CF affected and carriers

5 Selective Advantage of CF Heterozygotes, 1960's study of live births among CF carriers

6 Canadian Cystic Fibrosis Foundation, tons of basic facts with search option

7 WebMD Cystic Fibrosis, symptoms, cause, treatment, references

10 Scientific American CF article, genetic defects underlying the disease


CF Within the Cells

The role of genes

Genes carry the instructions for every part of the body. An error or mistake in these instructions can cause certain diseases.

A specific gene is responsible for CF. It’s called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) الجين. This gene contains the instructions for producing CFTR proteins, which do an important job on the surface of certain cells throughout the body.

But when someone has CF, a change (called a mutation) in each of the 2 copies of this gene results in CFTR proteins that aren’t able to do their job. Because of this, mucus, which is a slippery substance lining many different organs, gets too thick, causing infections and damage.

Here’s the fact: In order for someone to have CF, they must have a mutation in both of their CFTR الجينات.


التليف الكيسي

Effects . The symptoms and severity vary widely. Although cystic fibrosis is congenital, it may not manifest itself significantly during the early weeks or months of life, or it may cause intestinal obstruction and perforation in the newborn. The chief cause of complications is the extremely thick mucus produced. Normal mucus bathes and protects internal surfaces, transports chemicals produced in one organ through intricate small ducts to another organ, and carries bacteria, dirt, and wastes to be eliminated from the body thus it needs to flow easily. The mucus of cystic fibrosis, in contrast, is highly adhesive. Bacteria and other matter stick to it, and it in turn clogs the lungs and usually interferes with the flow of digestive enzymes from the pancreas to the small intestine.

In the lungs, the mucus blocks the bronchioles, creating breathing difficulties. Infection develops, thereby increasing obstruction of the air passages. Air becomes trapped in the lungs ( emphysema ), and scattered small areas eventually collapse (patchy atelectasis ). Repeated infections follow, inflaming and damaging lung tissue and leading to chronic lung disease. The organism that produces infection in cystic fibrosis is almost always a staphylococcus, but other organisms may be present in more severe cases. About half of children with cystic fibrosis have lung-related symptoms.

When mucus prevents the pancreatic enzymes from reaching the duodenum (as in about 80 per cent of cystic fibrosis patients), digestion is hindered. Fats especially are poorly digested and absorbed. The child may have a voracious appetite, yet fail to grow normally or gain weight. There may be marked signs of malnutrition. The outstanding symptom associated with pancreatic enzyme deficiency is frequent bulky, fatty, and foul-smelling feces.

Between 5 and 10 per cent of cystic fibrosis babies are born with intestines obstructed by puttylike intestinal secretions (meconium ileus ) and die unless the condition is diagnosed promptly and relieved by surgery within the first few days of life. Such relief does not protect the child against the other manifestations of cystic fibrosis, although these may not appear until later.

Because cysts and scar tissue on the pancreas were observed during autopsy when the disease was first being differentiated from other conditions, it was given the name cystic fibrosis of the pancreas. Although this term describes a secondary rather than primary characteristic, it has been retained.

Treatment . Under careful supervision by the health care team, parents are taught the principles of home treatment of cystic fibrosis. The child may be required to sleep regularly in a plastic mist tent, into which a dense fog is pumped to help liquefy mucus and check infection. Aerosol therapy is generally prescribed. Extracts of animal pancreas taken with meals, which should be high in protein and low in fat, compensate for pancreatic deficiency. Physical therapy involving postural drainage together with &ldquoclapping&rdquo and &ldquovibrating&rdquo aids in loosening the mucus so that it can be coughed up and expectorated.

It is estimated that in the United States cystic fibrosis occurs once in every few thousand births. Caucasians appear more subject to it than blacks, and among those of Asian descent it seems to be rare.

Patient Care . Maintenance of the child's nutritional status may be difficult because of his tendency to cough and vomit frequently during feedings, and also because of difficulty in breathing. Small amounts of food, given slowly and at frequent intervals, are best for infants as well as for small children with cystic fibrosis.

Skin care is important, especially for infants and toddlers who are not yet toilet trained. The stools are likely to be copious and extremely irritating to the skin. Frequent turning of the infant or bedridden child helps to prevent decubitus ulcers and lessens the danger of pneumonia, a constant threat to these children. Prevention of infection is a most important aspect of the care of these children because of their extreme vulnerability to disorders of the respiratory tract.

Education of the parents must include the dietary regimen how to use the Croupette, a machine for aerosol therapy in the home hygienic measures to prevent infections and the importance of continuous medical follow-up and administration of medications prescribed for the child.


شاهد الفيديو: Cystic Fibrosis Mechanism and Treatment. HHMI BioInteractive Video (قد 2022).


تعليقات:

  1. Pickford

    بيننا نقول إننا نقترح أن تحاول ، تحقق من google.com

  2. Kesegowaase

    يمكنك التحدث حول هذا الموضوع لفترة طويلة.

  3. Kearney

    أنا متفق على كل ما سبق.

  4. Stantun

    في خطر أن يبدو وكأنه شخص عادي ، لكني ما زلت أسأل ، من أين جاء هذا ومن كتبه على الإطلاق؟

  5. Zuzragore

    أعتذر ، أود أن أقدم قرارًا آخر.



اكتب رسالة