معلومة

لماذا تظهر الجينات الورمية هيمنة وراثية؟

لماذا تظهر الجينات الورمية هيمنة وراثية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كما نعلم أن الجين الكابت للورم يسبب السرطان فقط عندما يكون كلا الأليلين متنحيين بطبيعتهما ، ولكن في حالة وجود أليل واحد فقط هو السائد فإنه يمكن أن يسبب السرطان. ر متنحية؟


مثبط الورم هو جين أساسي ينظم دورة الخلية عند نقاط التفتيش المختلفة. في حالة فقدان أحد الأليل بسبب طفرة ، يمكن تنفيذ وظيفة هذا الجين بواسطة الأليل الآخر (قد يكون هناك تعبير أقل عن هذا الجين بسبب تقليل عدد النسخ ولكنه ليس ضروريًا في جميع الحالات- حيث يوجد هي ضوابط ردود الفعل).

الجين الورمي هو جين يعزز انقسام الخلايا. سيكون للأنواع المختلفة من الطفرات أنواع مختلفة من التأثيرات.

  • الطفرة التي تؤدي إلى فقدان / تقليل الوظيفة: من غير المحتمل أن يحدث شيء ما لم يتأثر كلا الأليلين.
  • الطفرة التي تؤدي إلى فرط النشاط: في هذه الحالة ، سيظل الأليل المارق نشطًا دائمًا مما يؤدي إلى تحفيز النمو غير المنضبط.

لذا ، فهو النوع الثاني من الطفرات التي تشير إليها كما في حالة Ras. لاحظ أن أي طفرة تؤدي إلى تكوين بروتين سام أو مفرط النشاط (أليل روغ) ، ستظهر هيمنة وراثية. انظر أيضًا إلى حالة مرض هنتنغتون.


المجلد 3

مقدمة

ال Abl الجين يشفر كيناز تيروزين غير مستقبِل يتم حفظه من خلال التطور. Abl تم اكتشافه بحكم هويته إلى الجين الورمي لفيروس Abelson Murine Leukemia (A-MuLV) ، والذي يشفر بروتين اندماج Gag-Abl الذي يقود تطور سرطان الغدد الليمفاوية. إمكانات الأورام Abl يتم تنشيطه أيضًا في ابيضاض الدم النقوي المزمن البشري (CML) من خلال تكوين بروتين اندماج BCR-ABL عبر الانتقال الكروموسومي. تتطلب الوظيفة الورمية لـ Gag-Abl و BCR-ABL نشاط Abl tyrosine kinase. يتضح هذا بشكل أفضل من خلال النجاح السريري في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن بمثبطات Abl kinase ، أي imatinib و dasatinib [1]. يتواجد التيروزين كيناز BCR-ABL المنشط بشكل أساسي في سيتوبلازم الخلايا المحولة حيث يحفز عددًا كبيرًا من مسارات الإشارات المنظمة للتيروزين كيناز. على النقيض من ذلك ، يتم تنظيم نشاط Abl kinase من النوع البري بإحكام ، فهو يتنقل بين المقصورات السيتوبلازمية والنووية ، ولا يؤدي الإفراط في إنتاجه إلى تحول الخلية. الثدييات Abl يتم التعبير عن الجين في جميع أنواع الخلايا التي تم فحصها ، بما في ذلك الخلايا الجذعية الجنينية والحيوانات المنوية الناضجة. تعطيل Abl الجين في الفئران يسبب الموت الوليدي وسلسلة من الأنماط الظاهرية منخفضة الاختراق بما في ذلك اللمفاويات وهشاشة العظام وعيوب الخلايا الطحالية في الاستجابة لسكريات السكاريد الدهنية البكتيرية ومقاومة فرط الأكسجة الناجم عن اعتلال الشبكية. تحتوي جينومات الثدييات على Abl الجين المرتبط (أرج). ال أرج الفئران بالضربة القاضية صحية وخصوبة. ومع ذلك ، فإن الضربة القاضية المزدوجة Abl و أرج يسبب الموت الجنيني المبكر. هكذا، Abl و أرج لديهم وظائف زائدة عن الحاجة أثناء التطور الجنيني المبكر ، بينما Abl له أيضًا وظائف فريدة لا يمكن تعويضها أرج. يركز هذا الفصل على وظائف الإشارات في الثدييات Abl tyrosine kinase ، مع التركيز على دور Abl النووي في الاستجابة الخلوية للإجهاد السام الجيني.


ملخص CISN: الجينات المسرطنة والجينات الكابتة للورم و جينات إصلاح الحمض النووي

هناك الكثير من المعلومات التي يجب فهمها ، لذلك لدينا ملخص قصير لأولئك الذين يريدون فقط تذكر الأساسيات.

لأولئك الذين يريدون معرفة المزيد - أعد قراءة القسم ، اطبع القسم بأكمله ، وربما حتى تدوين الملاحظات لمساعدتك في حفظ المعلومات ، إذا كان ذلك مهمًا بالنسبة لك. من المفيد دائمًا أن يكون لديك أصدقاء في الدراسة ، وأخذ فترات راحة وتذكر أنك لست مضطرًا إلى حفظ كل المواد. إنه هنا لمساعدتك عندما تحتاج إلى فهم شيء محدد.


ممر فوسفاتيديلينوسيتول 3 كيناز (PI3K)

تؤثر إشارات PI3K على نمو الخلايا وبقائها واستقلابها ونقائلها. يتم تنشيط PI3K بواسطة عوامل النمو والإشارات من المصفوفة خارج الخلية (Dillon et al. 2007b). تعد التعديلات في المكونات الأولية لمسار PI3K ، مثل مستقبلات التيروزين كينازات ، والمكونات النهائية مثل AKT متكررة في سرطانات الثدي. مثبط الورم PTEN يعادي مسار PI3K. فقدان وظيفة PTEN ، وتفعيل الطفرات أو تضخيم الجين الذي يشفر الوحدة الفرعية الحفزية PIK3 (PIK3CA) كلاهما شائع.

