معلومة

تسمية الإنزيمات المشاركة في تخليق الجلوتامين

تسمية الإنزيمات المشاركة في تخليق الجلوتامين


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا أفكر في تثبيت النيتروجين وفي ملاحظات محاضرتي ، هناك البيان

يتطلب نظام تركيب الجلوتامين المركب الجلوتامات استخدام جزيء ATP بالإضافة إلى تقليل الطاقة. على الرغم من أنها تستهلك الكثير من الطاقة مقارنة مع سينسيز الجلوتامين ، إلا أن كمية مركب الجلوتامين المركب أقل بكثير من مركب الجلوتامين ديهيدروجينيز. عندما يكون NH3 نادرًا ، يكون استثمار ATP الإضافي مفيدًا.

حاول قدر المستطاع ، لا يمكنني العثور على أي شيء عن سينثاس الجلوتامين. يبدو أن عمليات البحث على الإنترنت لا تُرجع سوى نتائج إنزيم الجلوتامين المركب. كنت أتساءل ما إذا كان هذا خطأ في ملاحظاتي؟ إذا كان الأمر كذلك ، لا يسعني إلا أن أعتقد أن هذا يجب أن يكون "نازع هيدروجين الجلوتامات" ، وفي هذه الحالة يكون البيان حول مقارنة الطريقة التي تستخدمها الحيوانات والفطريات (التي تستخدم نازعة هيدروجين الغلوتامات لتثبيت النيتروجين عبر قاعدة شيف) مقارنة بالنباتات والكائنات الحية الدقيقة الأخرى (التي تستخدم طريقة سينثاز الجلوتامين المركب الجلوتامين).

هذا هو أول تعرض لي للتعلم حول تثبيت النيتروجين ، لذلك سأكون مغلفًا بأي توضيح.

أيضًا ، كنت أتساءل ما هو الاختلاف العام بين إنزيم "synthase" و "synthetase" ، إذا كان هناك واحد.


ربما خطأ في ملاحظاتك ، أو في ملاحظات المحاضرة للصف ، ولكن ليس خطأ مهمًا جدًا في كلتا الحالتين بصرف النظر عن الارتباك الذي سببه لك.

راجع مقالة ويكيبيديا حول Synthase وعلى مقالة ويكيبيديا حول Ligase للحصول على ملاحظة حول المصطلحات: تستخدم التركيبات الصناعية تاريخيا ATP ، بينما لا يتم الالتزام بهذه المصطلحات بشكل صارم ، والمعيار الحالي هو أن المصطلحات مترادفة بشكل أساسي ؛ ومع ذلك ، من واقع خبرتي ، فإن تسمية معينة تهيمن على الأدبيات حتى لو كان المرادف صحيحًا من الناحية الفنية.


سأتعامل مع السؤال الثاني أولاً. هناك يكون فرق بين التركيبات و التركيبات، ولكن بسبب الارتباك ، لا تشجع لجنة الإنزيم الدولية الآن استخدام مصطلح synthetase. ينص القسم على ligases (تأكيدي):

فئة 6. Ligases. Ligases عبارة عن إنزيمات تحفز الانضمام معًا لجزيئين مقترنين بالتحلل المائي لرابطة ثنائي الفوسفات في ATP أو ثلاثي فوسفات مماثل. يتم تشكيل الأسماء المنهجية على النظام X: Y ligase (تشكيل ADP). في الطبعات السابقة من القائمة مصطلح تركيب تم استخدامه للأسماء الشائعة. تم الخلط بين العديد من المؤلفين من استخدام المصطلحات تركيب (تستخدم فقط للمجموعة 6) و سينثاس (تُستخدم في جميع أنحاء القائمة عندما يكون مطلوبًا للتأكيد على الطبيعة التركيبية للتفاعل). وبالتالي قررت NC-IUB في عام 1983 التخلي عن استخدام تركيب للأسماء الشائعة ، واستبدالها بأسماء من النوع XY ligase. في حالات قليلة في المجموعة 6 ، حيث يكون التفاعل أكثر تعقيدًا أو يوجد اسم شائع للمنتج ، أ سينثاس يستخدم الاسم (على سبيل المثال EC 6.3.2.11 و EC 6.3.5.1). فمن المستحسن أن إذا كان المصطلح تركيب يستخدم من قبل المؤلفين ، يجب أن يستمر في أن يقتصر على مجموعة ligase.

لكن التسمية القديمة تموت بشدة.

فيما يتعلق بسؤالك الأول ، فهذا خطأ واضح كما أشار آخرون. للتسجيل ، أنشر رسومًا بيانية من محاضراتي الخاصة للطريقتين البديلتين لتحسين الأحماض الكيتونية (أحماض أوكسو).


توضح هذه المراجعة القصيرة الدور المركزي لمركب الجلوتامين (GS) في استقلاب النيتروجين في النبات ويناقش بعض الاحتمالات لتحسين المحاصيل. يعمل GS باعتباره الإنزيم الاستيعابي الرئيسي للأمونيا المنتج من تثبيت N ، وتغذية النترات أو الأمونيا. كما أنه يعيد قياس الأمونيا المنبعثة نتيجة التنفس الضوئي وانهيار البروتينات ومركبات نقل النيتروجين. يتم توزيع GS في مواقع خلوية مختلفة (البلاستيدات الخضراء والسيتوبلازم) وفي الأنسجة والأعضاء المختلفة. ربما يتغير هذا التوزيع كدالة لتطور الأنسجة ، على سبيل المثال ، يبدو أن GS1 يلعب دورًا رئيسيًا في شيخوخة الأوراق. الإنزيم هو نتاج جينات متعددة ذات محفزات معقدة تضمن التعبير عن الجينات بطريقة خاصة بالأعضاء والأنسجة واستجابة لعدد من المتغيرات البيئية التي تؤثر على الحالة التغذوية للخلية. يتم تنظيم نشاط GS أيضًا بعد الترجمة بطريقة تتضمن بروتينات وفسفرة 14‐3‐3. من الأفضل النظر إلى GS واستقلاب النيتروجين في النبات على أنه مصفوفة معقدة تتغير باستمرار أثناء دورة تطوير النباتات. إلى جانب GS ، يلعب عدد من الإنزيمات الأخرى أدوارًا رئيسية في الحفاظ على توازن الكربون والنيتروجين. يقترح أن أحد هذه هو الجلوتامات ديهيدروجينيز (GDH). هناك دليل كبير على تحويل GDH لإعادة الكربون الموجود في الأحماض الأمينية إلى تفاعلات أيض الكربون ودورة حمض الكربوكسيل ثلاثي. تشير النتائج مع النباتات المعدلة وراثيًا التي تحتوي على جينات GS المنقولة إلى أنه قد تكون هناك طرق يمكن من خلالها تحسين كفاءة نباتات المحاصيل التي تستخدم النيتروجين. قد يؤدي التكاثر بمساعدة الواسمات إلى إحداث مثل هذه التحسينات.

