معلومة

تجمعات الخلايا العصبية الشبيهة بهوبفيلد

تجمعات الخلايا العصبية الشبيهة بهوبفيلد


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يبدو أن هناك اتفاقًا عامًا على أن شبكات هوبفيلد النظرية (التي تتكون من الخلايا العصبية الاصطناعية ، وهي الخلايا العصبية ماكولوتش بيتس) غير قابلة للتصديق بيولوجيًا إلى حد ما ، من بين أسباب أخرى بسبب أوزانها المتشابكة المتماثلة (بشكل صارم). على الجانب الآخر ، يدعي بعض المؤلفين أن هناك تجمعات عصبية في الدماغ نوعيًا تصرف مثل شبكات هوبفيلد ، أي

  • هم مترابطون بقوة
  • يقومون بتخزين عدد محدود من أنماط (النشاط) بشكل متشابك
  • التي يصلون إليها كجاذبات عند تغذيتها بأنماط إدخال صاخبة أو غير مكتملة
  • إنهم "يتعلمون" (بشكل رئيسي) من خلال قاعدة هب

يُقترح أن يكون نظام الخلايا العصبية CA3 الحصين أحد هذه التجمعات.

أسئلتي:

  1. هل هناك اتفاق بين الخبراء على أن الخلايا العصبية CA3 في الحصين تتصرف بشكل مشابه لشبكة هوبفيلد؟

  2. ما هي التجمعات الأخرى (ربما النوى؟) التي يُعتقد أنها تتصرف بشكل مشابه لشبكة هوبفيلد أيضًا؟ (بعض الأمثلة ستكون موضع ترحيب).


أعتقد أن الأمر يعتمد حقًا على مستوى التفاصيل والدقة المطلوبة.

عند إلقاء نظرة سريعة على الباحث العلمي من Google ، يبدو أن هناك بالفعل (أو على الأقل كان) اعتقادًا بأن شبكات الحصين يمكن تصميمها بشكل معقول بواسطة شبكات هوبفيلد (على سبيل المثال انظر السيطرة العصبية على وظيفة الحصين: نحو نموذج لمرض الزهايمر من مينشيك وفينكل ومراجعها). ومع ذلك ، فإن العديد من هذه الأوراق قديمة إلى حد ما (على الرغم من أن هذا بالتأكيد لا يبطلها!) وعلم الأعصاب الحسابي يتحرك بسرعة إلى حد ما. لذا ، نعم ، إلى حد ما ، بعد قراءة بعض الأوراق التي تؤيد ذلك ، قد يبدو أن بعض السلوكيات العيانية للخلايا العصبية CA3 يمكن إعادة إنتاجها بواسطة شبكات هوبفيلد.

ومع ذلك ، في الأعمال الحديثة ، لم أر شخصياً أي شخص يقوم بنمذجة الخلايا العصبية البيولوجية بمثل هذه الخلايا العصبية البسيطة ، عندما تكون دقة المستوى الخلوي مطلوبة (غالبًا ليس كذلك). على الأقل يتم استخدام Hodgkin-Huxley العشوائي أو الدمج والنار ، على سبيل المثال ، حتى لو كانت عمليات نقطية (بحيث يكون نظامًا من ODEs / SDEs ، وليس PDEs / SPDE). حتى الخلايا العصبية المستخدمة في الشبكات العصبية العميقة اليوم (التي لا تبذل أي جهد نحو المعقولية الفيزيائية الحيوية) هي (أو على الأقل يمكن أن تكون) أكثر تعقيدًا من ضبط مجموعة خطية من المدخلات! أيضًا ، بالنسبة للمقاييس الأكبر قليلاً ، كما لاحظت ، فإن بنية الاتصال غير واقعية للغاية. (انظر فقط إلى علم الأنسجة!)

على أي حال ، هذا يعتمد على الهدف. قد يكون هذا كافياً بالنسبة لأوجه التشابه النوعي العياني البسيط. ولكن إذا كان الهدف هو الدقة الفيزيائية الحيوية للمحاكاة ، فسأبحث في الأوراق الأحدث وأرى ما يفعلونه. الدفع آليات متشابكة لإكمال النمط في شبكة الحصين CA3 بواسطة Guzman et al.

بالنسبة إلى سؤالك الثاني ، فإن مجرد البحث عن أوراق على شبكات Hopfield يجد عددًا منها. ومع ذلك ، يبدو أنها أوراقًا حسابية أو رياضية إلى حد كبير ، بدلاً من أوراق النمذجة العصبية. ربما يمكن للآخرين العثور على أفضل منها على الرغم من ذلك!

إخلاء المسؤولية: أنا لست في مجال نمذجة الحصين ولم أعمل كثيرًا مع شبكات هوبفيلد ، لذا خذ أفكاري بحذر. اقتراحي هو إجراء بحث موسع في الأدب ، ونشر ما تجده كإجابة هنا :)


ينظم نشاط Myosin II الموضعي التجميع واللدونة للجزء الأولي من المحور Axon

الجزء الأولي للمحور (AIS) هو موقع توليد جهد الفعل وموضع اللدونة المتجانسة المعتمدة على النشاط. يتوسط هذه الوظائف مجمع متعدد القوالب من قنوات الصوديوم ، مرتبط عبر سقالة هيكل خلوي من ankyrin G وبيتا IV سبيكترين إلى حلقات أكتين تحت الغشاء. لا تزال الآليات التي تحدد مجمع AIS للمحور القريب وتكمن وراء المرونة الخاصة به غير مفهومة جيدًا. نعرض هنا سلسلة الميوسين الخفيفة الفسفرة (pMLC) ، وهي منشط للميوسين المقلص II ، وهي غنية للغاية في التجميع والناضج AIS ، حيث ترتبط بحلقات الأكتين. الفسفرة MLC والنشاط الانقباضي للميوسين II مطلوبان لتجميع AIS ، وهما ينظمان توزيع مكونات AIS على طول المحور العصبي. يتم فقدان pMLC بسرعة أثناء إزالة الاستقطاب ، مما يؤدي إلى زعزعة استقرار الأكتين وبالتالي توفير آلية لدونة هيكلية تعتمد على النشاط لـ AIS. تحدد هذه النتائج معًا نشاط pMLC / myosin II كحلقة وصل مشتركة بين تجميع AIS واللدونة.

الكلمات الدالة: حلقات الأكتين ankyrin axon axon الأولي الجزء اللدونة المحورية اللدونة المتجانسة الميوسين II عقدة السلسلة الخفيفة للميوسين من رانفير سبيكترين.


علم الأعصاب. الطبعة الثانية.

الأسيتيل كولين هو ناقل عصبي في الوصلات العصبية العضلية ، في نقاط الاشتباك العصبي في العقد في الجهاز الحشوي الحركي ، وفي مجموعة متنوعة من المواقع داخل الجهاز العصبي المركزي. في حين يُعرف الكثير عن وظيفة انتقال الكوليني عند الموصل العصبي العضلي وفي المشابك العصبية العقدية ، فإن تصرفات ACh في الجهاز العصبي المركزي ليست مفهومة جيدًا.

يتم تصنيع الأسيتيل كولين في أطراف الأعصاب من أسيتيل أنزيم أ (أسيتيل CoA ، الذي يتم تصنيعه من الجلوكوز) والكولين ، في تفاعل محفز بواسطة الكولين أسيتيل ترانسفيراز (CAT) (الشكل 6.8). وبالتالي فإن وجود CAT في الخلايا العصبية هو مؤشر قوي على استخدام ACh كأحد أجهزة الإرسال الخاصة به. يوجد الكولين في البلازما بتركيز حوالي 10 مم، ويتم تناوله في الخلايا العصبية الكولينية بواسطة ناقل الصوديوم / الكولين عالي التقارب. يتم تعبئة حوالي 10000 جزيء من ACh في كل حويصلة بواسطة ناقل حويصلي ACh.

الشكل 6.8

استقلاب الأسيتيل كولين في النهايات العصبية الكولينية. يتطلب تخليق أستيل كولين من الكولين وأسيتيل CoA الكولين أستيل ترانسفيراز. يُشتق أسيتيل CoA من البيروفات الناتج عن تحلل السكر ، بينما يتم نقل الكولين إلى (المزيد).

على النقيض من معظم الناقلات العصبية الأخرى ذات الجزيئات الصغيرة ، لا يتم إنهاء العمل بعد المشبكي لـ ACh في العديد من المشابك الكولينية (الموصل العصبي العضلي على وجه الخصوص) عن طريق إعادة امتصاص ولكن عن طريق إنزيم تحلل مائي قوي ، أستيل كولينستراز (AChE). يتركز هذا الإنزيم في الشق المشبكي ، مما يضمن انخفاضًا سريعًا في تركيز ACh بعد إطلاقه من الطرف قبل المشبكي. يحتوي AChE على نشاط تحفيزي مرتفع جدًا (حوالي 5000 جزيء من ACh لكل جزيء AChE في الثانية) ويتحلل ACh إلى أسيتات وكولين. كما ذكرنا سابقًا ، تحتوي نهايات العصب الكوليني عادةً على ناقل عالي الارتباط ، Na +-choline الذي يأخذ مادة الكولين التي تنتجها ACh التحلل المائي.

من بين العديد من الأدوية المثيرة للاهتمام التي تتفاعل مع الإنزيمات الكولينية هي الفوسفات العضوي. تم تطوير مركبات مثل ثنائي الفينيل ثلاثي كلورو الإيثان (DTT) ومبيدات الأعشاب 2،4-dichlorophenoxyacetic acid (2،4-D) في الأصل كمبيدات حشرية. تضم هذه المجموعة أيضًا بعض عوامل الحرب الكيميائية القوية. أحد هذه المركبات هو غاز الأعصاب & # x0201cSarin ، & # x0201d الذي اشتهر قبل بضع سنوات بعد أن أطلقت مجموعة من الإرهابيين هذا الغاز في نظام السكك الحديدية تحت الأرض في طوكيو. يمكن أن يكون الفوسفات العضوي مميتًا للإنسان (والحشرات) لأنه يمنع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يتسبب في تراكم ACh عند المشابك الكولينية. هذا التراكم لـ ACh يزيل استقطاب الخلية بعد المشبكي ويجعلها مقاومة للإفراز اللاحق لـ ACh ، مما يسبب ، من بين تأثيرات أخرى ، الشلل العصبي العضلي.

بالاتفاق مع الناشر ، يمكن الوصول إلى هذا الكتاب من خلال ميزة البحث ، ولكن لا يمكن تصفحه.


نتائج

توليد بيانات تصوير الكالسيوم البديلة

كانت الطرق التي استخدمناها لإنشاء بيانات بديلة مشابهة إلى حد كبير للعمل السابق. لتحديد مجموعات الخلايا العصبية التي تميل إلى أن تكون متعاونة ، أي زيادة معدل إطلاقها بشكل منسق ، تم وضع الخلايا العصبية على شبكة سداسية الشكل (على الرغم من أن العلاقات المكانية بين الخلايا العصبية لم تؤخذ في الاعتبار في التحليل اللاحق). لتحديد الخلايا العصبية في التجمع ، تم اختيار موضع في المستوى عشوائيًا ، ثم تم رسم النقاط من التوزيع الطبيعي ثنائي الأبعاد حول هذا الموضع ، بحيث تم اعتبار الخلية العصبية جزءًا من التجمع عندما يكون واحدًا على الأقل من هذه سقطت نقاط عشوائية في الجوار المباشر (انظر قسم "الطرق"). سمح لنا القيام بذلك عدة مرات بإنشاء العديد من المجموعات ، مع عدد من الخلايا العصبية المتحكم فيه إحصائيًا لكل مجموعة ودرجة التداخل بين التجميعات لكل مجموعة (الشكل 1 أ ، ب). بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتغيير حجم المصفوفة العصبية بينما تم إصلاح المعلمات أعلاه ، بحيث تم النظر في كثافات التجميعات المختلفة داخل المصفوفة (انظر قسم "الطرق").