عائلة سيرين كيناز Akt (PKB) & # x02014AKT1 و AKT2 و AKT3 & # x02014 هي جزيئات المصب في مسار PI3K. وقد تم التورط في عدد من العمليات الخلوية ، بما في ذلك التحكم في تكاثر الخلايا ، وبقاء الخلية ، والتمثيل الغذائي (ديلون وآخرون ، 2007 ب). جاء الدليل المباشر الذي يدعم دور AKT1 في تطور ورم الثدي من الدراسات التي تستخدم الفئران المعدلة وراثيا والتي عبرت عن أشكال مختلفة من AKT1. أدى التعبير عن هذه في ظهارة الثدي ، على الرغم من عدم قدرته على إحداث أورام الثدي ، إلى خلل عميق في الالتحام (Ackler et al.2002 Dillon et al.2009 Hutchinson et al.2004). ومع ذلك ، فإن تعايش طافر AKT1 المنشط (AKT1-DD) مع ErbB2mutant (NDL) أو الجين الورمي T المعيب PI3K أدى إلى انخفاض زمن انتقال الورم في نماذج الورم هذه (Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004) . قلل تعايش AKT1 النقائل الرئوية ، ومع ذلك ، في الحيوانات الحاملة للورم في نموذج MMTV ErbB2 (Dillon et al. 2009 Hutchinson et al.2004). على العكس من ذلك ، أدى حذف الخط الجرثومي لـ AKT1 إلى انخفاض عميق في تكوين ورم الثدي في نموذج فأر ErbB2 لسرطان الثدي البشري (Ju et al.2007 Maroulakou et al.2007). أدى حذف الخط الجرثومي من AKT2 إلى تحريض ورم الثدي المتسارع في نماذج الورم ErbB2 هذه (مارولاكو وآخرون 2007) ، في حين أن التعبير عن AKT2 المنشط في ظهارة الثدي كان له تأثير ضئيل على تحريض الورم ولكنه زاد بشكل كبير ورم خبيث (ديلون وآخرون 2009). تم مؤخرًا ربط الأنماط الظاهرية النقيلية المحسّنة التي لوحظت في نماذج AKT المختلفة بقمع بوساطة AKT لـ miR 200 micro-RNA ، والذي يقمع الانتقال الظهاري & # x02013 في الخلايا الظهارية (Iliopoulos et al. 2009). إن التخلص من كيناز آخر في هذا المسار & # x02014the سيرين كيناز Hunk المرتبط بـ Snf1 & # x02014 يبرمج النمط الظاهري النقيلي في نموذج ورم الفأر ErbB2 (Wertheim et al. 2009). وبالتالي ، قد يكون للتنشيط الورمي لأنواع سيرين كينازات تأثيرات مميزة على مراحل التحريض والنقائل لتطور ورم الثدي.

درست الدراسات الحديثة أيضًا تأثير الاضطراب النوعي للثدي في PTEN. الاجتثاث الشرطي لـ PTEN في الظهارة الثديية لسلالات MMTV / ErbB2 أو ErbB2 KI المنشطة تسريع تطور ورم الثدي بشكل كبير (Dourdin et al. 2008 Schade et al. 2009). أظهر التنميط الجيني للتعبير الجيني لأورام ErbB2 التي تعاني من نقص PTEN أيضًا أنها اكتسبت العديد من السمات النسخية البارزة للنوع الفرعي لسرطان الثدي القاعدي (Dourdin et al. 2008). وبالتالي يبدو أن تعطيل مسار كبت الورم الرئيسي يؤثر على النوع الفرعي لسرطان الثدي.


وصف

كتبه خبراء معترف بهم دوليًا ، علم الوراثة من السرطان يوفر معلومات محدثة ونظرة ثاقبة على الأساس الجيني للسرطان والآليات المشاركة في غزو السرطان وانتشاره الثانوي. يعرض هذا المجلد تحرير دورة الخلية في تطور الورم ويدمج وظيفة الجينات المثبطة للورم والجينات المسرطنة والجينات المرتبطة بالورم الخبيث في التسبب في السرطان وتطوره. علم الوراثة من السرطان سيكون مفيدًا لجميع طلاب الدراسات العليا والأطباء والباحثين العاملين في مجالات بيولوجيا السرطان وعلم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية.

كتبه خبراء معترف بهم دوليًا ، علم الوراثة من السرطان يوفر معلومات محدثة ونظرة ثاقبة على الأساس الجيني للسرطان والآليات المشاركة في غزو السرطان وانتشاره الثانوي. يعرض هذا المجلد تحرير دورة الخلية في تطور الورم ويدمج وظيفة الجينات المثبطة للورم والجينات المسرطنة والجينات المرتبطة بالورم الخبيث في التسبب في السرطان وتطوره. علم الوراثة من السرطان سيكون مفيدًا لجميع طلاب الدراسات العليا والأطباء والباحثين العاملين في مجالات بيولوجيا السرطان وعلم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية.