يعد تحسين كفاءة استخدام النيتروجين ، خاصة في الحبوب ، هدفًا رئيسيًا لتحسين المحاصيل. مثل هذه المحاصيل المحسّنة من شأنها أن تستفيد بشكل أفضل من الأسمدة النيتروجينية التي توفرها ، كما أنها ستنتج غلات أعلى مع محتوى بروتين أفضل. يمكن تحقيق ذلك ، جزئيًا على الأقل ، من خلال فهم أفضل لعملية التمثيل الغذائي للنيتروجين وتنظيمه ، وعن طريق تحديد الجينات المستهدفة المحتملة للتلاعب بها إما عن طريق النقل المباشر للجينات أو التربية بمساعدة الواسمات.


مقدمة

الخَرَف الجبهي الصدغي (FTD) هو نوع رئيسي من الخَرَف المبكر وينطوي على ضمور تدريجي للدماغ يؤثر بشكل كبير على الفصوص الأمامية والصدغية للدماغ [1 ، 2]. في حين أن FTD كان يُنظر إليه تقليديًا على أنه متلازمة تتميز بالاضطرابات السلوكية والمعرفية ، فإن المشاركة الحاسمة للتغييرات الأيضية الدماغية في أمراض FTD يتم التعرف عليها الآن بشكل متزايد [3،4،5].

تتطلب وظيفة الدماغ الطبيعية إمدادًا كبيرًا ومستمرًا بالأكسجين والجلوكوز لإنتاج الطاقة المستخدمة بشكل أساسي لتلبية الطلب المتزايد على النشاط الكهربائي والوظائف المشبكية في الخلايا العصبية [6]. علاوة على ذلك ، فإن التنظيم الصارم لعملية التمثيل الغذائي للجلوتامات والجلوتامين أمر حيوي لتوازن الطاقة وللانتقال العصبي الاستثاري [7]. ترتبط العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية بضعف التمثيل الغذائي الحرج بما في ذلك تناقص امتصاص الجلوكوز واستخدامه ، بالإضافة إلى إعاقة نشاط الميتوكوندريا ، مع انخفاض لاحق في إنتاج ATP حتى قبل عرض الأنماط الظاهرية المرضية الرئيسية والأعراض [3 ، 8 ، 9 ، 10 ، 11 ]. ومن ثم ، فقد تم استخدام نقص التمثيل الغذائي للجلوكوز المكتشف عن طريق التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني كمؤشر حيوي موثوق لتطور المرض في كل من المرضى والنماذج الحيوانية من التنكس العصبي [8]. ومع ذلك ، فإن التغييرات في المشهد الأيضي على المستوى الخلوي في مثل هذه الاضطرابات العصبية التنكسية تظل سيئة الوصف.

معظم حالات FTD متقطعة ، ولكن ما يقرب من 20-30٪ منها مرتبطة وراثياً. تم تحديد الطفرات في جينات معينة مرتبطة بمثل هذه الحالات العائلية من FTD [2]. من بين هؤلاء ، CHMP2B يعتبر ترميز الجين لبروتين الجسم متعدد الأجزاء المشحون 2B الموجود على الكروموسوم 3 والمسبب لـ FTD3 ذا أهمية خاصة [12]. CHMP2B هو أحد مكونات "مجمع الفرز الداخلي المطلوب للنقل III" (ESCRT-III) المتورط في الاتجار الداخلي بالجسيمات الليزوزومية [13]. وبالتالي ، في FTD3 ، تؤثر طفرة اكتساب الوظيفة السائدة لـ CHMP2B على الوظائف التي تتوسطها الليزوزومات مثل إعادة تدوير أو تدهور مستقبلات سطح الخلية. على الرغم من سهولة التعرف على ناقلات الطفرات ، لا يوجد حاليًا علاج للشفاء أو وقف أو حتى إبطاء تقدم المرض. هذا يعكس جزئياً ندرة نماذج الأمراض البشرية التي يمكن من خلالها تشريح الآليات الكامنة وراء التسبب في مرض FTD3. في محاولة لتلبية هذه الحاجة ، قمنا مؤخرًا بتطوير نموذج مرض بشري باستخدام الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان (hiPSCs) من المرضى الذين يحملون طفرات في CHMP2B وعناصر تحكم متساوية المنشأ تم إنشاؤها عبر نظام CRISPR / Cas9 مع تمايز لاحق إلى خلايا عصبية وظيفية تعبر عن علامات نموذجية للفص الأمامي والصدغي [14]. تم التحقق من صحة الأمراض التي لوحظت في المرضى والنماذج الحيوانية مثل خلل التنظيم في وظائف الهيكل الشبيه بالجسيم الداخلي [15 ، 16] في نموذجنا. علاوة على ذلك ، كشفت نتائجنا عن أنماط ظاهرية جديدة ذات صلة بالأمراض بما في ذلك مورفولوجيا ووظيفة الميتوكوندريا غير الطبيعية [14]. لذلك سعينا لاكتساب فهم أكثر شمولاً للإمراضية الجزيئية في FTD3 ولتحديد التغيرات الخلوية الرئيسية في استقلاب الطاقة العصبية والدبقية. باستخدام نهج تكاملي يشتمل على البروتينات الكمية ، ورسم الخرائط الأيضية عبر النظير المستقر 13 ركائز الطاقة المسمى C وكروماتوغرافيا الغاز إلى جانب قياس الطيف الكتلي ، بالإضافة إلى تحليل الطاقة الحيوية للخلايا الحية ، حددنا كوكبة من التغييرات الأيضية التي تقودنا إلى التحديد بشكل قاطع اثنين من الإنزيمات الرئيسية التي تربط الناقل العصبي واستقلاب الطاقة كلاعبين أساسيين في علم الأمراض FTD3.