توليد بيانات تصوير الكالسيوم البديلة. أ على اليسار ، تم رسم النقاط من التوزيع الطبيعي ثنائي الأبعاد ، واعتبرت الخلية العصبية جزءًا من التجميع عندما سقطت نقطة واحدة على الأقل ضمن مسافة ( frac <1> <2> ) من نقطة الشبكة المقابلة لها عند مركزها. تشير الخطوط الكنتورية حول المتوسط ​​إلى مناطق كتلة الاحتمال 50٪ و 90٪ و 99٪ و 99.9٪. يظهر التجمع المقابل على اليمين. ب مثال على 10 مجموعات (مشفرة بالألوان) مضمنة في مجموعة عصبية من 469 خلية عصبية. الحلقات تمثل الخلايا العصبية التي تتداخل بين مجموعتين. ج مثال على معدلات إطلاق النار لـ 19 خلية عصبية على مدار 120 ثانية. رفعت الخلايا العصبية داخل نفس التجمعات في وقت واحد معدلات إطلاقها (هنا عند 60 ثانية و 77.5 ثانية و 92 ثانية). د يتم حساب الارتفاع للخلايا العصبية على مدار 120 ثانية كما هو محدد من متغيرات Poisson العشوائية المستقلة بناءً على معدلات إطلاق النار الموضحة في ج. ه الأحداث المتصاعدة لخلايا عصبية واحدة في نافذة زمنية تبلغ 10 ثوانٍ (أعلى) ومضان الكالسيوم المقابل بعد الالتواء مع نواة أسية (أسفل). F تألق الكالسيوم للخلايا العصبية على مدار 120 ثانية. ز انحراف مضان الكالسيوم عن مستوى خط الأساس ، ( frac < Delta F>) ، للخلايا العصبية على مدار 120 ثانية. كانت هذه هي الإشارة التي حاولت الخوارزميات من خلالها إعادة بناء هيكل التجميع

تم افتراض أن جميع الخلايا العصبية في المصفوفة تطلق موجات بواسون بمعدل خلفية ثابت يتم اختياره عشوائيًا لكل خلية عصبية [26]. مع وجود احتمال ثابت في كل خطوة زمنية ، رفعت كل خلية عصبية معدلها بعامل λ لتلك الخطوة الزمنية. إذا حدث هذا لأي خلية عصبية في التجمع ، فإن جميع الخلايا العصبية في هذا التجمع تزيد أيضًا من معدلها بعامل λ في ذلك الوقت الخطوة (الشكل 1 ج ، د). مع وجود احتمال ضئيل ، يمكن أن يكون هناك تجميعان نشطان في نفس الوقت ، ولكن من غير المرجح أن يحدث هذا أكثر من مرة في كل مجموعة بيانات (أي كل تسجيل محاكاة). تم بعد ذلك لف قطارات السنبلة الناتجة باستخدام نواة اضمحلال الكالسيوم الأسي بنصف عمر ( tau _ < frac <1> <2>> ) (الشكل 1 هـ) [33 ، 34]. بعد تطبيق وظيفة التشبع غير الخطي ، تمت إضافة ضوضاء إلى هذه الإشارة من التوزيع الطبيعي المركزي [35] ، و ( frac < Delta F>) تم استخلاص القياسات من آثار الكالسيوم الناتجة (الشكل 1 و ، ز) بدقة زمنية قدرها Δتي. تم تلخيص قيم الترميز والمعلمات الافتراضية في الجدول 1. ما لم يُذكر خلاف ذلك ، تمثل الرسوم البيانية الموضحة في الأشكال اللاحقة اختلافات في الأداء حيث اختلفت المعلمات الفردية عن هذه المجموعة الافتراضية.

تم استخدام ثمانية خوارزميات مختلفة لإعادة بناء التجميعات المضمنة (الشكل 2). بالنسبة لمعظم الخوارزميات ، كانت التطبيقات إما متاحة للجمهور أو تم تقديمها إلينا من قبل المؤلفين الأصليين. نظرت أربع خوارزميات في الارتباط بين الخلايا العصبية ، وتطبيق PCA إما فيما يتعلق بـ ICA (ICA-CS) [26 ، 27] أو دوران بروماكس المائل (Promax-MP) [12 ، 36] ، وقمنا أيضًا بالتحقيق في متغير جديد لـ ICA -CS (ICA-MP) ، بالإضافة إلى البديل الجديد لـ Promax-MP (Promax-CS) (انظر قسم "الطرق"). بدلاً من النظر إلى الارتباط بين الخلايا العصبية والعصبونات ، نظرت الخوارزميات الأربعة المتبقية بدلاً من ذلك في العلاقة بين الحالات المختلفة لجميع السكان. تضمنت إحدى هذه الخوارزميات تطبيق التعدين المتكرر لمجموعة العناصر جنبًا إلى جنب مع الاختبارات الإحصائية الإضافية (FIM-X) [29 ، 30]. تأخذ خوارزمية CORE في الاعتبار التشابه بين أنماط النشاط وتحديد مجموعة من الممثلين الأساسيين الذين تم تجميعهم لاحقًا [7] ، بينما اعتبرت خوارزمية أخرى خريطة تشابه لأنماط النشاط التي تم تطبيق SVD [31] عليها. أخيرًا ، الخوارزمية التي نشير إليها باسم "تجميع الرسم البياني للتشابه" (SGC) مثلت تشابه أنماط النشاط على الرسم البياني وجمعتهم داخل هذا الرسم البياني [15].

مخططات الخوارزميات المختلفة التي تم فحصها يمكن تقسيم جميع الخوارزميات إلى ثلاث مراحل: المعالجة المسبقة ، واكتشاف التجميع الأساسي والعتبة / التحسين. أ في خوارزميات ICA ، يتم تطبيق PCA على ( frac < Delta F>) ، تليها ICA للمكونات الرئيسية الهامة. يتم تحديد النموذج الفارغ للأهمية إما من التحولات الدائرية (ICA-CS) أو يتم تقديمها كتوزيع Marčenko-Pastur (ICA-MP). تكون المكونات الرئيسية الناتجة إما عتبة مباشرة (ICA-CS) أو بعد اختبار KS (ICA-MP) من أجل الوصول إلى التجميعات. ب في خوارزميات Promax ، ( frac < Delta F>) يتم اختزاله أولاً إلى عابره للكالسيوم ، قبل تطبيق PCA. يتم إعطاء النموذج الفارغ للمكونات الرئيسية المهمة إما كتوزيع Marčenko-Pastur (Promax-MP) أو يتم تحديده من التحولات الدائرية (Promax-CS). يتم تدوير هذه المكونات الرئيسية عن طريق Promax قبل تحديد z-Score للمكونات للوصول إلى التجميعات. ج في خوارزمية CORE ، ( frac < Delta F>) يتم تفكيكه ويتم تحديد احتمالات الارتفاع الناتجة في إشارة ثنائية. يتم تقليل أنماط النشاط ذات المستوى العالي من النشاط إلى مجموعة من أنماط النشاط الأساسية (أو المجموعات) التي يتم تجميعها باستخدام تجميع الوسائل k ويتم حساب متوسط ​​أنماط النشاط لكل مجتمع للوصول إلى التجمعات. د في خوارزمية SVD ، ( frac < Delta F>) يتم تفكيكه ويتم تحديد احتمالات الارتفاع الناتجة في إشارة ثنائية. من أنماط النشاط ذات المستوى العالي من النشاط ، يتم إنشاء خريطة تشابه وتحديد عتبة قبل تطبيق SVD. ثم تم استنتاج التجميعات من أنماط النشاط المقابلة لكل متجه منفرد مهم. ه في خوارزمية SGC ، ( frac < Delta F>) إلى إشارة ثنائية ويتم ترتيب أنماط النشاط ذات المستوى العالي من النشاط في رسم بياني وفقًا لتشابهها. ينقسم الرسم البياني إلى مجتمعاته باستخدام التجميع الطيفي ويتم حساب متوسط ​​أنماط النشاط لكل مجتمع للوصول إلى التجمعات. F في خوارزمية FIM-X ، ( frac < Delta F>) في إشارة ثنائية ويتم تطبيق FIM للعثور على الخلايا العصبية النشطة كمجموعات عناصر متكررة. يتم تقليل مجموعات العناصر المتكررة هذه بواسطة PSF و PSR بما في ذلك بعض الاختبارات الإحصائية الإضافية للوصول إلى التجميعات

تم قياس أداء الخوارزميات المختلفة من خلال التطابق بين عدد التجميعات التي تم العثور عليها مقابل العدد المضمن ، والتشابه بين التجميعات المضمنة والتجميعات المعاد بناؤها. تم قياس هذا الأخير بدرجة "أفضل تطابق" [37] (انظر قسم "الطرق"). تميل بعض الخوارزميات إلى المبالغة في تقدير عدد التجميعات ، مما أدى بالتالي إلى تقليل الأداء كما تم قياسه بواسطة درجة أفضل تطابق حتى لو كانت بعض التجميعات المستردة مماثلة للتجمعات المضمنة. كتقدير أكثر سخاءً للأداء ، فقد اعتبرنا أيضًا درجة "أفضل تطابق محسّن" (ملف إضافي 2) ، حيث قمنا بقياس التشابه بين التجميعات المضمنة والمجموعة الفرعية من التجميعات المستردة التي تتطابق بشكل وثيق مع هذه (انظر "الطرق" الجزء).

أداء بأحجام صفيف متفاوتة وعدد التجميعات وحجم التجميع والتداخل

لقد بحثنا أولاً في كيفية اختلاف عدد التجميعات التي اكتشفتها الخوارزميات باختلاف حجم المصفوفة العصبية. قد لا تشارك بعض الخلايا العصبية في أي تجمع ، وبدلاً من ذلك ، فإن نشاطها يوفر ضوضاء فقط. قمنا بتضمين 10 تجميعات في مجموعة من الأحجام تتراوح من 217 إلى 919 خلية عصبية. استعادت SGC و ICA-CS و ICA-MP و CORE و SVD العدد الصحيح من التجميعات (الشكل 3 أ ، ب ملف إضافي 2) ، على الرغم من أن أداء SVD (أي تطابق التجميعات المستردة مع التجميعات الحقيقية) كان منخفضًا. بالنسبة لـ Promax-MP ، كان الأداء جيدًا عندما كانت المصفوفة العصبية صغيرة. بينما وجد Promax-CS أيضًا التجميعات الصحيحة للمصفوفات العصبية الصغيرة ، بالنسبة للمصفوفات الكبيرة ، فقد قلل قليلاً من عدد التجميعات.

الأداء كدالة لحجم المصفوفة العصبية ، وعدد التجميعات المضمنة ، وحجم التجميع في كل رسم بياني ولكل خوارزمية ، يتم تصوير المتوسط ​​بخط صلب مع منطقة انحراف معياري واحد أعلى وأسفل. في الرسوم البيانية للأداء ، والتي تم قياسها من حيث درجة أفضل تطابق ، يشير الخط الأسود المتقطع إلى مستوى فرصة الحصول على نتيجة أفضل تطابق. أ ، ب يختلف حجم المصفوفة العصبية. مع زيادة حجم المصفوفة العصبية ، اكتشف Promax-MP و FIM-X عددًا متزايدًا من التجميعات ، وبالتالي انخفض أداؤها. اكتشف ICA-CS و ICA-MP و SGC و CORE و SVD عددًا ثابتًا من التجميعات وأظهر أداءً جيدًا باستثناء SVD. كان أداء Promax-CS جيدًا بالنسبة للمصفوفات العصبية الأصغر ، لكنه قلل قليلاً من عدد التجمعات في المصفوفات الأكبر. ج ، د تغيير عدد التجميعات المضمنة. اكتشف Promax-MP عددًا ثابتًا تقريبًا من التجميعات. اكتشف ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS و FIM-X عددًا متزايدًا من التجميعات مع زيادة عدد التجميعات المضمنة ، على الرغم من أن FIM-X بالغ في تقدير العدد الإجمالي. عندما لم يكن هناك سوى عدد قليل من التجميعات المضمنة ، قلل Promax-CS من العدد الإجمالي ، بينما عندما كان هناك المزيد من التجميعات المضمنة ، بالغت CORE وقللت SVD من العدد الإجمالي. ه ، و تتنوع أحجام التجميع. اكتشف ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS و CORE و SVD عددًا ثابتًا من التجميعات باستثناء عندما كانت التجميعات المضمنة صغيرة بشكل خاص. بالغ كل من Promax-MP و FIM-X في تقدير عدد التجميعات

بعد ذلك ، اختبرنا كيف تباين عدد التجميعات المكتشفة مع عدد التجميعات المضمنة. مرة أخرى ، كان أداء SGC و ICA-CS و ICA-MP وإلى حد ما Promax-CS جيدًا ، لكن Promax-MP و FIM-X و CORE وجدت فائضًا في التجميعات و SVD قللت من العدد الإجمالي (الشكل 3 ج ، د ملف إضافي 2). قمنا بعد ذلك بتغيير متوسط ​​حجم التجميع لعشرة تجميعات مضمنة (الشكل 3 هـ ، و ملف إضافي 2). مرة أخرى ، لم يكن أداء Promax-MP و FIM-X جيدًا لأي حجم تجميع. كان أداء SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS و CORE جيدًا باستثناء أحجام التجميع الصغيرة ، حيث كان أداء SGC و ICA-CS و ICA-MP مشابهًا لأداء FIM-X. انخفض أداء جميع الخوارزميات مع زيادة درجة التداخل في التجميعات (ملف إضافي 1: الشكل S1A ، B ملف إضافي 2).