ترتبط TEs بإعادة ترتيب الجينوم وميزات الكروموسوم الفريدة

يمثل التحويل آلية قوية لتوسيع الجينوم يتم إبطالها بمرور الوقت عن طريق إزالة الحمض النووي عن طريق الحذف. التوازن بين العمليتين هو محرك رئيسي في تطور حجم الجينوم في حقيقيات النوى [21 ، 50 ، 51]. أظهرت العديد من الدراسات تأثير ومدى هذا الخلط والدورة للمحتوى الجينومي على تطور الجينوم النباتي والحيواني [52،53،54،55]. نظرًا لأن إدخال وإزالة TEs غالبًا ما يكون غير دقيق ، يمكن أن تؤثر هذه العمليات بشكل غير مباشر على تسلسل المضيف المحيط. تحدث بعض هذه الأحداث بتردد عالٍ بدرجة كافية لتؤدي إلى كميات هائلة من الازدواجية وإعادة ترتيب تسلسل المضيف ، بما في ذلك الجينات والتسلسلات التنظيمية. على سبيل المثال ، كانت مجموعة واحدة من منقولات الحمض النووي (MULEs) مسؤولة عن التقاط وإعادة خلط

1000 قطعة جينية في جينوم الأرز [56]. أدت مثل هذه الدراسات إلى استنتاج مفاده أن المعدل الذي تنتقل به TEs ، والذي يخضع جزئيًا لسيطرة المضيف ، هو محرك مهم لتطور الجينوم [57،58،59].

بالإضافة إلى عمليات إعادة الترتيب المُحدثة كمنتج ثانوي للتبديل ، يمكن لـ TEs تعزيز التباين البنيوي الجيني بعد فترة طويلة من فقدان القدرة على التعبئة [60]. على وجه الخصوص ، يمكن أن تحدث أحداث إعادة التركيب بين المناطق شديدة التماثل المتناثرة بواسطة TEs ذات الصلة في مواضع جينومية بعيدة وتؤدي إلى عمليات حذف وتكرار وانقلاب على نطاق واسع [59 ، 61 ، 62 ، 63] (الشكل 2). توفر TEs أيضًا مناطق من علم الأحياء الدقيقة التي تؤهب لتبديل القوالب أثناء إصلاح أخطاء النسخ مما يؤدي إلى مصدر آخر للمتغيرات الهيكلية [64]. ساهمت هذه الآليات غير المستندة إلى النقل للتغير الهيكلي الناجم عن TE أو التمكين TE بشكل كبير في تطور الجينوم. يمكن أن تجعل هذه العمليات أيضًا تحديد العناصر التي يتم نقلها بنشاط أكثر صعوبة في الدراسات السكانية التي تستنتج وجود العناصر النشطة من خلال اكتشاف عمليات الإدخال غير المرجعية.

تساهم TEs أيضًا في ميزات الكروموسوم المتخصصة. مثال مثير للاهتمام في ذبابة الفاكهة، حيث تتشكل الينقولات العكسية الشبيهة بـ LINE وتحافظ على التيلوميرات لتحل محل إنزيم التيلوميراز الذي فقد أثناء تطور الثنائيات [65]. يمكن النظر إلى حدث التدجين هذا على أنه إعادة عرض لما كان يمكن أن يحدث قبل ذلك بكثير في تطور حقيقيات النوى لحل "المشكلة النهائية" التي نتجت عن التحويل الخطي للكروموسومات. في الواقع ، يُعتقد أن مكون النسخ العكسي للإنزيم تيلوميراز قد نشأ من سلالة قديمة من العناصر الرجعية [66 ، 67]. تلعب تسلسلات TE وجينات transposase المستأنسة أيضًا أدوارًا هيكلية في السنتروميرات [68،69،70].


المسرطنة

الجين الورمي هو جين لديه القدرة على التسبب في السرطان. في الخلايا السرطانية ، يتم تحويرها أو التعبير عنها عند مستويات عالية. تخضع معظم الخلايا الطبيعية لشكل مبرمج من موت الخلايا السريع (موت الخلايا المبرمج) عندما يتم تغيير الوظائف الحيوية.