الجلوتامين

مارتن كولمير ، في التمثيل الغذائي للمغذيات ، 2003

الهضم والامتصاص

يبدأ التمسخ والتحلل المائي للبروتينات المحتوية على Gln بمضغ الأطعمة في الفم ويستمر في المعدة تحت تأثير حمض الهيدروكلوريك ، البيبسين A (EC3.4.23.1) ، و gastricin (3.4.23.3). تستمر العديد من إنزيمات البنكرياس وحدود الفرشاة في التحلل المائي للبروتين ، على الرغم من عدم وجود أي منها يشق روابط الببتيد المجاورة لـ Gln.

يتم أخذ Gln من تجويف الأمعاء الدقيقة بشكل أساسي عبر نظام النقل المشترك للأحماض الأمينية الصوديوم Ba ° (ASCT2 Avissar وآخرون. ، 2001 بود ، 2001). نظام النقل المستقل عن الصوديوم b ° ، + ، المكون من وحدة فرعية خفيفة BAT1 (SLC7A9) ووحدة فرعية ثقيلة rBAT (SLC3A1) ، يتبادل Gln بحمض أميني محايد آخر. يمكن أيضًا تناول Gln كمكون من ثنائي أو ثلاثي الببتيدات عبر ناقلات أيونات الهيدروجين / الببتيد 1 (SLC15A1 ، PepT1) و 2 (SLC15A2 ، PepT2).

الشكل 8.11. امتصاص الأمعاء للجلوتامين

يستخدم التصدير عبر الغشاء الجانبي الجانبي أنظمة النقل المشترك للأحماض الأمينية الصوديوم ATA2 (سوجاوارا وآخرون. ، 2000) ومغايرات النقل المستقلة عن الصوديوم LAT2 + 4F2 (SLC7A8 + SLC3A2) ، y + LAT1 + 4F2 (SLC7A7 + SLC3A2) ، y + LAT2 + 4F2 (SLC7A6 + SLC3A2).

يزيد الجوع من التعبير عن أنظمة النقل A و L ، بينما لا يتأثر ASC والامتصاص غير الوسيط (Muniz وآخرون., 1993 ).


التعاون في الإنزيمات (مع رسم بياني)

عندما تحتوي الإنزيمات على أكثر من موقع نشط واحد ، فإن ارتباط جزيء الركيزة بالموقع الأول قد يؤثر على ارتباط الركيزة بالموقع الثاني.

قد يؤثر ربط الركيزة الثانية على ربط الركيزة الثالثة ، وهكذا. هذه الظاهرة تسمى التعاون.

قد يكون التأثير إيجابيًا في هذا الارتباط لجزيء الركيزة الأول الذي يسهل ارتباط جزيئات الركيزة اللاحقة (تسمى & # 8220 التعاون الإيجابي & # 8221) أو قد يكون التأثير سالبًا في ذلك الارتباط لجزيء الركيزة الثاني أو التالي يحدث بسهولة أقل من ارتباط جزيء الركيزة الأول (يسمى & # 8220 التعاون السلبي & # 8221).

بمعنى ما ، تعمل الركيزة نفسها كمؤثر إيجابي أو سلبي للإنزيم. تم توضيح هذه العلاقات في الشكل 8-24.

لا تقتصر التأثيرات التعاونية على الإنزيمات ولكن يتم ملاحظتها مع البروتينات الأخرى. لقد أخذنا في الاعتبار التعاون الموجود بين سلاسل الغلوبين للهيموجلوبين ، وهو تعاون يسهل الارتباط المتتالي لجزيئات الأكسجين بسلاسل ألفا وبيتا غلوبين (أي التعاون الإيجابي).

كلا التأثيرات التعاونية التي تنطوي على مواقع نشطة على الوحدات الفرعية المجاورة للإنزيم والتأثيرات الخيفية الحقيقية التي تنطوي على مواقع تنظيمية قد تحدث في جزيء إنزيم واحد. ومن الأمثلة على ذلك حالة سينثيتاز السيتدين ثلاثي الفوسفات ، وهو إنزيم يشارك في استقلاب الحمض النووي ويتكون من أربع وحدات فرعية.

تحتوي اثنتان من هذه الوحدات الفرعية على مواقع نشطة تربط طبقة الجلوتامين السفلية والآخران لهما مواقع تنظيمية تربط GTR عندما يرتبط الجلوتامين بالموقع النشط لوحدة فرعية واحدة ، فإن التغيير المطابق الذي ينتقل عبر الإنزيم إلى وحدة فرعية أخرى يجعل الأخير & # 8217s نشطًا الموقع غير قادر على الارتباط بالجلوتامين (أي التعاون السلبي).

من ناحية أخرى ، عندما يكون GTP مرتبطًا بالموقع التنظيمي لوحدة فرعية واحدة ، فإن هذا له تأثير إيجابي على ارتباط الجلوتارينين ولكنه يؤثر سلبًا على ارتباط GTP في الموقع التنظيمي الآخر. بمعنى آخر ، يعمل المستجيب GTP على تنشيط التحفيز ولكن لمنع المزيد من الارتباط بـ GTP.


مناقشة

من خلال التحليلات المقارنة لبيانات التعبير الجيني لـ 11 نوعًا من السرطان ، توقعنا حسابيًا كيف يساهم الجلوتامين والغلوتامات في بيولوجيا السرطان. على وجه التحديد ، لاحظنا أن (1) زيادة تدفق الجلوتامين في السرطان يرجع أساسًا إلى المستوردين المنظمين ، في حين أن زيادة تدفق الجلوتامات ترجع إلى زيادة التحول من الجلوتامين وزيادة الامتصاص ، اعتمادًا على أنواع معينة من السرطان (2) تزداد استقلاب الجلوتامين والجلوتامات في الغالب في السرطان ، ويرتبط مستوى التغيير في الجلوتامين بقوة مع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات (3) تحليلاتنا من حيث مستويات الإسهامات الإحصائية من الجلوتامين و / أو الجلوتامات إلى سبعة مسارات تكشف عن المعلومات الجديدة التالية: (1) الجلوتامين بشكل عام لا يساهم في تخليق البيورين في السرطان باستثناء BRCA ، وبالمثل لا يساهم في تخليق بيريدين باستثناء KIRC (2) الجلوتامين بشكل عام لا يساهم في إنتاج ATP في السرطان (3) المساهمة في تخليق النوكليوتيدات بواسطة الجلوتامين يكون ضئيلاً إن وجد في السرطان (4) لا يساهم الجلوتامين في تخليق الأسباراجين في السرطان باستثناء BLCA و LUAD و (5) الجلوتامات بشكل عام لا يساهم في تخليق السيرين باستثناء BLCA و (4) الارتباطات القوية بين زيادة أيض الجلوتامين والجلوتامات وزيادة مستوى ROS تشير إلى وظيفة مضادة للأكسدة للجلوتامين والجلوتامات.