باختصار ، وجدنا أن حجم المصفوفة العصبية يؤثر بشدة على أداء Promax-MP و FIM-X. في المقابل ، اكتشفت SGC و ICA-CS و ICA-MP وكذلك Promax-CS العدد الصحيح للتجميعات بغض النظر عن عدد التجميعات المضمنة ، وكان أداؤها أفضل بشكل عام للتجمعات الأكبر. كان أداء SVD منخفضًا بشكل عام على الرغم من استعادة العدد الصحيح من التجميعات.

أداء مع قوة إشارة متفاوتة

ثم درسنا كيف اختلف أداء الخوارزميات باختلاف قوة الإشارة مقارنة بالضوضاء. يتم التحكم في قوة الإشارة من خلال عدة عوامل بما في ذلك عدد أحداث التجميع الموجودة (يتم تحديدها بواسطة طول المحاكاة وتردد الحدث) ، والدقة الزمنية لإشارة الكالسيوم ، ووقت انحلال مؤشر الكالسيوم ، وتشبع مؤشر الكالسيوم ، و معدل إطلاق النار مضاعف أثناء أحداث التجمع ، والضوضاء الإضافية المضافة إلى إشارة الكالسيوم.

كما هو متوقع ، زاد أداء جميع الخوارزميات مع مدة المحاكاة وبالتالي متوسط ​​العدد المطلق لأحداث التجميع. كانت هذه الزيادة بطيئة بالنسبة لـ Promax-MP و FIM-X ، ولكنها سريعة نسبيًا بالنسبة لـ SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS و CORE ، والتي وصلت في النهاية إلى أداء التشبع لمجموعة المعلمات الافتراضية (الشكل. 4 أ ، ب ملف إضافي 2). والمثير للدهشة أن عدد التجمعات المكتشفة لـ FIM-X بلغ ذروته ثم انخفض. لم يكن للدقة الزمنية الأكبر لإشارة الكالسيوم أي تأثير على أداء SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS ، والتي كانت جيدة بشكل عام ، لكنها قللت من أداء Promax-MP و FIM-X ، على ما يبدو لأنها وجدت أعدادًا متزايدة من التجميعات مع توفر المزيد من البيانات. بالنسبة لـ CORE ، كان العدد المطلق للتجميعات صحيحًا ، بينما قلل SVD من تقديره (الشكل 4 ج ، د ملف إضافي 2).

الأداء كدالة على مدة المحاكاة ، والاستبانة الزمنية ، وعمر النصف لمؤشر الكالسيوم ، اتفاقيات الرسوم البيانية كما في الشكل 3. أ, ب تغيير مدة المحاكاة تي. مع زيادة تي، زاد أداء ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS واكتشفوا عددًا ثابتًا من التجميعات خارج تي= 1800 ثانية. بالغ Promax-MP في تقدير العدد الإجمالي ، وأظهر الرقم الذي اكتشفه FIM-X ذروة شديدة الانحدار ، بينما قلل SVD من العدد الإجمالي. ج, د تفاوت الدقة الزمنية Δتي. مع زيادة Δتياكتشف Promax-MP و FIM-X عددًا متناقصًا من التجميعات. كلاهما بالغ في تقدير العدد الإجمالي ، ولا سيما FIM-X بكميات صغيرة Δتي. قلل SVD من العدد الإجمالي للتجمعات. اكتشف كل من ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS و CORE عددًا ثابتًا من التجميعات وأظهر ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS أيضًا أداءً جيدًا. ه, F تغيير نصف عمر مؤشر الكالسيوم ( tau _ < frac <1> <2>> ). مع زيادة ( tau _ < frac <1> <2>> ) اكتشف Promax-MP و FIM-X عددًا متزايدًا من التجميعات. اكتشف ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS و CORE و SVD عددًا ثابتًا من التجميعات وأظهر ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS و CORE أداءً جيدًا

بينما كانت نتائج SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS و CORE و SVD قوية جدًا لمؤشر الكالسيوم نصف العمر ( tau _ < frac <1> <2>> ) ، الأداء من Promax-MP و FIM-X انخفض مع زيادة ( tau _ < frac <1> <2>> ) (الشكل 4 هـ ، و ملف إضافي 2). ومع ذلك ، بالنسبة إلى ( tau _ < frac <1> <2>> ) لم يُرجع Promax-MP أو Promax-CS النتائج لأن نموذج الضوضاء الخاص بهم لم يكن قادرًا على ملاءمة البيانات.

زاد أداء جميع الخوارزميات مع تكرار الأحداث ، ولكن أسرع بكثير لـ SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS من Promax-MP و FIM-X و CORE و SVD (الشكل 5 أ ، ب ملف إضافي 2 ). بالنسبة إلى مدة المحاكاة ، فإن التغيرات في تردد الحدث تغير متوسط ​​عدد التكرارات لكل حدث تجميع. ومع ذلك ، يختلف نشاط الضوضاء بين الأحداث بين هذه السيناريوهات ، بحيث لا تكون مدة المحاكاة وتردد الحدث معلمات قابلة للتبديل (ملف إضافي 3). مضاعف معدل إطلاق الحدث λ حددت الزيادة في معدل إطلاق النار عندما كانت الخلية العصبية نشطة ، وبالتالي كيف يمكن تمييز مثل هذا الحدث بوضوح من حيث الزيادة في التألق من الخلفية. كما λ زادت ، وأظهرت SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS عتبة عند حوالي λ= 2 (للمجموعة الافتراضية للمعلمات الأخرى) التي لم يتم الكشف عن أي تجميعات تحتها ، وبعدها زاد الأداء بالقرب من المستوى الأمثل (الشكل 5 ج ، د ملف إضافي 2). في المقابل ، زاد أداء Promax-MP و FIM-X ببطء شديد مع λ، ومرة ​​أخرى ، أظهر عدد التجمعات التي عثر عليها FIM-X ذروة ثم انخفض. بالنسبة إلى SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS ، زاد عدد التجميعات والأداء المكتشفة أولاً ، ولكن بعد ذلك انخفض مرة أخرى.

الأداء كدالة لتردد الحدث ومضاعف معدل إطلاق الحدث والانحراف المعياري لاتفاقيات الرسم البياني للضوضاء كما في الشكل 3. أ, ب تغيير وتيرة الحدث F ∗. مع زيادة F ∗ ، زاد أداء ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS و CORE واكتشفوا عددًا ثابتًا من التجميعات خارج F ∗ = 5 ميجا هرتز. في الترددات المنخفضة ، تجاوز أداء Promax-CS أداء ICA-CS و ICA-MP و SGC. لقد بالغ كل من Promax-MP و FIM-X في تقدير عدد التجميعات. ج, د تنوع مضاعف معدل إطلاق الحدث λ. مع زيادة λزاد أداء ICA-CS و ICA-MP و SGC و Promax-CS ومتى λ تجاوزوا حوالي 4 ، اكتشفوا عددًا ثابتًا من التجميعات وأظهروا أداءً جيدًا. لقد بالغ كل من Promax-MP و FIM-X في تقدير عدد التجميعات. زاد أداء CORE أولاً ولكن بعد ذلك انخفض نظرًا لأنه قلل من العدد الإجمالي للتجمعات. ه, F تفاوت الانحراف المعياري σ الضوضاء الغاوسية. مع زيادة σ، كشفت كل خوارزمية (باستثناء FIM-X ، والتي أظهرت بدلاً من ذلك ذروة ، و SVD) عن انخفاض عدد التجميعات ، وبالتالي انخفض أداؤها. لمستويات الضوضاء بعدها σ= 3 لم تسفر شركة Promax-MP أو Promax-CS عن أي نتائج لأنها لم تكن قادرة على ملاءمة نموذج الضوضاء للبيانات

كمعلمة الضوضاء σ إضافة إلى زيادة إشارة الكالسيوم ، ظل أداء SGC و ICA-CS و ICA-MP قريبًا من 1 حتى حوالي σ= 2 ، وبعد ذلك انخفض أداؤهم ببطء (الشكل 5 هـ ، و ملف إضافي 2). يمكن رؤية نفس السلوك في أداء CORE ، ومع ذلك ، عند قيمة أقل. انخفض أداء Promax-CS بسرعة أكبر مع σ، ولم يكن أداء Promax-MP أو FIM-X أو SVD جيدًا لأي قيمة σ.

في الواقع ، يشير الكالسيوم إلى التشبع. لذلك نظرنا أيضًا في تأثير التشبع غير الخطي البسيط في إشارة الكالسيوم مع ثابت التشبع κ [33-35]. ومع ذلك ، كان لهذا تأثير ضئيل للغاية على أداء أي من الخوارزميات (ملفات إضافية 1 و 2).

باختصار ، بالنسبة لجميع الخوارزميات ، زاد الأداء إما مع زيادة تكرار الحدث أو فترات محاكاة أطول. ظل الأداء ثابتًا بالنسبة لـ SGC و ICA-CS و ICA-MP و Promax-CS ، بالإضافة إلى CORE عند زيادة الدقة الزمنية ، بينما انخفض بالنسبة لـ Promax-MP و FIM-X. لم يؤثر عمر النصف لمؤشر الكالسيوم على أداء SGC أو ICA-CS أو ICA-MP أو Promax-CS أو CORE. علاوة على ذلك ، زاد الأداء مع زيادة مضاعف معدل إطلاق الحدث لجميع الخوارزميات ، على الرغم من وصول SGC و ICA-CS و ICA-MP إلى ذروة الأداء بشكل أسرع. مرة أخرى ، كان أداء SVD منخفضًا على الرغم من استعادة العدد الصحيح من التجميعات.

التطبيق على البيانات الحقيقية

ثم اختبرنا أداء الخوارزميات على مجموعة بيانات للنشاط المحفز في التكتوم البصري لأسماك الزرد. تم عرض أحد عشر محفزًا مختلفًا للأسماك عبر جهاز عرض على شكل نقاط صغيرة مفصولة بمقدار 15 درجة في المجال البصري (الشكل 6 أ). كانت الاستجابات لهذه المحفزات واضحة للعيان في النشاط السكاني (الشكل 6 ب). ( frac < Delta F>) كانت قيم العروض التقديمية الموضعية أكبر بكثير من تلك الخاصة بالفترات المتداخلة للنشاط التلقائي ، وكان هذا التباين أيضًا أكثر وضوحًا مما هو عليه في بيانات المحاكاة الخاصة بنا مع التجميعات المحقونة (الشكل 6 ج راجع الشكل 1). لقد قدرنا تكوين تجميع مرجعي من متوسط ​​النشاط الذي يثيره كل حافز أكثر من 20 تكرارًا ، ثم سألنا عما إذا كانت الخوارزميات ستعثر على هذه التجميعات. كان يُنظر إلى الخلية العصبية على أنها جزء من مجموعة إذا كانت ، في المتوسط ​​، أكثر نشاطًا بشكل كبير في الاستجابة للمنبه المقابل مقارنة بجميع المحفزات (انظر قسم "الطرق"). على الرغم من أن الاستجابات السقيفية شوهدت لجميع المحفزات ، إلا أن النشاط الذي أثارته المحفزات 1-3 كان أضعف وأكثر تداخلًا (الشكل 6 د). وبالتالي توقعنا أنه يجب العثور على ما بين 8 و 11 تجميعًا لهذه البيانات.

تطبيق الخوارزميات المختلفة على بيانات تصوير الكالسيوم التي تثيرها التحفيز من التكتوم البصري ليرقات الزرد. أ تم عرض 11 محفزًا مختلفًا للأسماك. تم فصل المنبهات بمقدار 15 درجة في المجال البصري للأسماك. ب انحراف مضان الكالسيوم عن مستوى خط الأساس ، ( frac < Delta F>) ، لـ 160 خلية عصبية على مدى 180 ثانية من التسجيل. يتم ترتيب الخلايا العصبية حسب موقعها الأمامي الخلفي في السقف. تم تقديم المحفزات بالترتيب 11 - 1 - 10 - 2 - 6 - 3 - 8 - 4 - 9 - 5 - 7 كما هو محدد. ج مثال لتتبع الكالسيوم على مدار التجربة بأكملها من خلية عصبية تستجيب بشكل خاص للمحفز 11 ، الذي يشار إلى بدايته. الضوضاء الإجمالية منخفضة نسبيًا وتكون قمم التألق مرئية بوضوح. د متوسط ​​استجابة السكان من حيث التألق ( ( frac < Delta F>)) إلى 11 منبهات مختلفة. كانت الاستجابات للمحفزات الثلاثة الأولى ضعيفة مقارنة بالمحفزات الأخرى. ه – ي تمثيلات رسومية للتجمعات التي تم استردادها بواسطة الخوارزميات المختلفة. تم تمييز الخلايا العصبية التي كانت جزءًا من التجمعات المعنية باللون الأسود. ه استعادت SGC 8 تجميعات. F استعاد ICA-CS 5 تجميعات. ز استعاد Promax-CS 5 تجميعات. ح استعاد SVD 5 تجميعات. أنا تم استرداد CORE تجميع واحد. ي استعاد ICA-MP تجميعين. ك استعاد Promax-MP 16 تجميعًا. ل استعاد FIM-X 27 تجميعًا

وجدت جميع الخوارزميات مجموعات من التجمعات التي تم تحديد موقعها بشكل مناسب ، والحفاظ على الترتيب الطبوغرافي في التكتوم البصري (الشكل 6 هـ - ل). وجدت SGC تجميعات كثيفة نسبيًا 8 و SVD 5 (الشكل 6 هـ ، ح). بالنسبة للخوارزميات الأخرى ، كان هناك تنوع كبير في التباين وعدد التجمعات التي عثروا عليها ، تتراوح من 1 لـ CORE (الشكل 6i) إلى 27 لـ FIM-X (الشكل 6l). مقارنةً بالتكوين المرجعي كما هو محدد أعلاه ، يبدو أن بعض التجميعات قد فاتت أو تم تقسيمها إلى أجزاء لإنتاج عدد كبير من التجميعات المتفرقة.