المسرطنة

  1. 1. ONCOGENES - Vishakha Upadhyay
  2. 2. • تنتج الجينات المسرطنة بروتينات لديها القدرة على تحفيز النمو والتكاثر. • مشتق من الجينات الورمية من الجينات الورمية الأولية وهي الجينات التي تشفر البروتينات التي لها وظيفة في الخلايا الطبيعية. • هي المهيمنة أو "اكتساب الوظيفة" الطفرات. • قد تؤدي إلى عدم الاستقرار الجيني ، مما يمنع الخلية من أن تصبح ضحية لموت الخلايا المبرمج أو تعزز ورم خبيث. • يتم تنشيط الجينات الورمية المختلفة في أنواع مختلفة من الأورام ، مما يعكس الاختلافات في مسارات الإشارات التي تعمل في أنواع مختلفة من الخلايا. المسرطنة
  3. 3. • يتم تنظيم نشاط البروتين الطبيعي عن طريق تيروزين كيناز آخر يقوم بفوسفوريلاتيس src في T-527 (p-527 src غير نشط). • تم حذف v-src في 18 aa في C-T التي تتضمن T-527. • لذلك ، فإن v-src أو الطفرات الخلوية المناسبة (c-src) لها نشاط التيروزين كيناز التكويني ، وبالتالي نمو الخلايا وانتشارها غير المنظم. • تم العثور على جميع الجينات المسرطنة في الجينات / البروتينات المكافئة للخلايا العادية وتسمى "الجينات الورمية الأولية". • اكتشف لأول مرة من خلال قدرة فيروس ساركوما روس (RSV) على التسبب في السرطان في الدجاج. • دراسات متحولة لـ RSV: الجين src يسبب السرطان! • تعداء الخلايا مع src أو غيرها من الجينات المسرطنة. على سبيل المثال ، يؤدي رأس أو جون إلى تحول الأورام. • "هناك خلية طبيعية مكافئة لما يسمى" الجين الورمي "وهي ترمز لبروتين مرتبط بنشاط التيروزين كيناز ، الذي حفز النمو والتكاثر عبر فسفرة البروتين في مسارات نقل الإشارة". اكتشاف الجينات المسرطنة
  4. 4. • عوامل النمو - نادرة ولكن أحد الأمثلة على ذلك هو نظام sis الذي يرمز لـ PDGF (عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية) • يحفز تلقائيًا تكاثر الخلايا التي تحتوي على مستقبلات PDGF. • Sis موجود في السرطان المسبب لفيروس ساركوما القردة • تفرز الخلايا المستنبتة التي تم تحويلها مع هذا الفيروس كمية كبيرة من PDGF إلى وسط ، مما يتسبب في تكاثر الخلايا بطريقة غير خاضعة للرقابة • مستقبلات عامل النمو - الجينات الورمية التي تشفر مستقبلات سطح الخلية التي تنقل إشارات تعزيز النمو يرتبط بعدة أنواع من السرطان. على سبيل المثال ، erb b هو شكل متحور لمستقبلات عامل نمو البشرة. يعمل هذا المستقبل كبروتين كيناز التيروزين (CT للبروتين) الموجود على الجانب الخلوي من الغشاء مع منطقة ربط ligand (NT للبروتين) التي تواجه السطح الخارجي للخلية. في erb b ، يفتقد بروتين المستقبل إلى مجال ربط ligand للطرف N على السطح الخارجي لسطح الخلية ويكون بروتين كيناز التيروزين C-terminal في حالة تشغيل دائم. أونكوبروتينات
  5. 5. تغير الطفرة النقطية RTK الطبيعي إلى واحد يتضاءل ويتم تنشيطه بشكل أساسي حتى في حالة عدم وجود ligand. تحوّل طفرة نقطة واحدة مستقبل Her2 الطبيعي إلى بروتين ورم أرومي عصبي جديد
  6. 6. • محولات الطاقة داخل الخلايا ، على سبيل المثال ، ras (شكل متحور لسطح الخلية الداخلي GTPase) ، والتي تعمل وظيفتها على تنشيط عدد من العوامل التنظيمية الأخرى بما في ذلك جين ورم آخر يسمى raf (بروتين كيناز) الذي يعمل بالتنسيق لتنظيم تكاثر الخلايا عبر MAP مسار كيناز الذي ينشط عوامل النسخ بروتو-أونكوجين = راس أونكوجين = راس متحور نشط دائمًا يحفز التكاثر
  7. 7. موضع الأحماض الأمينية Ras gene 12 59 61 Tumor c-ras (H، K، N) Gly Ala Gln الخلايا الطبيعية H-ras Gly Ala Leu سرطان الرئة Val Ala Gln سرطان المثانة K-ras Cys Ala Gln سرطان الرئة Arg Ala Gln سرطان الرئة Val Ala Gln سرطان القولون N-ras Gly Ala Lys الورم الأرومي العصبي Gly Ala Arg سرطان الرئة فيروس ساركوما Murine H-ras Arg Thr Gln Harvey سلالة K-ras Ser Thr Gln Kirsten سلالة بدائل الأحماض الأمينية في بروتينات عائلة Ras (مثبطات GTPase)
  8. 8. • عوامل النسخ النووية مثل myc. يعتبر بروتين myc عاملاً رئيسيًا يشارك في تنشيط نسخ الجينات في الخلايا التي تنتقل من حالة عدم التكاثر. يحفز نسخ الجينات التي تعزز التقدم خلال المرحلة G1 من دورة الخلية والانتقال G1 إلى S. الإفراط في التعبير عن c-myc هو سمة للعديد من أنواع السرطان. يمكن أن يحدث تحويل الجين الورمي الأولي لـ Myc عبر آليات مختلفة مثل الإزاحة تحت المروج النشط التأسيسي. يمكن أن يؤدي عدم القدرة على الاستمرار في موت الخلايا المبرمج إلى ورم ، على سبيل المثال ، الجين الورمي الأولي Bcl2
  9. 9. آليات تفعيل الجينات الورمية الأولية للجينات الورمية - & gt oncogene
  10. 10. فرط تنشيط Myc
  11. 11. إعادة ترتيب الكروموسومات أو عمليات الترجمة الأورام انتقال الأورام الجين الورمي الأولي بوركيت ليمفوما t (814) 80٪ من الحالات c-myc1 t (822) 15٪ من الحالات t (28) 5٪ من الحالات النقوي المزمن t (922) 90-95٪ من حالات سرطان الدم bcr-abl2 اللوكيميا الحادة (922) 10-15٪ من الحالات bcr-abl2 تم نقل اللوكيميا 1c-myc إلى موضع IgG ، مما يؤدي إلى إنتاج بروتين الاندماج 2bcr-abl ، مما يؤدي إلى نشط بشكل أساسي abl kinase
  12. 12. تضخيم الجينات تضخيم الجينات السرطانية مصدر الورم c-myc

سرطان الدم وسرطان الرئة 20 ضعفًا N-myc 5-1000 ضعف الورم الأرومي العصبي الشبكية L-myc سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة 10-20 ضعفًا c-abl

ابيضاض الدم النخاعي المزمن 5 أضعاف C-MyB 5-10 أضعاف سرطان الدم النخاعي الحاد سرطان القولون C-ERBB


أن تكون أحد مسببات الأورام أو مثبط للورم؟ الجواب يكمن في جرعة p27

من المعروف أن مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين (CDK) p27 kip1 (CDKN1B) هو مثبط للورم ، ومع ذلك ، قد يعمل أيضًا كجينة سرطانية داخل السيتوبلازم من خلال التأثير على حركة الخلية والورم الخبيث. تم اكتشاف هذا النشاط عندما تم تحور نطاقات مثبطات CDK وربط cyclin لـ p27 ، مما أدى إلى عدم قدرة p27 على الارتباط بـ cyclins و CDKs للتأثير على دورة الخلية. ومع ذلك ، فإن آلية العمل الورمي لـ p27 ، والارتباط القوي بين تعبيره ووفيات المرضى لا يزال غير معروف. الأهم من ذلك ، أنه من غير الواضح ما إذا كان p27 يدعم أو يمنع ورم خبيث.