يختلف عن الدراسات المستندة إلى خط الخلية ، فقد أجري تحليلنا على بيانات التعبير الجيني للسرطان والأنسجة الضابطة. ومن ثم ، قدمت نتائج التحليل انعكاسًا أكثر دقة للأدوار الوظيفية التي يلعبها الجلوتامين والغلوتامات في السرطان. في غضون ذلك ، تعد بيانات التعبير الجيني المستندة إلى الأنسجة أكثر تعقيدًا بكثير من بيانات خط الخلية ، حيث أن بيانات التعبير الجيني المرصودة لها مساهمات من الخلايا غير السرطانية ، مثل الخلايا المناعية والخلايا اللحمية والخلايا الدهنية ، مما يثير بوضوح مشكلة مدى موثوقية النتائج المقدرة ، خاصة عندما تختلف النسبة المئوية للخلايا السرطانية في الأنسجة المختلفة ، في بعض الحالات بشكل كبير. بمعرفة هذه المعلومات ، يجب أن نلاحظ أن الدراسة الحالية محدودة بمضاعفات أنواع متعددة من الخلايا في الأنسجة السرطانية ، لأن التغييرات الطفيفة من حيث التعبير التفاضلي قد لا يمكن اكتشافها باستخدام تحليلاتنا الحالية للبيانات المستندة إلى الأنسجة. ومن ثم ينبغي اعتبار الجينات التي تخضع للتنظيم الأعلى أو السفلي خاضعة للتنظيم بشكل كبير أو منخفض. للتغلب على هذا القيد ، من الضروري إجراء مزيد من الدراسات لاستنباط التعبير الحقيقي للخلايا السرطانية في بيانات الأنسجة ، قبل أن نتمكن من اكتشاف المزيد من التغييرات الدقيقة داخل الخلايا السرطانية.


تنظيم الجلوتامين الكبدي وأيض الجلوتامات

يتم تنظيم استخدام الجلوتامين في الكبد عن طريق التحكم في ثلاثة مواقع رئيسية. Low et al. (1993) استخدم تحليل قوة التحكم لتحديد أن الجلوتامين (قوة التحكم 0.96) ونظام نقل N (قوة التحكم 0.5) كانا مهمين في تغيير معدل استخدام الجلوتامين. ومع ذلك ، تم التصدي لهذه من خلال تدفق الجلوتامين من الخلية (قوة التحكم −0.4) ، والتي يمكن أن تقلل بشكل فعال من معدل تحلل الجلوتامين. وبالتالي ، فإن تغيير أي من هذه المتغيرات سيؤدي إلى تغييرات كبيرة في معدل تحلل الجلوتامين.

التحفيز قصير المدى للجلوتاميناز [انظر Brosnan et al. (1995)] استجابة لهرمونات مثل الجلوكاجون أو الإبينفرين ، التي تعمل عن طريق cAMP ، وفازوبريسين ، وتعمل عن طريق الكالسيوم. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الزيادات يتم الحفاظ عليها في الميتوكوندريا المعزولة من الكبد بعد العلاج في الجسم الحي أو في المختبر ، ولكنها تضيع عند تعطيل الميتوكوندريا. وبالمثل ، من العمل في الكبد أو الخلايا الكبدية المعزولة ، المروية ، تحفز عوامل مثل الأمونيا أو البيكربونات (بالإضافة إلى زيادة الرقم الهيدروجيني) تكسير الجلوتامين وتخليق اليوريا. يُظهر الجلوتاميناز الكبدي المنقى منحنى الأس الهيدروجيني المسطح ولا يتأثر بالعديد من العوامل التي يبدو أنها تنظمه في الخلايا السليمة أو الميتوكوندريا (Smith and Watford 1988). في الواقع ، اقترح McGivan (1988) أن الارتباط الوثيق بين الإنزيم والغشاء الداخلي للميتوكوندريا مسؤول عن العديد من خصائصه الحركية في الجسم الحي. هناك أيضًا دليل واسع على التنظيم الحاد لنشاط تخليق الجلوتامين في مستحضرات الخلية أو الأنسجة السليمة ، مع زيادة التدفق أثناء الحماض وانخفاض التدفق عند مستويات الأس الهيدروجيني الأعلى (Haussinger ، 1990 ، Lueck and Miller 1970). ومع ذلك ، لم يتم بعد تحديد الآليات المعنية ، ولم يتم إثبات مثل هذه التغييرات في الجسم الحي (انظر أدناه).

إن التنظيم طويل الأمد للجلوتاميناز الكبدي لدى الفئران موثق جيدًا (Curthoys and Watford 1995). يحدث زيادة النشاط في مرض السكري ، والمجاعة وتغذية الأنظمة الغذائية الغنية بالبروتين ، بينما يحدث انخفاض في النشاط مع تغذية الأنظمة الغذائية منخفضة البروتين. حتى الآن ، تشير جميع هذه التغييرات إلى أن التنظيم النسخي لجين الجلوتاميناز هو نقطة التحكم الرئيسية. أكدت الدراسات التي أجريت على منطقة المحفز 5 ′ على جين الجلوتاميناز الكبدي أن الديكساميثازون كان محفزًا قويًا للتعبير في خلايا HepG2 (Chung-Bok et al. 1997) ، مع الاستجابة التي تتطلب منطقة −252 إلى −103 في بداية موقع البدء. من النسخ. من المثير للدهشة ، على عكس الأدلة المستمدة من التجارب التي أجريت في الجسم الحي ، أن كلوريد الأمونيوم قمع التعبير الجيني (Chung-Bok و Watford 1997) ، في حين أن نظائر الجلوكاجون و cAMP لم تؤثر على نشاط المروج. ومع ذلك ، قد تكون هذه النتيجة السلبية بسبب تسلسل المروج القصير (1000 نقطة أساس) الذي تم تحليله.