من الناحية النوعية ، يشير الشكل 6 إلى أن SGC أعطت أكثر النتائج دقة ، تليها Promax-CS ثم ICA-CS. لقد أكدنا هذا من الناحية الكمية من خلال حساب درجة أفضل تطابق فيما يتعلق بتكوين التجميع المرجعي المقدر (ملف إضافي 4). يشير هذا إلى أن SGC كانت أفضل خوارزمية لإعادة بناء التجميعات المحددة بواسطة النشاط المستحث في البيانات الحقيقية.


نتائج

إحصائيات بايزي

إعطاء نموذج يصف الملاحظات من حيث مجموعة من الميزات (الكامنة) غير المرصودة ض ومعلمات النموذج θ، الهدف من إحصائيات بايز هو تحديد التوزيع الاحتمالي للمعلمات والمتغيرات الكامنة المشروطة بالبيانات باستخدام نظرية بايز (1) التي تعبر عن هذا الاحتمال من حيث احتمال مراقبة البيانات (بالنظر إلى معلمات النموذج) و التوزيع المسبق للمعلمات التي تمثل معرفتنا المسبقة بالنموذج. في سياق نشاط الخلايا العصبية ، المتغيرات الكامنة ض صف كيف يتم تنظيم الخلايا العصبية في تجمعات. لذلك ، لإجراء الاستدلال الإحصائي ، نحتاج أولاً إلى تقديم نموذج يسمح لنا بحساب احتمالية كل من النشاط العصبي المرصود والتكوين الكامن الذي يمثل بنية التجميع.

النموذج التوليدي

في هذا القسم ، نحدد نهجنا لتوصيف النشاط العصبي لـ ن تنظيم الخلايا العصبية في أ جمعيات ل م الأطر الزمنية. نحن نفترض أن كل خلية عصبية تنتمي إلى مجموعة واحدة ونشير إلى عضوياتها بواسطة متجه تسميات عدد صحيح <ر1, ⋯, رن> بين 1 و أ. يتم تحديد حالة جميع التجميعات بمرور الوقت بواسطة مصفوفة ثنائية ω (0 = "إيقاف" ، 1 = "تشغيل") من الحجم م × أ. في ما يلي سوف نعتمد تدوين الاختصار ميكرومتر = <أنا ∈ <1, ⋯, ن>: رأنا = ميكرومتر> للإشارة إلى مجموعة الخلايا العصبية المخصصة لنفس التجمع ميكرومتر. سيتم الإشارة إلى متجهات المعلمات بإسقاط فهارسها ، على سبيل المثال ص ≡ <ص1, ⋯, صأ>. تعد العضويات العصبية ومصفوفة نشاط التجميع متغيرات غير ملحوظة نريد تقديرها من بيانات نشاط الخلايا العصبية المرصودة.

تم تحديد نموذجنا من خلال الخطوات التوليدية الثلاث التالية: (1) رسم عضوية الخلايا العصبية رأنا من توزيع فئوي بالاحتمالات نميكرومتر, ميكرومتر = 1, …, أ (2) ارسم بشكل مستقل حالات النشاط ω = <0 ، 1> من التجمع ميكرومتر في الوقت ك من توزيع برنولي مع الاحتمالات الخاصة بالتجميع صميكرومترص(ω = 1) (3) ارسم نشاط جميع الخلايا العصبية في جميع الأوقات ، والمشار إليها بالمصفوفة الثنائية سik، من الاحتمال الشرطي (2) الذي يعتمد على الحالة ض ∈ <0 ، 1> من التجمع المقابل رأنا. المعلمات λميكرومتر(1) و λميكرومتر(0) تمثل احتمالات أي من الخلايا العصبية التي تنتمي إلى التجمع ميكرومتر لإطلاق النار عندما يكون التجميع نشطًا أو غير نشط على التوالي. من هنا فصاعدًا سوف نشير إلى λميكرومتر(0) كمستوى عدم التزامن في التجميع و λميكرومتر(1) كتزامن التجميع ، يميز ميل الخلايا العصبية المكونة للتجمع إلى إطلاق النار بشكل متزامن.

معلمات النموذج θ = <ن, ص، λ> يوفر توصيفًا كاملاً للتجمعات استنادًا إلى خصائصها الإحصائية ، بما في ذلك تردد الإطلاق والحجم ومستويات التزامن وعدم التزامن. كما نوقش في الأقسام التالية ، يسمح لنا نهجنا بتقدير معلمات النموذج من البيانات مع المتغيرات الكامنة للنموذج.

احتمالية

من القواعد التوليدية الموضحة في القسم أعلاه ، يمكننا حساب الاحتمال المشترك لعضوية الخلايا العصبية ر، مصفوفة نشاط التجميع ω ومصفوفة النشاط العصبي س مشروطة بمعلمات النموذج θ (الاحتمال) كـ (3) بعد ذلك ، نحتاج إلى تحديد التوزيعات المستخدمة كأعدادات مسبقة في معلمات النموذج ، كما هو موضح في المعادلة (1). على وجه الخصوص ، نستخدم توزيع بيتا لاحتمالات تنشيط التجميع صواحتمالات إطلاق النار المتزامن / غير المتزامن λ بينما للأحجام النسبية لكل مجموعة ننحن نستخدم توزيع Dirichlet الذي يفرض شرط التطبيع ∑ميكرومتر نميكرومتر = 1. يتم تلخيص التوزيعات السابقة على النحو التالي (4) (5) (6) حيث يمثل الترميز القياسي xص يعني أن x مستمدة من التوزيع ص. α'رمل βهي المعلمات (المفرطة) التي تصف معرفتنا السابقة بمعلمات النموذج مثل التباين الزمني المتوقع للتنشيط المتزامن للمجموعات العصبية. يمكن تمثيل هذا النموذج بيانياً كما في S1 الشكل (اللوحة A).

يمكن استخدام الصيغة الحالية للنموذج التوليدي مباشرة لرسم عينات خلفية من المعلمات والميزات الكامنة من خلال اشتقاق توزيعاتها الشرطية الكاملة (أخذ عينات جيبس). ومع ذلك ، ستقدم هذه الاستراتيجية عدة مشاكل في التعامل مع عدد متغير من التجميعات ، مثل السمات المستمرة (مثل المتجه ن من الحجم النسبي على سبيل المثال) سيكون لها أبعاد متغيرة. يمكننا اشتقاق جهاز أخذ عينات أكثر كفاءة من خلال دمج المعلمات المستمرة θ والحصول على الاحتمال الهامشي ص(ر, ω, س). يؤدي هذا الإجراء إلى النموذج "المنهار" الموضح في الشكل S1 (اللوحة B) والذي يقلل بشكل عام من عدم اليقين المرتبط بتقدير المتغيرات المتبقية. لمتابعة الاشتقاق ، نقدم أولاً متغيرات الملخص (7) (8) (9) (10) حيث δاي جاي هي دالة دلتا كرونيكر و س هي أي مجموعة فرعية من الفهارس في النطاق من 1 إلى ن. لتبسيط التدوين ، نقدم أيضًا مصفوفات إضافية مشتقة من المعادلة (9) (11) (12) (13) لكل تجميع ميكرومتر, جيميكرومتر هو حجم التجميع ، حميكرومتر وتدل (حتى ثابت مضاف) على عدد الأحداث النشطة وغير النشطة بمرور الوقت على التوالي ، بينما تحسب المصفوفة عدد مرات الحالة (ω, سik) = (ض, ض′) عبر الزمن والخلايا العصبية في المجموعة س (حتى ثابت مضاف).

نظرًا للطابع المترافق للتوزيعات السابقة (انظر المواد والأساليب للحصول على التفاصيل) انتهى التكامل θ يمكن إجراؤها تحليليًا ، مما يؤدي إلى الاحتمالية الهامشية (14) حيث ب(⋅، ⋅) هي دالة بيتا أويلر ويتم تعريفها على أنها ناتج وظائف جاما (15) بعد الدمج θ يمكننا إعادة كتابة الاحتمال المشترك في المعادلة (14) كمنتج بين الاحتمال (16) والسابق على المتغيرات الكامنة (17) سنستخدم هذه الصيغة "المنهارة" للنموذج للاستدلال على عضوية الخلية ونشاط التجميع .

الإستنباط

بالنظر إلى البيانات الخاصة بالأنشطة العصبية في شكل مصفوفة ثنائية س، يمكننا استخدام النموذج التوليدي الموصوف أعلاه للاستدلال على الهويات العصبية ونشاط التجميع جنبًا إلى جنب مع معلمات النموذج. ضمن إطارنا الاحتمالي ، يمكننا تقدير هذه الكميات من خلال تقييم توقعاتهم فيما يتعلق بالتوزيع المشروط ص(ر, ω|س). يمكن حساب هذه المتوسطات عبر طرق مونت كارلو عن طريق توليد عينات عشوائية من التوزيع المشترك.

نحن نعتبر أولاً الحالة التي يكون فيها عدد التجمعات العصبية أ معروف. للحصول على عينات من ص(ر, ω, س) في المعادلة (14) يمكننا استخدام عيّنات جيبس ​​حيث يتم رسم عضوية الخلية وأنشطة التجميع بالتتابع من التوزيعات الشرطية ص(ر|ω, س) و ص(ω|ر, س) على التوالي (الخوارزمية 1).

الخوارزمية 1 أخذ عينات جيبس ​​المنهارة

2: في حين معايير التقارب فعل

3: لكل المجسم ميكرومتر ∈ <1, ⋯, أ> الوقت ك ∈ <1, ⋯, م> فعل


احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


تعمل عوامل الربط Rbfox على تعزيز نضوج الخلايا العصبية وتجميع الجزء الأولي للمحور

يتطلب النضج العصبي تغييرات مورفولوجية ووظيفية دراماتيكية ، لكن الآليات الجزيئية التي تحكم هذه العملية ليست مفهومة جيدًا. هنا ، درسنا دور بروتينات Rbfox1 و Rbfox2 و Rbfox3 ، وهي عائلة من منظمات الربط الخاصة بالأنسجة التي تحوّرت في اضطرابات نمو عصبية متعددة. لقد أنشأنا Rbfox الثلاثي بالضربة القاضية (tKO) الخلايا العصبية البطنية في العمود الفقري لتحديد شبكة شاملة من exons البديلة تحت تنظيم Rbfox وللتحقق من أهميتها الوظيفية في الخلايا العصبية النامية. تظهر الخلايا العصبية Rbfox tKO عيوبًا في التضفير البديل للعديد من البروتينات الهيكلية الخلوية والغشائية والمتشابكة ، وتعرض نشاطًا فيزيولوجيًا كهربائيًا غير ناضج. يتضاءل المقطع الأولي للمحور العصبي (AIS) ، وهو هيكل خلوي مهم لبدء العمل المحتمل ، عند استنفاد Rbfox. حددنا مفتاح ربط منظم Rbfox في ankyrin G ، وهو بروتين "محور التفاعل" AIS ، الذي ينظم تقارب أطياف ankyrin G-beta وتجميع AIS. تُظهر بياناتنا أن برنامج الربط الخاضع للتنظيم Rbfox يلعب دورًا مهمًا في النضج الهيكلي والوظيفي للخلايا العصبية اللاحقة للتضخم.

الكلمات الدالة: AnkG Rbfox الأكتين الهيكل الخلوي البديل الربط محور عصبي نضوج الجزء العصبي الأولي.