بصفته مثبطًا للورم ، فقد ثبت أن p27 غير كافٍ ، حيث يكون فقدان أليل واحد فقط كافيًا للتسبب في تكون الأورام. ومع ذلك ، فإن الأدبيات حول دور الأورام لـ p27 كانت غير متسقة.

تاريخيًا ، يتمثل أحد المبادئ الأساسية لعلم وظائف الأعضاء المرضي في أن الجرعات العالية من المنشطات السيئة يُعتقد أنها تسبب ضررًا أكبر. ومع ذلك ، هذا ليس بالضرورة صحيحًا دائمًا. تُلاحظ منحنيات الاستجابة للجرعة غير الرئوية ، والتي تعني التفاعل غير الخطي للجرعة والاستجابة ، على نطاق واسع في علم الأحياء ، خاصة في الدراسات التي تتضمن استجابات للهرمونات والمواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء. في هذه الحالات ، ينعكس شكل المنحنى مع زيادة الجرعة. هل يمكن أن ينطبق هذا أيضًا على الصفحة 27 في سياق السرطان؟ يعتقد ذلك الدكتور كيمب (قسم البيولوجيا البشرية) ومعاونيه في جامعة ولاية نيو مكسيكو. يفترضون وجود وظيفة غير رئوية لـ p27 لدورها في هجرة الخلايا ، ويقترحون أن كلا من هجرة الخلايا والغزو يمكن أن يكونا نشطين بجرعة وسيطة من p27. نُشرت نتائج دراستهم مؤخرًا في مجلة Cancer Informatics.

للقيام بذلك ، تحولوا إلى ملف في الجسم الحي نموذج ، وتحليل التعبير الجيني على مستوى mRNA في الأورام الحليمية للخلايا الحرشفية المستحثة كيميائياً من الفئران المشتقة من p27 فارغ (يتوافق مع جرعة منخفضة) ، متغاير الزيجوت (يتوافق مع جرعة وسيطة) ، والنوع البري (يتوافق مع جرعة عالية) لالتقاط التأثيرات غير الرئوية المحتملة. تم تمييز هذه الاستجابات النصية أيضًا باستخدام طريقة معلوماتية جديدة لتحليل المسار الوظيفي.

مناهج تحليل المسار الحالية محدودة في قدرتها على تحديد التبعية بين استجابات المسار والجرعة. للتغلب على هذه القيود ، توصل المؤلفون إلى طريقة جديدة تسمى تحليل المسار الوظيفي للجرعة والاستجابة، التي لديها القدرة على اختبار ما إذا كانت استجابة المسار هي دالة لجرعة الجين. هذا النهج الرياضي متجذر في مفهوم أنه لكي يعتمد الجين وظيفيًا على جرعة المنبه ، يجب تحديد قيمة التعبير عن الجين بشكل فريد من خلال الجرعة. طبقوا هذا النهج لوصف كيفية استجابة الجينات والمسارات الوظيفية لجرعات مختلفة من كدكن 1 ب الجين في الأورام الحليمية الماوس.

ومن المثير للاهتمام ، أن 16 من أصل 17 مسارًا معروفًا أنها تلعب أدوارًا مهمة في تكوين الأورام من قاعدة بيانات موسوعة كيوتو للجينات والجينوم (KEGG) تم التعبير عنها بدرجة أكبر عند الجرعة الجينية الوسيطة لـ p27 بمعدل اكتشاف خاطئ يبلغ 10٪ ، مما يشير بقوة إلى أن يمكن أن تؤدي الجرعة المتوسطة من p27 إلى الإصابة بالسرطان. عند إجراء مزيد من الفحص لجينات الأعضاء في مسارات السرطان هذه ، ظهر Cyclin D1 (Ccnd1) - منظم دورة الخلية - باعتباره الجين الأكثر استجابة في العديد من مسارات السرطان المستجيبة للـ p27. يشير نمط استجابته إلى أن Ccnd1 نشط بجرعة وسيطة من p27. في البشر ، تم الإبلاغ أيضًا عن Ccnd1 باعتباره أحد مسببات الأورام التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط في العديد من الأورام. تشير هذه النتيجة إلى أن المستويات المتوسطة من p27 قد يكون لها خصائص مؤيدة للأورام ، ويتم تعزيزها بشكل أكبر مع أدلة إضافية من أطلس جينوم السرطان (TCGA) التي تظهر هيمنة CDKN1B طفرات جسدية متغايرة الزيجوت في آلاف العينات من أنواع مختلفة من الأورام.

كشفت هذه الدراسة ، باستخدام في الجسم الحي نموذج الورم أن نسبة كبيرة من الجينات في المسارات المعروفة استجابت بشكل غير رئوي لجرعة p27 ، ويؤيد الأدبيات التي تصف كلاً من قمع الورم والأنشطة المسببة للأورام لـ p27. أظهر المؤلفون أيضًا دليلًا على اتباع نهج جديد لتحديد التأثير الاتجاهي من الجرعة إلى الاستجابة والكشف عن العلاقات السببية المحتملة التي تم التغاضي عنها سابقًا. في سياق p27 ، يمكن لآلية الأورام الناتجة عن التأثير غير الرئي للتعبير الجيني أن تنظم هجرة الخلايا مما يؤدي إلى ورم خبيث. يتكهن المؤلفون بأن الانتقال من السياق الخلوي المسبب للأورام إلى السياق الخلوي الكابت للورم قد يتم تحفيزه عندما تختلف جرعة p27 عن النطاق المتوسط. ألمح الدكتور كيمب أيضًا إلى أن هذا التأثير غير المتوتر للتعبير الجيني هو بالتأكيد ظاهرة عامة في السرطان ، وهو واضح أيضًا في نموذج الفئران p27 لسرطان البروستاتا الذي نُشر في عام 2004. للمضي قدمًا ، يخطط مختبر كيمب لاستخدام مناهج الجينوميات الوظيفية لتحديد يستهدف عقار جديد قتل الخلايا بشكل انتقائي بتعبير p27 الشاذ.