يبدو أن نشاط تخليق الجلوتامين الكبدي لا يستجيب للتغيرات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية في الجسم الحي (لم يتغير في مرض السكري أو الحماض أو بعد التغييرات في تناول البروتين الغذائي) ، على الرغم من الإبلاغ عن زيادة طفيفة في الجوع (Arola et al.1991). يكون النشاط أقل في الفئران التي تم استئصال الغدة الكظرية والمستأصلة للكظر والغدة الدرقية ، ويمكن استعادتها بهرمون النمو أو القشرانيات السكرية أو هرمونات الغدة الدرقية (على التوالي) ، لكن هذه الهرمونات ليس لها تأثير في الحيوانات السليمة [انظر الكاذبة Venema (1997)]. ينخفض ​​نشاط تخليق الجلوتامين الكبدي في حالات ضمور الكبد الناجم عن تقييد الطاقة أو البروتين ، ولكن التأثير ناتج عن آلية مثيرة للاهتمام ، أي انخفاض في عدد الخلايا الإيجابية للجلوتامين المركب [بدلاً من انخفاض نشاط الإنزيم داخل الخلايا نفسها ترى Lie-Venema (1997)].

تم اقتراح نقل الجلوتامين على النظام N ليكون موقع تحكم رئيسي لاستخدام الجلوتامين في الكبد. تمشيا مع هذا الدور ، يتم تنظيم النظام N في ظروف زيادة تخليق اليوريا ، مثل مرض السكري وإصابة الحروق (Lohmann et al. 1998 ، Meijer et al. 1990) ، وتشير بعض الأدلة إلى أن النظام المستقل عن الصوديوم " n ”يتم تنظيمه في الفئران الحاملة للورم (Inoue et al. 1995). تم الإبلاغ أيضًا عن انخفاض نقل الغلوتامات المرتبط بالصوديوم حول الصدف استجابةً للحماض ، وهو إجراء يتعارض مع الحاجة المتزايدة للجلوتامات في مثل هذه الخلايا [انظر Meijer et al. (1990)].


إنزيم الجلوتامين

إنزيم إنزيم الجلوتامين المركب هو إنزيم رئيسي يتحكم في استخدام النيتروجين داخل الخلايا. الجلوتامين ، بالإضافة إلى استخدامه لبناء البروتينات ، يسلم ذرات النيتروجين إلى الإنزيمات التي تبني جزيئات غنية بالنيتروجين ، مثل قواعد الحمض النووي والأحماض الأمينية. لذلك ، يجب التحكم بعناية في إنزيم الجلوتامين ، وهو الإنزيم الذي يبني الجلوتامين. عند الحاجة إلى النيتروجين ، يجب تشغيله حتى لا تجوع الخلية. ولكن عندما تحتوي الخلية على كمية كافية من النيتروجين ، يجب إيقاف تشغيلها لتجنب حدوث تخمة.

يعمل الجلوتامين المركب مثل جهاز كمبيوتر جزيئي صغير ، حيث يراقب كميات الجزيئات الغنية بالنيتروجين. يراقب مستويات الأحماض الأمينية مثل الجلايسين والألانين والهيستيدين والتريبتوفان ومستويات النيوكليوتيدات مثل AMP و CTP. إذا تم تصنيع الكثير من هذه الجزيئات ، فإن تركيب الجلوتامين يستشعر ذلك ويبطئ الإنتاج قليلاً. ولكن مع ارتفاع مستويات كل هذه النيوكليوتيدات والأحماض الأمينية ، تعمل معًا على إبطاء تركيب الجلوتامين أكثر فأكثر. في النهاية ، يتوقف الإنزيم عن العمل عندما يلبي العرض الطلب.


تسمية الإنزيمات المشاركة في تخليق الجلوتامين - علم الأحياء

الأحماض الأمينية غير الأساسية هي تلك التي تصنعها الثدييات ، بينما يجب الحصول على الأحماض الأمينية الأساسية من مصادر غذائية. لماذا يتطور الكائن الحي بطريقة لا يمكن أن يتواجد في غياب بعض الأحماض الأمينية؟ على الأرجح ، أدى التوافر الجاهز لهذه الأحماض الأمينية في الكائنات الحية الدنيا (النباتات والكائنات الحية الدقيقة) إلى تجنب الحاجة إلى استمرار الكائن الأعلى في إنتاجها. تم اختيار مسارات تركيبها. إن عدم الاضطرار إلى تصنيع عشرة أحماض أمينية إضافية (وتنظيم تركيبها) يمثل اقتصادًا كبيرًا ، إذن. ومع ذلك ، لا يزال يتعين علينا التعرف على المسارات الاصطناعية لهذه الأحماض الأمينية الأساسية في النباتات والكائنات الحية الدقيقة ، واتضح أنها أكثر تعقيدًا بشكل عام من مسارات تخليق الأحماض الأمينية غير الأساسية وهي أيضًا خاصة بالأنواع.

يمكن تقسيم الأحماض الأمينية العشرين إلى مجموعتين من 10 أحماض أمينية. عشرة ضرورية و 10 غير ضرورية. ومع ذلك ، فإن هذا ليس في الحقيقة انقسامًا دقيقًا ، حيث يوجد تداخل بين المجموعتين ، كما هو موضح في النص المصاحب للمخططين التاليين:

الأحماض الأمينية العشرة وغير الأساسية
ألانين
الهليون
أسبارتاتي
السيستين (يتطلب مجموعة سلفهيدريل من ميثيونين)
الجلوتامات
الجلوتامين
جليكاين
البرولين
سيرين
تيروزين (مركب من فينيل ألانين)

لاحظ أن التيروزين هو حقًا حمض أميني أساسي ، حيث يتم تصنيعه بواسطة الهيدروكسيل للفينيل ألانين ، وهو حمض أميني أساسي. أيضًا ، في الحيوانات ، تُشتق مجموعة السلفهيدريل من السيستين من الميثيونين ، وهو حمض أميني أساسي ، لذلك يمكن أيضًا اعتبار السيستين ضروريًا.