مراجع

نوت ، تي جيه وآخرون. يولد الانتقال الطوري لبروتين نووي مضطرب عضيات عديمة الغشاء مستجيبة للبيئة. مول. زنزانة 57, 936–947 (2015).

بوينيمز ، إس وآخرون. فصل طور البروتين: مرحلة جديدة في بيولوجيا الخلية. اتجاهات خلية بيول. 28, 420–435 (2018).

تايلور ، جي بي ، براون ، آر إتش ، جونيور وأم كليفلاند ، دي دبليو فك تشفير ALS: من الجينات إلى الآلية. طبيعة سجية 539, 197–206 (2016).

إيروين ، دي جيه وآخرون. تنكس الفص الجبهي الصدغي: تحديد التنوع الظاهري من خلال الطب الشخصي. اكتا نيوروباتول. 129, 469–491 (2015).

كيم ، هـ.جيه وآخرون. ينقذ التعديل العلاجي لفسفرة eIF2α سمية TDP-43 في نماذج مرض التصلب الجانبي الضموري. نات. جينيه. 46, 152–160 (2014).

Radford، H.، Moreno، J. A.، Verity، N.، Halliday، M. & amp Mallucci، G.R PERK يمنع تثبيط التنكس العصبي بوساطة تاو في نموذج فأر للخرف الجبهي الصدغي. اكتا نيوروباتول. 130, 633–642 (2015).

Chia، R.، Chio، A. & amp Traynor، B. J. الجينات الجديدة المرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري: الآثار التشخيصية والسريرية. لانسيت نيورول. 17, 94–102 (2018).

جاك ، سي آر ، الابن وآخرون. إطار بحث NIA-AA: نحو تعريف بيولوجي لمرض الزهايمر. مرض الزهايمر الخرف. 14, 535–562 (2018).

جين ، م وآخرون. تحفز ثنائيات بروتين بيتا اميلويد القابلة للذوبان المعزولة من قشرة الزهايمر مباشرة فرط فسفرة تاو وتنكس عصبي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 108, 5819–5824 (2011).

Bang، J.، Spina، S. & amp Miller، B. L. الخرف الجبهي الصدغي. لانسيت 386, 1672–1682 (2015).

Lin، Y.، Protter، D. S.، Rosen، M.K & amp Parker، R. مول. زنزانة 60, 208–219 (2015).

Liu-Yesucevitz، L. et al. ترجمة الحمض النووي الريبي المحلية في المشبك وفي المرض. J. نيوروسسي. 31, 16086–16093 (2011).

باركر ، آر. وأمبير شيث ، هيئات U. P والتحكم في ترجمة mRNA وتدهورها. مول. زنزانة 25, 635–646 (2007).

Mao، Y. S.، Zhang، B. & amp Spector، D. L. التكوّن الحيوي ووظيفة الهيئات النووية. اتجاهات الجينات. 27, 295–306 (2011).

إن بروتينات Shpargel و K.B & amp Matera و A.G Gemin مطلوبة للتجميع الفعال للبروتينات الريبية من فئة Sm. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 17372–17377 (2005).

تشانغ ، هـ وآخرون. مجمعات البروتينات المتعددة لبروتين الخلايا العصبية الحركية SMN مع مرور Gemins إلى العمليات العصبية ومخاريط النمو للخلايا العصبية الحركية. J. نيوروسسي. 26, 8622–8632 (2006).

DeJesus-Hernandez، M. et al. تكرار hexanucleotide الموسع GGGGCC في المنطقة غير المشفرة من C9ORF72 يسبب كروموسوم 9p و ALS. عصبون 72, 245–256 (2011).

رنتون ، إيه إي وآخرون. التوسيع المتكرر لسداسي النوكليوتيد في C9ORF72 هو سبب الكروموسوم 9p21 المرتبط بـ ALS-FTD. عصبون 72, 257–268 (2011).

جاين ، أ. & أمبير ؛ فيل ، ر. د. انتقالات طور الحمض النووي الريبي في اضطرابات التمدد المتكررة. طبيعة سجية 546, 243–247 (2017).

Fay، M. M.، Anderson، P. J. & amp Ivanov، P. ALS / FTD المرتبط بتكرار الحمض النووي الريبي C9ORF72 يعزز انتقالات الطور في المختبر وفي الخلايا. مندوب الخلية. 21, 3573–3584 (2017).

فان تريك ، ب. وآخرون. يساهم التجميع الذاتي للحمض النووي الريبي في تكوين حبيبات الإجهاد وتحديد نسخة حبيبات الإجهاد. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 115, 2734–2739 (2018).

Maharana، S. et al. RNA يحافظ على سلوك الفصل الطوري لبروتينات ربط الحمض النووي الريبي (RNA) الشبيهة بالبريون. علم 360, 918–921 (2018). تُظهر هذه الدراسة بأناقة الدور المهم الذي يلعبه الحمض النووي الريبي في تنظيم ديناميكيات فصل الطور للعضيات عديمة الغشاء.

Guo، L. et al. تعكس مستقبلات الاستيراد النووي تحولات الطور الشاذة لبروتينات ربط الحمض النووي الريبي (RNA) بنطاقات تشبه البريون. زنزانة 173، 677–692.e620 (2018). توضح هذه الورقة أن مستقبلات الاستيراد النووي يمكن أن تعمل كمفصّلات ، وبالتالي توفر آلية جديدة لتنظيم SGs وتحديد الصلة الوظيفية بين آلية النقل النووي وعلم الأمراض..

Hofweber ، M. وآخرون. يتم منع الفصل المرحلي للـ FUS من خلال مستقبلات الاستيراد النووي وميثلة الأرجينين. زنزانة 173، 706-719 هـ 713 (2018).

قمر ، س وآخرون. يتم تعديل فصل طور FUS بواسطة مرافقة جزيئية وميثلة لتفاعلات أرجينين الكاتيون- pi. زنزانة 173، 720-734 هـ 715 (2018).

Liu-Yesucevitz، L. et al. يرتبط بروتين ربط الحمض النووي للقطران -43 (TDP-43) بحبيبات الإجهاد: تحليل الخلايا المستنبتة وأنسجة المخ المرضية. بلوس واحد 5، e13250 (2010). يوضح هذا التقرير أن TDP43 يرتبط بـ SGs ويقدم أيضًا دليلًا كيميائيًا مناعيًا على أن علم الأمراض TDP43 يرتبط بعلامات SG في أنسجة دماغ ALS.

جوبتا ، ن. وآخرون. ينظم البروتين المرتبط بحبيبات الإجهاد G3BP2 بدء ورم الثدي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 114, 1033–1038 (2017).

فالنتين فيجا ، واي.أيه وآخرون. تؤدي طفرات DDX3X المرتبطة بالسرطان إلى تجميع حبيبات الإجهاد وتضعف الترجمة العالمية. علوم. اعادة عد. 6, 25996 (2016).

Anderson، P.، Kedersha، N. & amp Ivanov، P. حبيبات الإجهاد والأجسام P والسرطان. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1849, 861–870 (2015).

كديرشا ، ن. وآخرون. النقل الديناميكي لـ TIA-1 يصاحب توظيف mRNA في حبيبات الإجهاد في الثدييات. J. خلية بيول. 151, 1257–1268 (2000).

Kedersha ، N. L. ، Gupta ، M. ، Li ، W. ، Miller ، I. & amp Anderson ، P. RNA-B protein-Brain TIA-1 and TIAR تربط فسفرة eIF-2α بتجميع حبيبات الإجهاد في الثدييات. J. خلية بيول. 147, 1431–1442 (1999).

Anderson، P. & amp Kedersha، N. Stress granules: Tao of RNA. اتجاهات Biochem. علوم. 33, 141–150 (2008).

كديرشا ، ن. وآخرون. دليل على أن المركب الثلاثي (eIF2 - GTP - tRNAأنا Met) - معقدات preinitiation ناقص هي المكونات الأساسية لحبيبات الإجهاد الثدييات. مول. بيول. زنزانة 13, 195–210 (2002).

ماركميلر ، إس وآخرون. التنوع المعتمد على السياق والمرض في تفاعلات البروتين داخل حبيبات الإجهاد. زنزانة 172، 590-604.e513 (2018). تقدم هذه الورقة توصيفًا شاملاً لبروتينات SG في الخلايا وتسلط الضوء أيضًا على الاختلافات التركيبية بين الأنواع المختلفة من SGs.

Lastres-Becker، I. et al. يقوم Mammalian ataxin-2 بتعديل التحكم في الترجمة في مجمع ما قبل البدء عبر PI3K / mTOR ويحدث بسبب الجوع. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1862, 1558–1569 (2016).

كديرشا ، ن. وآخرون. تتوسط مجمعات G3BP - caprin1 - USP10 في تكثيف حبيبات الإجهاد وترتبط بالوحدات الفرعية 40S. J. خلية بيول. 212, 845–860 (2016).

Ohn، T.، Kedersha، N.، Hickman، T.، Tisdale، S. & amp Anderson، P. تقوم شاشة RNAi الوظيفية بربط تعديل O-GlcNAc للبروتينات الريبوسومية بإجهاد الحبيبات ومعالجة تجميع الجسم. نات. خلية بيول. 10, 1224–1231 (2008).

جاين ، إس وآخرون. تحتوي حبيبات الإجهاد المُعدَّلة من ATPase على بروتينات وبنية تحتية متنوعة. زنزانة 164, 487–498 (2016).

Wheeler، J.R، Jain، S.، Khong، A. & amp Parker، R. عزل الخميرة ونواة حبيبات الإجهاد في الثدييات. أساليب 126, 12–17 (2017).

ويلر ، ج. آر ، ماثيني ، ت. ، جاين ، إس ، أبريش ، آر. & أمبير باركر ، ر. مراحل مميزة في تجميع حبيبات الإجهاد وتفكيكها. eLife 5، e18413 (2016).

Antar، L.N، Afroz، R.، Dictenberg، J.B، Carroll، R.C & amp Bassell، G.J. J. نيوروسسي. 24, 2648–2655 (2004).

جاكسون ، آر جيه ، هيلين ، سي يو آند بيستوفا ، تي في آلية بدء الترجمة حقيقية النواة ومبادئ تنظيمها. نات. القس مول. خلية بيول. 11, 113–127 (2010). تقدم هذه المراجعة نظرة عامة بارزة ومفصلة للآلية التي تنفذ بدء الترجمة ومسارات التنظيم المترجم.

يستهدف Fujimura ، K. ، Sasaki ، A. T. & amp Anderson ، P. Selenite بروتين رابط eIF4E-1 لمنع بدء الترجمة والحث على تجميع حبيبات الإجهاد غير القانونية. الدقة الأحماض النووية. 40, 8099–8110 (2012).

إمارا ، إم وآخرون. يحث بيروكسيد الهيدروجين على تكوين حبيبات الإجهاد بشكل مستقل عن فسفرة eIF2α. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 423, 763–769 (2012).

سزافلارسكي ، دبليو وآخرون. تعمل أدوية الفينكا القلوية على تعزيز الكبت الانتقالي الناجم عن الإجهاد وتشكيل حبيبات الإجهاد. Oncotarget 7, 30307–30322 (2016).

Saxton، R.A & amp Sabatini، D. M. mTOR في إشارات النمو والتمثيل الغذائي والمرض. زنزانة 168, 960–976 (2017).

ثورين ، سي سي وآخرون. نموذج موحد لتنظيم mTORC1 بوساطة ترجمة mRNA. طبيعة سجية 485, 109–113 (2012).

فريدريسكوفا ، ك وآخرون. توظيف متميز للأشكال الإسوية البشرية eIF4E لمعالجة الأجسام وحبيبات الإجهاد. BMC مول. بيول. 17, 21 (2016).

Wek، R. C. دور كينازات eif2α في التحكم الترجمي والتكيف مع الإجهاد الخلوي. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. بيول. 10، a032870 (2018).

Wek ، S. A. ، Zhu ، S. & amp Wek ، R. مول. خلية بيول. 15, 4497–4506 (1995).

Harding ، H. P. ، Zhang ، Y. ، Bertolotti ، A. ، Zeng ، H. & amp Ron ، D. Perk ضروري للتنظيم الترجمي وبقاء الخلية أثناء استجابة البروتين غير المطوية. مول. زنزانة 5, 897–904 (2000).

سريفاستافا ، S. P. ، Kumar ، K.U. & amp Kaufman ، R.J. فسفرة عامل بدء الترجمة حقيقية النواة 2 يتوسط موت الخلايا المبرمج استجابة لتفعيل كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة. J. بيول. تشيم. 273, 2416–2423 (1998).