(أ) يتبع التعبير الجيني CyclinD1 نمط Low-High-Low ، استجابةً لزيادة جرعة p27 ، مما يشير إلى أن Ccnd1 يتم التعبير عنها بدرجة عالية في المستوى المتوسط ​​لجرعة p27. (ب) نموذج للعلاقة بين جرعة الجين p27kip1 وتعبير CyclinD1 في سرطان البروستاتا. لوحظ تكوّن أورام سرطان البروستات المعزز عند جرعة وسيطة من p27. مقتبس من Gao et al ، 2004. الأرقام مقدمة من الدكتور كيمب وتكييفها بواسطة Y Lim

Nguyen HH و Tilton SC و Kemp CJ و Song M. 2017. يكشف تحليل التعبير الجيني للمسار غير الرئوي عن دور الورم لـ p27 / Kip1 عند جرعة وسيطة. معلوماتية السرطان. (16): 1-13. دوى: 10.1177 / 1176935117740132

تم توفير التمويل من قبل المعاهد الوطنية للصحة ، ولا سيما شراكة المعهد القومي للسرطان للنهوض بأبحاث السرطان بين فريد هاتش وجامعة ولاية نيو مكسيكو.

البحث المذكور في المنشور هو تعاون بين فريد هاتش وجامعة ولاية نيو مكسيكو.


محتويات

أنذر عالم الأحياء الألماني ثيودور بوفيري بنظرية الجينات المسرطنة في كتابه عام 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (بخصوص أصل الأورام الخبيثة) حيث تنبأ بوجود الجينات المسرطنة (Teilungsfoerdernde Chromosomen) التي يتم تضخيمها (ايم الدائم Übergewicht) أثناء تطور الورم. [7]

في وقت لاحق ، تم اكتشاف مصطلح "الجين الورمي" في عام 1969 من قبل علماء المعهد الوطني للسرطان جورج تودارو وروبرت هويبنر. [8]

تم اكتشاف أول الجينات الورمية المؤكدة في عام 1970 وأطلق عليها اسم SRC (تُنطق "sarc" لأنها اختصار للساركوما). تم اكتشاف SRC لأول مرة باعتباره أحد مسببات الأورام في فيروس ارتجاعي للدجاج. أثبتت التجارب التي أجراها الدكتور ج. ستيف مارتن من جامعة كاليفورنيا ، بيركلي أن SRC كان بالفعل جين الفيروس الذي عمل كجينات أورام عند الإصابة. [9] تم ترتيب تسلسل النوكليوتيدات الأول لـ v-Src في عام 1980 بواسطة A.P. Czernilofsky et al. [10]

في عام 1976 ، د. أظهر دومينيك ستيلين [بالفرنسية] ، ج. مايكل بيشوب وهارولد إي فارموس من جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو أن الجينات المسرطنة تم تنشيطها كجينات أولية مسرطنة كما هو موجود في العديد من الكائنات الحية ، بما في ذلك البشر. مُنح بيشوب وفارموس جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1989 لاكتشافهما الأصل الخلوي للجينات الورمية للفيروسات القهقرية. [11]

يعود الفضل للدكتور روبرت واينبرغ في اكتشافه أول جينة سرطانية بشرية تم تحديدها في خط خلايا سرطان المثانة البشرية. [12] [13] تم عزل الطبيعة الجزيئية للطفرة المؤدية إلى تكون الورم فيما بعد وتمييزها من قبل عالم الكيمياء الحيوية الإسباني ماريانو بارباسيد وتم نشرها في طبيعة سجية في عام 1982. [14] قضى الدكتور بارباسيد الأشهر التالية في تمديد بحثه ، واكتشف في النهاية أن الجين الورمي كان أليلًا متحورًا من HRAS ووصف آلية تنشيطه.

يُطلق على البروتين الناتج المشفر بواسطة أحد الجينات الورمية أونكوبروتين. [15] تلعب الجينات المسرطنة دورًا مهمًا في تنظيم أو تخليق البروتينات المرتبطة بنمو الخلايا السرطانية. يتم قبول بعض البروتينات الورمية واستخدامها كعلامات للورم.

أ بروتو أونكوجين هو جين طبيعي يمكن أن يصبح أحد الجينات الورمية بسبب الطفرات أو زيادة التعبير. ترمز الجينات الورمية الأولية للبروتينات التي تساعد على تنظيم نمو الخلايا وتمايزها. غالبًا ما تشارك الجينات المسرطنة الأولية في نقل الإشارات وتنفيذ الإشارات الانقسامية ، عادةً من خلال منتجاتها البروتينية. عند اكتساب طفرة نشطة ، يصبح الجين الورمي الأولي عاملًا محفزًا للورم ، وهو أحد مكونات الورم. [16] تتضمن أمثلة الجينات الأولية الورمية RAS و WNT و MYC و ERK و TRK. جين MYC متورط في سرطان الغدد الليمفاوية في بوركيت ، والذي يبدأ عندما يحرك انتقال الكروموسومات تسلسل محسن بالقرب من جين MYC. رموز الجينات MYC لعوامل النسخ المستخدمة على نطاق واسع. عندما يتم وضع تسلسل المحسن بشكل خاطئ ، يتم إنتاج عوامل النسخ هذه بمعدلات أعلى بكثير. مثال آخر على أحد الجينات الورمية هو جين Bcr-Abl الموجود على كروموسوم فيلادلفيا ، وهو قطعة من مادة وراثية شوهدت في ابيضاض الدم النقوي المزمن الناجم عن انتقال القطع من الكروموسومات 9 و 22. رموز Bcr-Abl لتيروزين كيناز ، وهو نشط بشكل أساسي ، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا غير المنضبط. (مزيد من المعلومات حول كروموسوم فيلادلفيا أدناه)