الأحماض الأمينية العشرة والسببية والثالثة هي:

الأحماض الأمينية العشرة & quotE الأساسية & quot
أرجينين (انظر أدناه)
الهيستيدين
إيسولوسين
يسين
ليسين
ميثيونين
فينيل ألانين
ثريونين
تريبتوفان
فالين

يتم تصنيع الأرجينين بواسطة الثدييات في دورة اليوريا ، ولكن معظمها يتحلل إلى اليوريا والأورنيثين:

(رابط إلى صفحة الويب الخاصة بالدكتور ديوان حول هدم الأحماض الأمينية لمزيد من المعلومات حول التحلل المائي لليوريا ، وكذلك لمراجعة هدم الأحماض الأمينية)

نظرًا لأن الثدييات لا تستطيع تصنيع ما يكفي من الأرجينين لتلبية الاحتياجات الأيضية للرضع والأطفال ، فقد تم تصنيفها على أنها حمض أميني أساسي.

توليف الأحماض الأمينية غير الأساسية

تجاهل التيروزين (حيث أن السلائف المباشرة هي فينيل ألانين ، وهو حمض أميني أساسي) ، يتم تصنيع جميع الأحماض الأمينية غير الأساسية (وسنقوم بتضمين الأرجينين هنا) من وسيطة من المسارات الأيضية الرئيسية. علاوة على ذلك ، يمكن عزو الهياكل الكربونية لهذه الأحماض الأمينية إلى الأحماض الكيتونية المقابلة لها. لذلك ، قد يكون من الممكن تصنيع أي واحد من الأحماض الأمينية غير الأساسية مباشرة عن طريق إعادة الترقق المقابل لها - كيتو أسيد ، إذا كان هذا الحمض الكيتوني موجودًا كوسيط شائع. A & quottransamination reaction & quot ، حيث يتم نقل مجموعة أمينية من حمض أميني إلى كربون من أحماض كيتونية ، يتم تحفيزها بواسطة ناقل أمين.

يمكن تحويل ثلاثة أحماض كيتونية شائعة جدًا في خطوة واحدة إلى الأحماض الأمينية المقابلة لها:

بيروفات (منتج نهائي حال للجلوكوز) - & GT ألانين

Oxaloacetate (دورة حمض الستريك الوسيطة) - & GT الأسبارتات

أ- كيتوجلوتارات (دورة حمض الستريك وسيطة) - & gt الغلوتامات

ردود الفعل الفردية هي:

الأسباراجين والجلوتامين نتاج وسط الأسبارتات والغلوتامات على التوالي. وبالتالي ، فإن الأسباراجين والجلوتامين والأحماض الأمينية غير الأساسية المتبقية ليست نتيجة مباشرة لنقل الأحماض كيتو لأن هذه ليست وسيطة شائعة للمسارات الأخرى. ومع ذلك ، سنكون قادرين على تتبع الهياكل الكربونية لكل هذه العناصر إلى حمض كيتو. إنني أوضح هذه النقطة ليس بسبب أي آثار عميقة متأصلة فيها ، ولكن كطريقة لتبسيط تعلم المسارات الاصطناعية للأحماض الأمينية غير الأساسية.

يتم نقل الأسبارتات إلى الأسباراجين في تفاعل يعتمد على ATP يتم تحفيزه بواسطة مركب الأسباراجين ، والجلوتامين هو مانح المجموعة الأمينية:

يتألف تخليق الجلوتامين من خطوتين يتم فيه تنشيط الجلوتامات أولاً ثم يتم اقتباسه إلى وسيط g- جلوتاميل فوسفات ، يليه تفاعل يكون فيه NH43 يزيح مجموعة الفوسفات:

لذلك ، يرتبط تركيب الأسباراجين ارتباطًا جوهريًا بتركيب الجلوتامين ، واتضح أن الجلوتامين هو مانح المجموعة الأمينية في تكوين العديد من منتجات التخليق الحيوي ، فضلاً عن كونه أحد أشكال تخزين NH3 . لذلك ، يتوقع المرء أن الجلوتامين المركب ، الإنزيم المسؤول عن وسط الجلوتامات ، يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم استقلاب النيتروجين. سننظر الآن في عنصر التحكم هذا بمزيد من التفصيل ، قبل الشروع في التخليق الحيوي للأحماض الأمينية غير الأساسية المتبقية.

لقد درست سابقًا نزع الأمين التأكسدي للجلوتامات بواسطة نازعة هيدروجين الغلوتامات ، وفيه NH3 ويتم إنتاج أ- كيتوجلوتارات. بعد ذلك ، يكون a -ketoglutarate المنتج متاحًا لقبول المجموعات الأمينية في تفاعلات النقل الأخرى ، لكن تراكم الأمونيا كمنتج آخر لهذا التفاعل يمثل مشكلة لأنه ، في التركيزات العالية ، يكون سامًا. للحفاظ على مستوى NH3 في النطاق الخاضع للرقابة ، يؤدي ارتفاع مستوى a -ketoglutarate إلى تنشيط إنزيم الجلوتامين ، مما يزيد من إنتاج الجلوتامين ، الذي يتبرع بمجموعته الأمينية في تفاعلات أخرى مختلفة.

تمت دراسة تنظيم إنزيم الجلوتامين في الإشريكية القولونية ، وعلى الرغم من تعقيده ، فمن المفيد النظر في بعض ميزاته لأن هذا سيعطينا مزيدًا من التبصر في تنظيم مسارات التمثيل الغذائي المتقاطعة. يكشف حيود الأشعة السينية لبلورات الإنزيم عن بنية موشورية سداسية (D6 تناظر) يتكون من 12 وحدة فرعية متطابقة. يتم التحكم في نشاط الإنزيم بواسطة 9 من مثبطات التغذية المرتدة الخيفية ، 6 منها عبارة عن منتجات نهائية لمسارات تشتمل على الجلوتامين:

فوسفات الكاربامويل (المركب من مركب فوسفات الكاربامويل الثاني)

المؤثرات الثلاثة الأخرى هي الألانين والسيرين والجليسين ، والتي تحمل المعلومات المتعلقة بمستوى النيتروجين الخلوي.