مكيوين ، إي وآخرون. يثبط الفسفرة بوساطة كيناز المثبط المنظم للهيم لعامل بدء الترجمة حقيقية النواة 2 الترجمة ، ويحث على تكوين حبيبات الإجهاد ، ويتوسط البقاء على قيد الحياة عند التعرض للزرنيخ. J. بيول. تشيم. 280, 16925–16933 (2005).

Sudhakar ، A. وآخرون. تعزز فسفرة السيرين 51 في عامل البدء 2α (eIF2α) التكوين المعقد بين eIF2α (P) و eIF2B وتسبب تثبيط نشاط تبادل النوكليوتيدات الغوانين لـ eIF2B. الكيمياء الحيوية 39, 12929–12938 (2000).

Kedersha، N. & amp Anderson، P. Stress granules: مواقع فرز mRNA التي تنظم استقرار mRNA وقابلية الترجمة. بيوتشيم. شركة عبر. 30, 963–969 (2002).

Maziuk ، B. F. وآخرون. بروتينات ربط الحمض النووي الريبي تتضامن مع شوائب تاو الصغيرة في تاوباثي. اكتا نيوروباتول. كومون. 6, 71 (2018). تقدم هذه الدراسة طرقًا رئيسية للكشف عن مظاهر السلوك القهري المرتبطة بـ SGs المرضية.

لي ، واي وآخرون. يحدد الترسيب المناعي ومقياس الطيف الكتلي شبكة تفاعل بروتين بروتيني RBM45 واسعة النطاق. Res الدماغ. 1647, 79–93 (2016).

أوموه ، إم إي وآخرون. نهج الشبكة البروتينية عبر طيف مرض ALS-FTD يحل الأنماط الظاهرية السريرية والضعف الوراثي في ​​الدماغ البشري. EMBO مول. ميد. 10, 48–62 (2018).

Gunawardana، C.G et al. تفاعل تاو البشري: الارتباط بالبروتيوم الريبوني ، وضعف ارتباط متحولة البرولين إلى ليسين في الموضع 301 (p301l) بالمرافقين والبروتوزوم. مول. بروتين الخلية. 14, 3000–3014 (2015).

Dhungel، N. et al. تتفاعل جينات مرض باركنسون VPS35 و EIF4G1 وراثيًا وتتقارب مع α-synuclein. عصبون 85, 76–87 (2015).

نيكولز ، ن. وآخرون. لا تسبب طفرات EIF4G1 مرض باركنسون. نيوروبيول. شيخوخة 36، 2444 ، 1-4 (2015).

Kim، W. J.، Kim، J.H & amp Jang، S. K. يمنع وسيط الدهون المضاد للالتهابات 15d-PGJ2 الترجمة من خلال تعطيل eIF4A. EMBO J. 26, 5020–5032 (2007).

بورديلو ، إم إي وآخرون. التوصيف الوظيفي لـ IRESes بواسطة مثبط لـ RNA هيليكاز eIF4A. نات. تشيم. بيول. 2, 213–220 (2006).

سينسيك ، آر وآخرون. نشاط أنتيتومور وآلية عمل السيكلوبنتا [ب] benzofuran ، سيلفيسترول. بلوس واحد 4، e5223 (2009).

Ivanov، P.، Emara، M. M.، Villen، J.، Gygi، S.P & amp Anderson، P. شظايا الحمض الريبي النووي النقال المستحثة بالأنجيوجينين تمنع بدء الترجمة. مول. زنزانة 43, 613–623 (2011).

Lyons، S.M، Achorn، C.، Kedersha، N.L، Anderson، P. J. & amp Ivanov، P. YB-1 ينظم تكوين حبيبات الإجهاد الناجم عن tiRNA ولكن ليس القمع الانتقالي. الدقة الأحماض النووية. 44, 6949–6960 (2016).

أبيكو ، دي.جيه وآخرون. الحد من بروتين ربط الحمض النووي الريبي TIA1 يحمي من التنكس العصبي بوساطة تاو في الجسم الحي. نات. نيوروسسي. 21, 72–80 (2018). توضح هذه المقالة أن RBPs ، مثل TIA1 ، تنظم الفيزيولوجيا المرضية لـ tau في الجسم الحي ، وتُظهر أيضًا التنظيم التفاضلي لأوليجومرات تاو مقابل الألياف.

أرمسترونج ، آر أ ، كارتر ، د. & أمبير كيرنز ، إن.ج.دراسة كمية لعلم الأمراض العصبية لـ 32 حالة متفرقة وعائلية من تنكس الفص الجبهي الصدغي مع اعتلال البروتين TDP-43 (FTLD-TDP). نيوروباتول. تطبيق نيوروبيول. 38, 25–38 (2012).

Janssens ، J. et al. يؤدي الإفراط في التعبير عن البروتين البشري TDP-43 المرتبط بـ ALS في الفئران إلى تفاقم ميزات المرض مقارنةً بالفئران البرية من النوع TDP-43 البشرية. مول. نيوروبيول. 48, 22–35 (2013).

Figley، M.D، Bieri، G.، Kolaitis، R.M، Taylor، J.P & amp Gitler، A.D. يرتبط Profilin 1 بحبيبات الإجهاد وتغير الطفرات المرتبطة بـ ALS ديناميكيات حبيبات الإجهاد. J. نيوروسسي. 34, 8083–8097 (2014).

جيلكس ، ن. وآخرون. يتم التوسط في تجميع حبيبات الإجهاد عن طريق تجميع يشبه البريون لـ TIA-1. مول. بيول. زنزانة 15, 5383–5398 (2004).

بونجاح ، و. وآخرون. إن الرنا المرسال الحر الزائد عند تفكك متعدد السلالات عبارة عن سقالة لتعدد البروتينات لتشكيل حبيبات الإجهاد. الدقة الأحماض النووية. 42, 8678–8691 (2014).

بلي ، ن وآخرون. يمكن الاستغناء عن حبيبات الإجهاد لتثبيت mRNA أثناء الإجهاد الخلوي. الدقة الأحماض النووية. 43، e26 (2015).

فوجلر ، ت. O. وآخرون. يشكل TDP-43 و RNA حبيبات ميو شبيهة بالأميلويد في تجديد العضلات. طبيعة سجية 563, 508–513 (2018).

Lefebvre، S. et al. تحديد وتوصيف الجين المحدد للضمور العضلي النخاعي. زنزانة 80, 155–165 (1995).

باسيل ، جي جي ، وأمبير وارن ، إس تي ، متلازمة إكس الهشة: فقدان تنظيم الرنا المرسال المحلي يغير التطور والوظيفة التشابكية. عصبون 60, 201–214 (2008).

Kenneson ، A. ، Zhang ، F. ، Hagedorn ، C.H & amp Warren ، S. T. يرتبط انخفاض FMRP وزيادة نسخ FMR1 نسبيًا مع عدد تكرار CGG في ناقلات متوسطة الطول وحاملات سابقة الإعداد. همم. مول. جينيه. 10, 1449–1454 (2001).

هاجرمان ، P. J. & amp ؛ هاغرمان ، R.J. الهشاشة المرتبطة بمتلازمة الرعاش / الرنح (FXTAS). مينت. يؤخر. ديف. إعاقة. الدقة. القس. 10, 25–30 (2004).

نيومان ، إم وآخرون. تواجد TDP-43 في تنكس الفص الجبهي الصدغي والتصلب الجانبي الضموري. علم 314, 130–133 (2006).

فانس ، سي وآخرون. تسبب الطفرات في بروتين FUS ، وهو بروتين معالج لـ RNA ، التصلب الجانبي الضموري العائلي من النوع 6. علم 323, 1208–1211 (2009).

فان ديرلين ، ف.م وآخرون. طفرات TARDBP في التصلب الجانبي الضموري مع أمراض الأعصاب TDP-43: تحليل وراثي وعلم الأنسجة. لانسيت نيورول. 7, 409–416 (2008).

ماكنزي ، آي آر وآخرون. تعمل طفرات TIA1 في التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي على تعزيز فصل الطور وتغيير ديناميكيات حبيبات الإجهاد. عصبون 95، 808-816 e809 (2017).

كيم ، هـ.جيه وآخرون. تسبب الطفرات في المجالات التي تشبه البريون في hnRNPA2B1 و hnRNPA1 اعتلال بروتيني متعدد الأنظمة و ALS. طبيعة سجية 495, 467–473 (2013).

سريدهاران ، جيه وآخرون. طفرات TDP-43 في التصلب الجانبي الضموري العائلي والمتقطع. علم 319, 1668–1672 (2008).

Kwiatkowski ، T.J ، Jr. et al. تسبب الطفرات في جين FUS / TLS على الكروموسوم 16 التصلب الجانبي الضموري العائلي. علم 323, 1205–1208 (2009).

إلدن ، إيه سي وآخرون. ترتبط توسعات الأتاكسين -2 متوسطة الطول من مادة البولي جلوتامين بزيادة خطر الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري. طبيعة سجية 466, 1069–1075 (2010).

إمارا ، إم وآخرون. تعزز الحمض النووي الريبي الناجم عن الإجهاد الناجم عن الأنجيوجينين تجميع حبيبات الإجهاد الناجم عن الإجهاد. J. بيول. تشيم. 285, 10959–10968 (2010).

جرينواي ، إم جيه وآخرون. تفصل طفرات ANG عن التصلب الجانبي الضموري العائلي و "المتقطع". نات. جينيه. 38, 411–413 (2006).

Dormann، D. & amp Haass، C. TDP-43 and FUS: قضية نووية. الاتجاهات العصبية. 34, 339–348 (2011).

بوسكو ، د. إيه وآخرون. تندمج بروتينات FUS الطافرة التي تسبب التصلب الجانبي الضموري في حبيبات الإجهاد. همم. مول. جينيه. 19, 4160–4175 (2011).

Phillips، K.، Kedersha، N.، Shen، L.، Blackshear، P. J. & amp Anderson، P. جينات مثبط التهاب المفاصل TIA-1 و TTP تخفف من التعبير عن عامل نخر الورم α ، انزيمات الأكسدة الحلقية 2 ، والتهاب المفاصل الالتهابي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 101, 2011–2016 (2004).

Garaigorta، U.، Heim، M. H.، Boyd، B.، Wieland، S. & amp Chisari، F. V. J. فيرول. 86, 11043–11056 (2012).

Wolozin ، B. تجميع البروتين المنظم: حبيبات الإجهاد والتنكس العصبي. مول. نيوروديجينير. 7, 56 (2012).

كيرنان ، إم سي وآخرون. التصلب الجانبي الضموري. لانسيت 377, 942–955 (2011).

شيلتينز ، ب. وآخرون. مرض الزهايمر. لانسيت 388, 505–517 (2016).

باناني ، س.ف وآخرون. التحكم التركيبي للأجسام الخلوية المنفصلة الطور. زنزانة 166, 651–663 (2016). توضح هذه المقالة العوامل الخلوية المختلفة التي تتحكم في تكوين العضيات عديمة الغشاء ، مثل حبيبات الإجهاد والأجسام P.

لي ، واي وآخرون. يؤدي متغير TIA1 إلى حدوث تنكس عضلي في اعتلال البروتين متعدد الأنظمة مع طفرات SQSTM1. J. كلين. استثمار. 128, 1164–1177 (2018).

باتل ، إيه وآخرون. انتقال طور سائل إلى صلب لبروتين ALS FUS تسارع بسبب طفرة المرض. زنزانة 162, 1066–1077 (2015).

موليكس ، إيه وآخرون. يعزز فصل الطور بمجالات منخفضة التعقيد تجميع حبيبات الإجهاد ويؤدي إلى الرجفان المرضي. زنزانة 163, 123–133 (2015).

هيوز ، إم ب وآخرون. تكشف الهياكل الذرية لشرائح البروتين منخفضة التعقيد عن صفائح بيتا ملتوية تجمع الشبكات. علم 359, 698–701 (2018). تُظهر هذه الدراسة كيف تتحكم الأنواع المختلفة من تفاعلات الأحماض الأمينية ، مثل ارتباط بيتا - π و π - الكاتيون ، في تكوين العضيات عديمة الغشاء والأميلويد غير القابل للذوبان..

الرماد ، بي إي إيه وآخرون. تحفز المواد السامة للأعصاب من المعادن الثقيلة علم أمراض TDP-43 المرتبط بـ ALS. توكسيكول. علوم. 167، 105-115 ، https://doi.org/10.1093/toxsci/kfy267 (2019).

باي وآخرون. U1 مركب بروتين نووي صغير نووي وتغيرات ربط الحمض النووي الريبي في مرض الزهايمر. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 110, 16562–16567 (2013). توضح هذه الورقة البحثية أن العديد من بروتينات البروتين المتساقطة (RBPs) تتراكم كتجمعات بروتينية في الزهايمر ، وغالبًا في الخلايا التي تفتقر إلى تكتلات تاو الواضحة تشريحًا..