تحرير التنشيط

يمكن أن يصبح الجين الورمي الأولي أحد الأورام عن طريق تعديل صغير نسبيًا لوظيفته الأصلية. هناك ثلاث طرق أساسية للتفعيل:

  1. يمكن أن تؤدي الطفرة داخل الجين الورمي الأولي ، أو داخل منطقة تنظيمية (على سبيل المثال منطقة المحفز) ، إلى حدوث تغيير في بنية البروتين ، مما يؤدي إلى
    • زيادة في نشاط البروتين (الإنزيم)
    • فقدان التنظيم
  2. زيادة كمية بروتين معين (تركيز البروتين) بسبب
    • زيادة في التعبير عن البروتين (من خلال سوء التنظيم)
    • زيادة استقرار البروتين (mRNA) ، مما يطيل من وجوده وبالتالي نشاطه في الخلية (نوع واحد من شذوذ الكروموسومات) ، مما يؤدي إلى زيادة كمية البروتين في الخلية
  3. انتقال الكروموسومات (نوع آخر من شذوذ الكروموسومات)
    • هناك نوعان مختلفان من عمليات نقل الكروموسومات التي يمكن أن تحدث:
    1. أحداث الانتقال التي تنقل الجين الورمي الأولي إلى موقع كروموسومي جديد يؤدي إلى تعبير أعلى
    2. أحداث الإزاحة التي تؤدي إلى اندماج بين الجين الورمي الأولي والجين الثاني (ينتج عنه بروتين اندماج مع زيادة النشاط السرطاني / الورمي)
      • التعبير عن نشط بشكل أساسي بروتين هجين. هذا النوع من الطفرات في الخلايا الجذعية المنقسمة في نخاع العظم يؤدي إلى ابيضاض الدم لدى البالغين
      • فيلادلفيا كروموسوم هو مثال على هذا النوع من حدث الانتقال. تم اكتشاف هذا الكروموسوم في عام 1960 بواسطة Peter Nowell و David Hungerford ، وهو عبارة عن اندماج أجزاء من الحمض النووي من الكروموسوم 22 والكروموسوم 9. تحتوي النهاية المكسورة للكروموسوم 22 على جين "BCR" ، الذي يندمج مع جزء من الكروموسوم 9 يحتوي على جين "ABL1". عندما يندمج هذان الكروموسومان ، تندمج الجينات أيضًا لإنشاء جين جديد: "BCR-ABL". يشفر هذا الجين المندمج لبروتين يعرض نشاطًا عاليًا للبروتين التيروزين كيناز (يرجع هذا النشاط إلى نصف البروتين "ABL1"). ينشط التعبير غير المنظم لهذا البروتين البروتينات الأخرى التي تشارك في دورة الخلية وانقسام الخلية والتي يمكن أن تتسبب في نمو الخلية وانقسامها بشكل لا يمكن السيطرة عليه (تصبح الخلية سرطانية). نتيجة لذلك ، يرتبط كروموسوم فيلادلفيا بسرطان الدم النقوي المزمن (كما ذكرنا سابقًا) بالإضافة إلى أشكال أخرى من اللوكيميا. [17]

    يمكن تنظيم التعبير عن الجينات المسرطنة بواسطة microRNAs (miRNAs) ، وهي جزيئات RNA صغيرة 21-25 نيوكليوتيدات في الطول تتحكم في التعبير الجيني عن طريق تقليل تنظيمها. [18] يمكن أن تؤدي الطفرات في مثل هذه الجزيئات الدقيقة (المعروفة باسم oncomirs) إلى تنشيط الجينات المسرطنة. [19] يمكن نظريًا استخدام RNAs messenger antisense لمنع تأثيرات الجينات المسرطنة.

    هناك عدة أنظمة لتصنيف الجينات المسرطنة ، [20] ولكن لا يوجد حتى الآن معيار مقبول على نطاق واسع. يتم تجميعها أحيانًا مكانيًا (تتحرك من خارج الخلية إلى الداخل) وترتيبًا زمنيًا (مما يوازي العملية "الطبيعية" لنقل الإشارة). هناك عدة فئات شائعة الاستخدام:


    تعليق على ألفريد ج.ندسون الابن: "السرطان الوراثي والجينات المسرطنة والجينات المضادة"

    قم بزيارة ابحاث السرطان الجدول الزمني للذكرى 75.

    الخيال أكثر أهمية من المعرفة. لأن المعرفة محدودة ، في حين أن الخيال يحتضن العالم بأسره ، ويحفز التقدم ، ويولد التطور. إنه ، بالمعنى الدقيق للكلمة ، عامل حقيقي في البحث العلمي. - ألبرت أينشتاين ، 1929.