يتم تنظيم الإنزيم أيضًا عن طريق التعديل التساهمي (adenylylation من بقايا Tyr) ، مما يؤدي إلى زيادة الحساسية لتثبيط التغذية الراجعة التراكمية بواسطة المؤثرات التسعة المذكورة أعلاه. Adenylyltransferase هو الإنزيم الذي يحفز كلاً من adenylylation و deadenylylation لـ E. coli glutamine synthetase ، وهذا الإنزيم مركب ببروتين تنظيمي رباعي ، Pثانيًا. يحدث تنظيم adenylylation وعكسه على مستوى P.ثانيًا، اعتمادًا على uridylylation لبقايا Tyr أخرى ، تقع على P.ثانيًا. عندما Pثانيًا هو uridylylated ، و deadenylylated glutamine synthetase يحدث العكس عندما يتم ربط UMP تساهميًا ببقايا Tyr لـ Pثانيًا. يتم تنظيم مستوى uridylylation بدوره من خلال أنشطة الإنزيمين ، uridylyltransferase وإنزيم إزالة uridylyl ، وكلاهما يقع على نفس البروتين. يتم تنشيط Uridylyltransferase بواسطة a -ketoglutarate و ATP ، بينما يتم تثبيطه بواسطة الجلوتامين و Pأنا.

يلخص الرسم البياني التالي تنظيم تخليق الجلوتامين البكتيري (انظر النص صفحة 1035):

يمكننا & الاقتباس من خلال هذه السلسلة التنظيمية من خلال النظر في مثال محدد ، وهو زيادة مستويات a -ketoglutarate (مما يعكس زيادة مقابلة في NH3) المستويات:

(1) يتم زيادة نشاط Uridylyltransferase

(2) صثانيًا (في مركب مع adenylyltransferase) هو uridylylated

(3) إنزيم الجلوتامين المركب مميت

(4) a -ketoglutarate و NH3 شكل الجلوتامين و P.أنا

يتضح أن التحكم في مركب الجلوتامين البكتيري حساس للغاية لمستوى مستقلبات النيتروجين في الخلية من خلال حقيقة أن الجلوتامين المنتج للتو في السلسلة أعلاه هو الآن مثبط لمزيد من إنتاج الجلوتامين.

في تمرين الفصل: استخدم المسار التنظيمي لشرح تأثير ارتفاع مستوى الجلوتامين على نشاط مركب الجلوتامين البكتيري.

يتم اشتقاق البرولين والأورنيثين والأرجينين من الغلوتامات

تتضمن الخطوة الأولى فسفرة الغلوتامات بواسطة ATP مع إنزيم g -glutamyl kinase ، متبوعًا بالاختزال إلى glutamate-5-semialdehyde الذي يدور تلقائيًا (لا يتطلب إنزيمًا) إلى قاعدة شيف داخلية. يتطلب تكوين semialdehyde أيضًا وجود NADP أو NADPH.

ومع ذلك ، فإن semialdehyde هو نقطة تفرع. يؤدي أحد الفروع إلى البرولين بينما يؤدي الفرع الآخر إلى الأورنيثين والأرجينين. ينتقل الغلوتامات -5-سيميالدهيد إلى الأورنيثين والغلوتامات هو المانح للمجموعة الأمينية. يتم تحويل الأورنيثين ، وهو وسيط لدورة اليوريا ، إلى أرجينين من خلال دورة اليوريا.

لإبراز أهمية الغلوتامات بشكل أكبر ، يتم تحويله إلى الأمين النشط من الناحية الفسيولوجية ، حمض أمينوبوتيريك (GABA) ، الناقل العصبي الرئيسي المثبط في الدماغ:

يتم تحويل المادة الوسيطة حال السكر ، 3-فوسفوجليسيرات ، إلى السيرين والسيستين والجليسين.

لاحظ مشاركة الغلوتامات كمانح للمجموعة الأمينية. يتم تحويل السيرين إلى الجلايسين في التفاعل التالي:

سيرين + THF - & gt glycine + N 5، N 10 -methylene-THF (إنزيم: سيرين هيدروكسي ميثيل ترانسفيراز)

يتشكل الجليسين أيضًا في تفاعل تكاثف على النحو التالي:

N 5 ، N 10-ميثيلين- THF + CO2 + نيو هامبشاير4 + - & gt جلايسين (إنزيم: يتطلب تركيب الجلايسين NADH)

يتم تصنيع السيستين من السيرين والهوموسيستين (منتج تكسير الميثيونين):

سير + هوموسيستين - & جي تي سيستاثيونين + H.2ا

سيستاثيونين + ح2O - & gt a -ketobutyrate + سيستين + NH3

تخليق الأحماض الأمينية الأساسية

المسارات الاصطناعية للأحماض الأمينية الأساسية هي:

(1) موجود فقط في الكائنات الحية الدقيقة

(2) أكثر تعقيدًا بكثير من الأحماض الأمينية غير الأساسية

(3) استخدام السلائف الأيضية المألوفة

لأغراض التصنيف ، ضع في اعتبارك 4 & quotfamilies & quot التالية التي تستند إلى السلائف الشائعة:

(1) عائلة الأسبارتات: ليسين ، ميثيونين ، ثريونين

(2) عائلة بيروفات: ليسين ، إيزولوسين ، فالين

(3) العائلة العطرية: فينيل ألانين ، تيروزين ، تريبتوفان

الخطوة الأولى التي يتم الالتزام بها لتخليق Lys و Met و Thr هي الخطوة الأولى ، حيث يتم فسفرة الأسبارتات إلى الأسبارتيل- ب- فوسفات ، محفزًا بواسطة الأسبارتوكيناز :

بكتريا قولونية يحتوي على 3 إنزيمات من الأسبارتوكيناز تستجيب بشكل مختلف لكل من الأحماض الأمينية الثلاثة ، فيما يتعلق بتثبيط الإنزيم وتثبيط التغذية الراجعة. لا يتم بعد ذلك التحكم في التخليق الحيوي لليسين والميثيونين والثريونين كمجموعة.

The pathway from aspartate to lysine has 10 steps.

The pathway from aspartate to threonine has 5 steps

The pathway from aspartate to methionine has 7 steps

Regulation of the three pathways also occurs at the two branch points:

b -Aspartate-semialdehyde (homoserine and lysine)

Homoserine (threonine and methionine)

The regulation results from feedback inhibition by the amino acid products of the branches, indicated in the brackets above.

We will consider one important step in the synthesis of this group of 3 amino acids, namely the step in which homocysteine is converted to methionine, catalyzed by the enzyme methionine synthase :

In this reaction, homocysteine is methylated to methionine, and the C1 donor is N 5 -methyl-THF. Note that the enzyme is called a "synthase" rather than a synthetase, because the reaction is a condensation reaction in which ATP (or another nucleoside triphosphate) is not used as an energy source. This is to be compared to a "synthetase" in which an NTP is required as an energy source.This reaction can also be looked at as the transfer of a methyl group from N 5 -methyl-THF to homocysteine, so another name for the enzyme catalyzing it is homocysteine methyltransferase.