فاندرويد ، ت. وآخرون. ينظم تفاعل تاو مع بروتين TIA1 المرتبط بالـ RNA الفيزيولوجيا المرضية والسمية. مندوب الخلية. 15, 1–12 (2016).

فاندرويد ، ت. وآخرون. علم الأمراض المتناقض لبروتينات حبيبات الإجهاد TIA-1 و G3BP في اعتلالات تاوباثيا. J. نيوروسسي. 32, 8270–8283 (2012). توضح هذه المقالة كيفية تفاعل تاو و TIA1 لتنظيم بيولوجيا SG ويوضح أن تقليل TIA1 يثبط التنكس العصبي بوساطة تاو في الخلايا العصبية المستزرعة.

تشانغ ، واي.جيه وآخرون. Poly (GR) يضعف ترجمة البروتين وديناميات حبيبات الإجهاد في C9orf72- الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بالتصلب الجانبي الضموري. نات. ميد. 24, 1136–1142 (2018).

الرماد ، بي إي وآخرون. تولد الترجمة غير التقليدية لتوسيع C9ORF72 GGGGCC بولي ببتيدات غير قابلة للذوبان خاصة بـ c9FTD / ALS. عصبون 77, 639–646 (2013).

جرين ، ك.م وآخرون. يتم تحسين ترجمة RAN في التوسعات المتكررة المرتبطة بـ C9orf72 بشكل انتقائي من خلال الاستجابة المتكاملة للضغط. نات. كومون. 8, 2005 (2017).

بوينيمز ، إس وآخرون. يكرر فصل الطور لـ c9orf72 ثنائي الببتيد اضطراب ديناميكيات حبيبات الإجهاد. مول. زنزانة 65، 1044-1055 e1045 (2017).

لي ، ك.ه. وآخرون. يتكرر ثنائي الببتيد C9orf72 يضعف التجميع ، وديناميكيات ، ووظيفة العضيات الخالية من الغشاء. زنزانة 167، 774-788 هـ 717 (2016). توضح هذه الدراسة كيف يمكن أن يؤدي تكرار ثنائي الببتيد الممتد إلى تعطيل بيولوجيا SG.

جاسيت روزا ، إف وآخرون. يؤدي الخلط السيتوبلازمي TDP-43 المستقل عن حبيبات الإجهاد إلى تثبيط الاستيراد النووي ، وفقدان TDP-43 النووي ، وموت الخلايا. عصبون 102، 339–357.e7 (2019). توضح هذه المقالة أنه في الخلايا ، تمر مجاميع TDP43 عبر طور SG بشكل عابر قبل أن تتطور إلى مجاميع مرضية.

مان ، جيه آر وآخرون. ارتباط الحمض النووي الريبي يعادي تحولات المرحلة السمية العصبية لـ TDP-43. عصبون 102، 321 - 338.e8 (2019).

ماكجورك ، ل. وآخرون. يمنع Poly (ADP-ribose) فصل الطور المرضي لـ TDP-43 من خلال تعزيز إزالة المزج السائل وتوطين حبيبات الإجهاد. مول. زنزانة 71، 703-717 e709 (2018).

Brettschneider، J. et al. TDP-43 علم الأمراض وفقدان الخلايا العصبية في التصلب الجانبي الضموري في الحبل الشوكي. اكتا نيوروباتول. 128, 423–437 (2014).

تشانغ ، ك وآخرون. ال C9orf72 تكرار التمدد يعطل النقل الخلوي النووي. طبيعة سجية 525, 56–61 (2015).

تشو ، سي سي وآخرون. علم الأمراض TDP-43 يعطل مجمعات المسام النووية ونقل الخلايا النووية في ALS / FTD. نات. نيوروسسي. 21, 228–239 (2018).

أفروز ، ت. وآخرون. تعمل البلمرة الوظيفية والديناميكية للبروتين المرتبط بـ ALS TDP-43 على معارضة تراكمها المرضي. نات. كومون. 8, 45 (2017).

Hanger ، D. P. ، Hughes ، K. ، Woodgett ، J.R ، Brion ، J.P & amp Anderton ، B. H. Glycogen synthase kinase-3 يحفز الفسفرة الشبيهة بمرض الزهايمر لـ tau: توليد حلقات خيوط حلزونية مقترنة وتوطين الخلايا العصبية للكيناز. نيوروسسي. بادئة رسالة. 147, 58–62 (1992).

Baumann، K.، Mandelkow، E.، Biernat، J.، Piwnica-Worms، H. & amp Mandelkow، E. FEBS ليت. 336, 417–424 (1993).

Timm، T.، Marx، A.، Panneerselvam، S.، Mandelkow، E. & amp Mandelkow، E. M. BMC Neurosci. 9، S9 (2008).

Trinczek ، B. ، Biernat ، J. ، Baumann ، K. ، Mandelkow ، E.M & amp Mandelkow ، E. مجالات بروتين تاو ، الفسفرة التفاضلية ، وعدم الاستقرار الديناميكي للأنابيب الدقيقة. مول. بيول. زنزانة 6, 1887–1902 (1995).

زيمبل ، هـ وآخرون. تسبب أوليغومرات أميلويد بيتا ضررًا متشابكًا عن طريق قطع الأنابيب الدقيقة المعتمدة على تاو بواسطة TTLL6 والإسبستين. EMBO J. 32, 2920–2937 (2013).

Kampers ، T. ، Friedhoff ، P. ، Biernat ، J. ، Mandelkow ، E.M & amp Mandelkow ، E. RNA يحفز تجميع البروتين المرتبط بالأنابيب الدقيقة في خيوط حلزونية مقترنة تشبه الزهايمر. FEBS ليت. 399, 344–349 (1996).

فيتزباتريك ، إيه دبليو بي وآخرون. هياكل Cryo-EM لخيوط تاو من مرض الزهايمر. طبيعة سجية 547, 185–190 (2017).

Friedhoff ، P. ، Schneider ، A. ، Mandelkow ، E. M. & amp Mandelkow ، E. التجميع السريع للخيوط الحلزونية المقترنة الشبيهة بمرض الزهايمر من بروتين تاو المرتبط بالأنابيب الدقيقة والمراقبة بواسطة مضان في المحلول. الكيمياء الحيوية 37, 10223–10230 (1998).

Wilson، D. M. & amp Binder، L. I. تحفز الأحماض الدهنية الحرة بلمرة ببتيدات تاو وأميلويد بيتا: دليل في المختبر على عامل شائع للإمراض في مرض الزهايمر. أكون. J. باتول. 150, 2181–2195 (1997).

تشانغ ، إكس وآخرون. يخزن الحمض النووي الريبي tau بشكل عكسي في مواضع معقدة. بلوس بيول. 15، e2002183 (2017).

ويجمان ، إس وآخرون. يمكن أن يؤدي فصل الطور السائل عن السائل لبروتين تاو إلى بدء تراكم تاو. EMBO J. 37، e98049 (2018). تقدم هذه المقالة توصيفًا تفصيليًا للعوامل الفيزيائية الحيوية التي تتحكم في فصل طور تاو.

ماير ، إس وآخرون. يعزز تاو الباثولوجي تلف الخلايا العصبية عن طريق إضعاف وظيفة الريبوسوم وتقليل تخليق البروتين. J. نيوروسسي. 36, 1001–1007 (2016).

وانج ، ب. وآخرون. تحديد Tau التفاعلي القائم على تحديد Otub1 باعتباره Tau deubiquitinase يشارك في تراكم أشكال تاو المرضية في المختبر وفي الجسم الحي. اكتا نيوروباتول. 133, 731–749 (2017).

افتخارزاده ، ب. وآخرون. يعطل بروتين تاو النقل الخلوي النووي في مرض الزهايمر. عصبون 99، 925-940 e927 (2018).

سيلفا ، جي إم وآخرون. عدم تنظيم الالتهام الذاتي والبروتينات المرتبطة بالحبيبات في علم أمراض تاو الناتج عن الإجهاد. موت الخلية يختلف. 171, 1411–1427 (2019). توضح هذه الورقة أن التجارب المجهدة من الناحية السلوكية يمكن أن تؤدي إلى التغيرات البيوكيميائية المرتبطة باستجابة الإجهاد المترجم في الدماغ.

كيرنز ، إن.جيه وآخرون. TDP-43 في تنكس الفص الجبهي الصدغي العائلي والمتقطع مع شوائب يوبيكويتين. أكون. J. باتول. 171, 227–240 (2007).

مجلد ، د. وآخرون. تتحكم الفسفرة لـ hnRNP K بواسطة كيناز 2 المعتمد على السيكلين في التراكم الخلوي لـ TDP-43. همم. مول. جينيه. 24, 1655–1669 (2015).

جيانغ ، ل. وآخرون. ينظم TIA1 التوليد والاستجابة لأوليجومرات تاو السامة. اكتا نيوروباتول. 137, 259–277 (2019). توضح هذه المقالة أن كلاً من أوليغومرات التاو والليفات تنشر علم الأمراض في الجسم الحي ، لكن قلة التاو فقط هي التي تحفز تراكم SGs المرتبطة بـ tau وتسبب تنكسًا عصبيًا.

ساندرز ، دي دبليو وآخرون. تنتشر سلالات تاو بريون المميزة في الخلايا والفئران وتحدد اعتلالات تاووبات مختلفة. عصبون 82, 1271–1288 (2014).

Liu، L. et al. الانتشار عبر المشبكي لأمراض تاو في الجسم الحي. بلوس واحد 7، e31302 (2012).

سميثورست ، ب. وآخرون. في سلوك يشبه البريون في المختبر لـ TDP-43 في ALS. نيوروبيول ديس. 96, 236–247 (2016).

Asai، H. et al. استنفاد الخلايا الدبقية الصغيرة وتثبيط تخليق الجسيمات الخارجية يوقف انتشار تاو. نات. نيوروسسي. 18, 1584–1593 (2015).

تعد حبيبات الإجهاد Ghosh، S. & amp Geahlen، R.L، SYK لإحداث خلل وظيفي في الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر. EBioMedicine 2, 1785–1798 (2015).

Guerreiro، R. et al. المتغيرات TREM2 في مرض الزهايمر. إنجل. جيه ميد. 368, 117–127 (2013).

Pimenova ، A. A. ، Raj ، T. & amp Goate ، A. M. فك تشابك المخاطر الوراثية للإصابة بمرض الزهايمر. بيول. الطب النفسي 83, 300–310 (2018).

روبرسون ، إي دي وآخرون. يعمل الحد من تاو الداخلي المنشأ على تحسين العجز الناجم عن الأميلويد بيتا في نموذج فأر مرض الزهايمر. علم 316, 750–754 (2007).

فوسيل ، كاي وآخرون. يمنع تقليل Tau العيوب التي يسببها Aβ في النقل المحوري. علم 330, 198 (2010).

Cruts، M. et al. تسبب الطفرات الصفرية في البروجرانولين الخرف الجبهي الصدغي الإيجابي يوبيكويتين المرتبط بالكروموسوم 17q21. طبيعة سجية 442, 920–924 (2006).

ميلاميد ، زد وآخرون. يعد فقدان الستاثمين -2 بوساطة بولي أدينيل مبكرًا سمة مميزة للتنكس العصبي المعتمد على TDP-43. نات. نيوروسسي. 22, 180–190 (2019).

كليم ، جيه آر وآخرون. يحافظ البروتين المتضمن ALS TDP-43 على مستويات STMN2 ، وهو وسيط لنمو الخلايا العصبية الحركية وإصلاحها. نات. نيوروسسي. 22, 167–179 (2019).

Nguyen، H. P.، Van Broeckhoven، C. & amp van der Zee، J. ALS الجينات في العصر الجيني وآثارها على FTD. اتجاهات الجينات. 34, 404–423 (2018).

دنج ، هـ.إكس وآخرون. تسبب الطفرات في UBQLN2 حدثًا مهيمنًا مرتبطًا بـ X و ALS و ALS / الخرف. طبيعة سجية 477, 211–215 (2011).

واتس ، جي دي وآخرون. ينتج اعتلال عضلي الجسم المتضمن المرتبط بمرض باجيت الذي يصيب العظام والخرف الجبهي الصدغي عن طريق البروتين المحتوي على فالوسين الطافرة. نات. جينيه. 36, 377–381 (2004).

فكتو وآخرون. طفرات SQSTM1 في التصلب الجانبي الضموري العائلي والمتقطع. قوس. نيورول. 68, 1440–1446 (2011).

سيرولي ، إي تي وآخرون. يحدد تسلسل إكسوم في التصلب الجانبي الضموري الجينات والمسارات الخطرة. علم 347, 1436–1441 (2015).