    لقد شكلت الدراسات والمراجعات والمقالات الأصلية لألفريد ج. كجسم من العمل ، تجسد دراسات وكتابات كنودسون الروح الكاملة لاقتباس أينشتاين أعلاه ، مما يجسد المفهوم العلمي الذي تم تكريمه على مر الزمن والذي يتمثل في العمل الدقيق ، والبيانات الصلبة ، والاهتمام بالعمل الميداني بالإضافة إلى عمل الفرد ، وجرعة كبيرة تتضافر البصيرة والخيال لإنتاج تطورات مفاهيمية كبرى (الاعتراف بإخلاص بأن الخيال وحده ليس مفتاحًا للتقدم ، لكن الخيال المتجذر في التربة الخصبة للتجربة والتعاون يمكن أن يكون تحويليًا). يشتهر كنودسون ، بالطبع ، بـ "فرضية الضربة المزدوجة" التي تنبأت بفقدان اثنين من الأليلات من الجين المثبط للورم ، أو الجين المضاد ، كما عُرفوا لأول مرة ، سيكون كافياً لتحريض أورام الأطفال الوراثية ، مع الورم الأرومي الشبكي مثال التوقيع (1). مع الوقت والدراسة التي لا تكل من قبل عدد لا يحصى من الباحثين ، ظهرت الحقيقة الأساسية لهذا المفهوم ، خاصة بالنسبة للورم الأرومي الشبكي. ومع ذلك ، فإن الطريق إلى فهمنا الحالي لعلم الوراثة السرطانية كان شاقًا وكشف عن الفروق الدقيقة المهمة والمفاهيم الجديدة الشاملة التي وفرت ألغازًا وفرصًا للعلاج بما يتجاوز أحلام العقود الماضية.

    مقال كنودسون في ابحاث السرطان في عام 1985 بعنوان "السرطان الوراثي والجينات المسرطنة والجينات المضادة" (2) عكس تطورًا في الفكر يشمل التقدير المتزايد للمسببات الجينية للسرطان ، جنبًا إلى جنب مع الدعم المثير للفرضية ذات الضربتين على المستوى الجزيئي. عند هذه النقطة ، تم تحديد الجينات الورمية الفيروسية ونظيراتها الخلوية وترسيخها كمحركات للتحول في ثقافة الخلية ، وكان مفهوم "فئات" الجينات الورمية موجودًا (3) ، مما يؤكد الفكرة الموضحة في هذه المراجعة والتي مفادها أن الجينات المسرطنة قد تكون فردية فقراء في قيادة العملية الكاملة للتسرطن من تلقاء أنفسهم ، ومن هنا ندرتهم المحتملة كجينات سرطانية وراثية. الأهم من ذلك ، في عام 1985 ، كان كنودسون قادرًا على الإشارة إلى الأدلة الجزيئية لدعم فرضية الضربتين ، أو على الأقل وجود عناصر وراثية منفصلة بخصائص "الجينات المضادة" ، في العديد من سرطانات الأطفال والوراثية ، بما في ذلك الورم الأرومي الشبكي ، ورم ويلم ، والورم الليفي العصبي ، وداء السلائل الوراثي في ​​القولون المصاحب لسرطان القولون ، وساركوما ومتلازمة سرطان الثدي التي أصبحت تعرف باسم Li-Fraumeni (4).

    على الرغم من أن كل من هذه الأمراض أظهر أنماطًا وراثية تدعم بقوة مفهوم جينات السرطان المتنحية ، بما يتوافق مع الوظائف المتوقعة من الجينات المضادة ، يلاحظ كنودسون أن معظم هذه المتلازمات تنتج أورامًا نسيليًا نادرة في الأنسجة ، بخلاف ذلك ، خالية من المؤشرات الرئيسية للأمراض الناشئة عن حالة متغاير الزيجوت ، مع استثناءات نادرة مثل داء السلائل. دعمت هذه الملاحظة المفهوم القائل بأن الحالات التي تسببها الجينات المضادة الوراثية في كثير من الحالات ليست متلازمات سرطانية فعلية ، بل متلازمات قابلية للسرطان ، حيث تفقد خلية أو مجموعة من الخلايا نسخة وظيفية من الجين المضاد من النوع البري. الأليل ، يمكن أن يكون بمثابة سلف خصب لمزيد من الطفرات التي تؤدي إلى سرطان صريح ، وبالتالي توحيد مفهوم الجينات المضادة الوراثية مع مفهوم أن "الضربات" المتعددة قد تكون مطلوبة للعديد من السرطانات لعرض علم الأمراض الصريح. Indeed, this concept also illustrates a key concept in genetically recessive cancer genes, which often exert dominant phenotypes, as the cells that lose the second allele are advantaged in cancer formation, rather than disadvantaged, as might be the case with a recessive gene causing a profound developmental abnormality when lost in both copies in the germline of an affected individual, but little effect when lost in both copies in a small subset of somatic cells later in development or in adulthood.

    However, as noted in Knudson's analysis in 1971, retinoblastoma remained particularly distinct from other syndromes, presenting as a highly penetrant, multifocal pediatric cancer that strongly supported the need for only two “hits,” loss of both alleles of a putative retinoblastoma gene, to produce an overt tumor. By 1985, such a gene was tantalizingly close its identity supported by inherited, visible chromosomal alterations at 13q14 in many affected individuals, yet others remained somewhat of a conundrum, as major alterations of the second 13q14 locus or losses of the entirety of the chromosome could not be found in many tumors, interpreted by some to indicate a second, perhaps collaborating retinoblastoma gene (5). As Knudson clearly articulates in this review, keys to this mystery lay in the unassuming esterase D enzyme, the gene that is tightly linked to the retinoblastoma syndrome and that has electrophoretic isoforms derived from polymorphic alleles that allow individual chromosomes 13 to be tracked in unaffected somatic versus tumor cells. Coupled with the new technology of RFLP analysis, retinoblastoma disease–associated alleles could with confidence be found to be retained in tumors at the expense of the wild-type chromosome 13. Such evidence strongly supported the existence of the “13q rb ” chromosome, or that bearing a cytogenetically undetectable deletion or even point mutation that conferred the tumor phenotype, and likely defined the retinoblastoma gene itself, long a “holy grail” that would become the first isolated human anti-oncogene, or tumor suppressor gene.


    شاهد الفيديو: الوراثه من الأب 7 صفات ينقلها الأب حتما بالوراثة لأولاده ستفاجئك الصفه السابعه فعلا! (قد 2022).