It is reasonable to review reactions in which a C1 unit is added to a metabolic precursor , as these reactions are seen very commonly in our study of biochemical pathways. You have already seen the transfer of a carboxyl group from the biotin cofactor of pyruvate carboxylase to pyruvate to form oxaloacetate (why isn't this called a "transferase" or a "synthase"?). Most carboxylation reactions use biotin as a cofactor. You have also studied methionine breakdown, in which the first step involves the transfer of adenosine to methionine to form S-Adenosylmethionine (SAM). The methyl group on the sulfonium ion of SAM is highly reactive, so it is not surprising to find that SAM is a methylating agent in some reactions. Tetrahydrofolates are also C1 donating agents and, unlike the carboxylations and the SAM methylations, the THFs can transfer C1 units in more than one oxidation state.

N 5 -methyl-THF ,as we have just seen, transfers the methyl group (-CH3), in which the oxidation level of C is that of methanol (-4). N 5 ,N 10 -methylene-THF carries a methylene group (-CH2-) and the oxidation level is that of formaldehyde (0), while N 5 -formimino-THF transfers the formimino group (-CH=NH), in which the oxidation level of the C atom is that of formate. Formyl (-CH=O) and methenyl (-CH=) groups are also transfered by THF and these both have the C in the oxidation level of formate (+2). The structure of THF is suited for these transfers by virtue of its N 5 and N 10 groups as shown in the following chemical structure:

We will see THF again when we study the synthesis of thymidylate from dUMP, catalyzed by the enzyme سينثيز ثيميديلات in which N 5 ,N 10 -methylene-THF is the methyl donor.

These are the "branched chain" amino acids, and it's helpful to remember them as a group, not only because they all originate from the pyruvate carbon skeleton, but also because the disease "maple syrup urine disease" (MSUD) is a result of deficiency of branched-chain a -ketoacid dehydrogenase, resulting in a buildup of branched-chain a -keto acids.

We'll just look at the beginning and the end of the pathways:

The first step is common to all 3 amino acids:

Pyruvate + TPP --> Hydroxyethyl-TPP (catalyzed by acetolactate synthase)

Note that the central carbon atom in hydroxyethyl-TPP is a carbanion and it is stabilized by resonance forms.

Hydroxyethyl-TPP can react with another pyruvate to form a -acetolactate, in which case the pathway heads toward valine and isoleucine, or it can react with a -ketobutyrate, in which case the pathway leads to isoleucine.

There is a branch point at a -ketoisovalerate which, in one direction leads to valine and, in the other, to leucine.

The final step in the formation of each of these amino acids involves the transfer of an amino group from glutamate to the corresponding a -ketoacid of each of the 3 branched-chain amino acids.Here we see another example of the importance of one particular amino acid, namely glutamate, to the anabolic pathways for amino acids.

Phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediate, condenses with erythrose-4-phosphate, a pentose-phosphate pathway intermediate, to form 2-keto-3-deoxyarabinoheptulosonate-7-phosphate and inorganic phosphate. The enzyme involved is a synthase. This condensation product eventually cyclizes to chorismate.

From here, the pathway branches, ending up in the production of tryptophan at one branch end, and tyrosine and phenylalanine at the other end.

A few high points deserve mention. First, glutamine plays a role as the donor of an amino group to chorismate to form anthranilate at the tryptophan branch.The immediate precursor of tryptophan is إندول:

The "indole ring" is the characterizing feature of the tryptophan structure. Note that serine is the donor of the amino group to indole to form tryptophan.

The branch that leads towards tyrosine and phenylalanine has another branch point at prephenate. The only difference between the 2 resulting amino acids is that the para carbon of the benzene ring of tyrosine is hydroxylated. Indeed, in mammals, phenylalanine is directly hydroxylated to tyrosine, catalyzed by the enzyme phenylalanine hydroxylase.

Some very important physiologically active amines are derived from tyrosine, and these are L-DOPA, dopamine, norepinephrine and epinephrine. The pathway from tyrosine to norepinephrine is shown below:

The formation of epinephrine from norepinephrine involves the transfer of the highly reactive methyl group of S-adenosylmethionine to norepinephrine:

Structure of S-Adenosyl Methionine Showing Its Reactive Methyl Group:

We will look at this pathway in a bit more detail, because it involves the molecule 5-phosphoribosyl- a -pyrophosphate (which we will refer to as "PRPP" from now on). PRPP is also involved in the synthesis of purines and pyrimidines, as we will soon see. In the first step of histidine synthesis, PRPP condenses with ATP to form a purine, N 1 -5 ' -phosphoribosyl ATP, in a reaction that is driven by the subsequent hydrolysis of the pyrophosphate that condenses out. Glutamine again plays a role as an amino group donor, this time resulting in the formation of 5-aminoamidazole-4-carboximide ribonucleotide (ACAIR), which is an intermediate in purine biosynthesis.

Histidine is special in that its biosynthesis is inherently linked to the pathways of nucleotide formation. Histidine residues are often found in enzyme active sites, where the chemistry of the imidazole ring of histidine makes it a nucleophile and a good acid/base catalyzer. We now know that RNA can have catalytic properties, and there has been speculation that life was originally RNA-based. Perhaps the transition to protein catalysis from RNA catalysis occurred at the origin of histidine biosynthesis.

The physiologically active amine, histamine, is formed from histidine:

In the next lecture, we will look at fuel regulation and organ specialization. This will give us a chance to tie together the metabolic pathways that you have studied thus far.


Glutamine and glutathione

Because it plays a role in glutathione production, it has been suggested that glutamine supplements may increase the amount of glutathione in the body. A study by Valencia et al. of Oxford Brooks University in the United Kingdom reported that orally administered glutamine increased the amount of glutamine in the blood but not the amount of glutathione, indicating that glutamine availability may not be the rate limiting factor in glutathione synthesis. Whether you are choosing glutathione or its precursor glutamine as a supplement, consult your doctor before you begin the regimen.


شاهد الفيديو: كيف تعمل الانزيمات (قد 2022).