Freischmidt، A. et al. يسبب عدم كفاية Haploins of TBK1 مرض التصلب الجانبي الضموري العائلي والخرف الجبهي الصدغي. نات. نيوروسسي. 18, 631–636 (2015).

يتوسط Weidberg، H. & amp Elazar، Z. TBK1 الحديث المتبادل بين الاستجابة المناعية الفطرية والالتهام الذاتي. علوم. الإشارة. 4، pe39 (2011).

Skibinski، G. et al. الطفرات في الوحدة الفرعية CHMP2B داخل الجسم المعقد ESCRTIII في الخرف الجبهي الصدغي. نات. جينيه. 37, 806–808 (2005).

Gilpin ، K. M. ، Chang ، L. & amp Monteiro ، M. J. ALS المرتبطة الطفرات في ubiquilin-2 أو hnRNPA1 تقلل التفاعل بين ubiquilin-2 و hnRNPA1. همم. مول. جينيه. 24, 2565–2577 (2015).

Cassel، J.A & amp Reitz، A.B.Ubiquilin-2 (UBQLN2) يرتبط بدرجة عالية من التقارب مع المنطقة الطرفية C من TDP-43 وينظم مستويات TDP-43 في خلايا H4: توصيف التثبيط بواسطة الأحماض النووية و 4-aminoquinolines. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1834, 964–971 (2013).

Buchan ، J. R. ، Kolaitis ، R. M. ، Taylor ، J.P & amp Parker ، R. يتم مسح حبيبات الإجهاد حقيقية النواة عن طريق الالتهام الذاتي ووظيفة CDC48 / VCP. زنزانة 153, 1461–1474 (2013).

هوتون ، إم وآخرون. رابطة الطفرات في موقع الخطأ و 5-لصق في تاو مع الخرف الموروث FTDP-17. طبيعة سجية 393, 702–705 (1998).

نيكولاس وآخرون. تحدد التحليلات على مستوى الجينوم KIF5A كجينة ALS جديدة. عصبون 97، 1268–1283.e1266 (2018).

وو ، سي إتش وآخرون. تسبب الطفرات في جين البروفيلين 1 التصلب الجانبي الضموري العائلي. طبيعة سجية 488, 499–503 (2012).

بولس ، آي وآخرون. دايناكتين متحولة في مرض العصبون الحركي. نات. جينيه. 33, 455–456 (2003).

سميث ، ب.ن. وآخرون. يحدد تحليل المتغير النادر على مستوى Exome طفرات TUBA4A المرتبطة بـ ALS العائلي. عصبون 84, 324–331 (2014).

مونش ، سي وآخرون. الطفرات النقطية للوحدة الفرعية p150 من جين dynactin (DCTN1) في ALS. علم الأعصاب 63, 724–726 (2004).

لاندرز ، ج. إي وآخرون. يؤدي انخفاض التعبير عن الجين المرتبط بالبروتين 3 (KIFAP3) إلى زيادة البقاء على قيد الحياة في التصلب الجانبي الضموري المتقطع. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 106, 9004–9009 (2009).

Magnani، E. et al. تفاعل بروتين تاو مع مركب دايناكتين. EMBO J. 26, 4546–4554 (2007).

Ransohoff ، R.M. كيف يساهم الالتهاب العصبي في التنكس العصبي. علم 353, 777–783 (2016).

بيميلر ، إس إم وآخرون. يؤدي نقص TREM2 إلى تفاقم أمراض تاو من خلال إشارات كيناز غير المنظمة في نموذج فأر لاعتلال تاوباثي. مول. نيوروديجينير. 12, 74 (2017).

بروس ، إ. وآخرون. الإثراء الجيني المرتبط بالمناعة في الخرف الجبهي الصدغي: تحليل لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم. بلوس ميد. 15، e1002487 (2018).

بيكر ، إل إيه وآخرون. يؤدي التخفيض العلاجي لـ ataxin-2 إلى إطالة العمر الافتراضي ويقلل من علم الأمراض في الفئران TDP-43. طبيعة سجية 544, 367–371 (2017). توضح هذه الدراسة أن التخفيض العلاجي لـ ATXN2 يؤخر تطور التنكس العصبي الناجم عن TDP43 في الجسم الحي..

تشانغ ، ك وآخرون. تجمع حبيبات الإجهاد يعطل النقل النووي. زنزانة 173، 958-971.e917 (2018). توضح هذه المقالة علاقة وثيقة الارتباط بين تراكم SGs وتعطيل بيولوجيا المسام النووية.

سميث ، H. L. & amp Mallucci ، G.R. استجابة البروتين غير المطوية: آليات وعلاج التنكس العصبي. مخ 139, 2113–2121 (2016).

مورينو ، جيه إيه وآخرون. القمع المترجم المستمر بواسطة eIF2α-P يتوسط التنكس العصبي البريوني. طبيعة سجية 485, 507–511 (2012). توضح هذه الدراسة أن تقليل فسفرة eIF2α في الجسم الحي يقلل من التنكس العصبي بوساطة البريونات..

ما ، ت. وآخرون. يخفف قمع إنزيمات eIF2α من اللدونة المرتبطة بمرض الزهايمر وعجز الذاكرة. نات. نيوروسسي. 16, 1299–1305 (2013).

كورانا ، في وآخرون. يؤدي تنشيط دورة الخلية بوساطة TOR إلى تنكس عصبي في a ذبابة الفاكهة نموذج tauopathy. بالعملة. بيول. 16, 230–241 (2006).

وانج ، آي إف وآخرون. تعمل منشطات الالتهام الذاتي على إنقاذ وتخفيف التسبب في نموذج فأر مصاب باعتلال بروتيني لبروتين TAR المرتبط بالحمض النووي 43. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 109, 15024–15029 (2012).

مارتينيز ، إف جيه وآخرون. شبكات البروتين ـ الحمض النووي الريبي التي تنظمها HnRNPA2B1 الطبيعي والمترافق مع ALS في الجهاز العصبي. عصبون 92, 780–795 (2016).

Walter، H. & amp Brooks، D.E. فصل الطور في السيتوبلازم ، بسبب الازدحام الجزيئي ، هو أساس التقسيم الدقيق. FEBS ليت. 361, 135–139 (1995).

تومبس ، جيه إيه وآخرون. تصميم دي نوفو لمجالات البريون الاصطناعية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 109, 6519–6524 (2012).

بريلوسكي ، جيه وآخرون. FoldIndex: أداة بسيطة للتنبؤ بما إذا كان تسلسل بروتين معين مكشوفًا بشكل جوهري. المعلوماتية الحيوية 21, 3435–3438 (2005).

وي ، إم تي وآخرون. سلوك طور البروتينات المضطربة الكامنة وراء الكثافة المنخفضة والنفاذية العالية للعضيات السائلة. نات. تشيم. 9, 1118–1125 (2017).

وانج ، جيه وآخرون. قواعد جزيئية تحكم القوى الدافعة للفصل الطوري لبروتينات ربط الحمض النووي الريبي (RNA) الشبيهة بالبريون. زنزانة 174، 688-699 هـ 616 (2018).

Bergeron-Sandoval، L. P.، Safaee، N. & amp Michnick، S.W. آليات وعواقب فصل الطور الجزيئي. زنزانة 165, 1067–1079 (2016).

فيريك ، إم وآخرون. المراحل السائلة المتعايشة تكمن وراء الأجزاء الفرعية النووية. زنزانة 165, 1686–1697 (2016). توضح هذه المقالة بأناقة أن النواة موجودة كبنية منفصلة عن الطور ، بالإضافة إلى توضيح العديد من الطرق الرئيسية المستخدمة في هذا المجال.

Prum، R.O.، Dufresne، E.R، Quinn، T. & amp Waters، K. J.R Soc. واجهه المستخدم 6 (ملحق 2) ، S253 – S265 (2009).

Milovanovic، D.، Wu، Y.، Bian، X. & amp De Camilli، P. مرحلة سائلة من السينابسين والحويصلات الدهنية. علم 361, 604–607 (2018).

لي ، ب وآخرون. انتقالات الطور في تجميع بروتينات التأشير متعددة التكافؤ. طبيعة سجية 483, 336–340 (2012).

Hnisz، D.، Shrinivas، K.، Young، R.A، Chakraborty، A.K & amp Sharp، P. A. نموذج فصل الطور للتحكم في النسخ. زنزانة 169, 13–23 (2017).

يون ، ج. واي وآخرون. يكشف رسم خرائط القرب عالي الكثافة عن التنظيم الخلوي للحبيبات والهيئات المرتبطة بالـ mRNA. مول. زنزانة 69، 517-532 e511 (2018).

Wolozin ، ب. تطور TDP-43 المنفصل طورًا في الإجهاد. عصبون 102, 265–267 (2019).


كيف يسهل فهم علم الصيدلة الجزيئية GPCR الاستخدام المناسب لتقنية DREADD

قبل مناقشة DREADDs بالتفصيل ، سأقوم أولاً بتلخيص المفاهيم الأساسية الأساسية لعلم الصيدلة الجزيئية والتشوير GPCR. هذه المعلومات الأساسية ضرورية لجميع القراء حتى يتمكنوا من فهم كيفية استخدام DREADDs بشكل أكثر فعالية. وفقًا للنماذج الكلاسيكية لإجراءات GPCR ، توجد GPCR في العديد من الدول المعتمدة على الترابط والمستقلة. تتراوح حالات GPCR المتعددة هذه من & # x0201cfully غير نشط & # x0201d إلى & # x0201c نشط جزئيًا & # x0201d إلى & # x0201cfully active & # x0201d to & # x0201csignaling complexes & # x0201d (Roth and Marshall، 2012 Samama et al.، 1993). كما هو مبين في الشكل 1 ، يتم تعديل GPCRs (R) بواسطة ligands (L) ويمكن أن تتفاعل مع كل من بروتينات G غير المتجانسة (G) و & # x003b2-stopins (& # x003b2Arr). وفقًا لأحدث النتائج ، توجد حالات متعددة غير نشطة (على سبيل المثال ، & # x0201cground & # x0201d) يمكن استقرارها بواسطة الروابط (R1لام ، ص2L ، وما إلى ذلك) أو يمكن أن تحدث في حالة عدم وجود روابط (R). تعمل أيونات الصوديوم على استقرار الحالة الأرضية من خلال ممارسة تعديل خيفي سلبي عبر موقع خيفي محفوظ للغاية (Fenalti et al. ، 2014 Katritch et al. ، 2014). الأدوية التي تعمل على استقرار R1لام ، ص2تعمل الحالات الأرضية L كمنبهات معكوسة (Samama et al. ، 1993 ، 1994). تُعرف الناهضات المعكوسة أيضًا باسم & # x0201cantagonists مع نشاط جوهري سلبي & # x0201d (Costa and Herz ، 1989). يتم دعم الأدلة على حالات الاختزال الكيميائي في المرحلة المتعددة (GPCR) من خلال علم الأدوية الجزيئي الكلاسيكي (Samama et al. ، 1993 ، 1994) ، والفيزياء الحيوية (Gether et al. ، 1995) ، والدراسات الهيكلية (Manglik et al. ، 2015).

كما هو موضح في اللوحة العلوية ، قد تتفاعل GPCRs (R) مع الروابط (L) ، وبروتينات G غير المتجانسة (G) ، والموقفات (& # x003b2Arr) وبالتالي تشكل مجموعة متنوعة من المربعات غير النشطة (المربعات الخضراء) ، النشطة (المربعات البرتقالية والحمراء ) ، ومجمعات الإشارات (المربعات الزرقاء والحمراء). تُظهر اللوحة السفلية رسمًا كاريكاتوريًا لمجمعات الإشارة المختلفة لإشارات بروتين G المتعارف عليها (L) وإشارات & # x003b2-Arrestin (R).

تعمل كل من المنبهات الكاملة والجزئية على استقرار الحالة النشطة (R * L) وتعزز تكوين مجمع إشارات (على سبيل المثال ، مجمع & # x0201cternary & # x0201d) الذي يتكون من (1) المستقبل النشط ، (2) ناهض ، و ( 3) بروتين G غير المتجانسة (R * LG) (De Lean et al. ، 1980 Samama et al. ، 1993). بالإضافة إلى التنشيط الناجم عن الترابط وتعطيل GPCRs ، يمكن أيضًا أن تتشابه GPCRs تلقائيًا إلى حالة نشطة (R *) في غياب الترابط. علاوة على ذلك ، يمكن أن تتفاعل هذه الحالة النشطة تلقائيًا مع بروتينات G لإنتاج مركب إشارات ثنائي في غياب الترابط (R * G) (Samama et al. ، 1993). تسمى هذه الحالة النشطة في حالة عدم وجود يجند & # x0201cconstitutive activity. & # x0201d

تتفاعل GPCRs (R) أيضًا مع الإيقاف (& # x003b2Arr) لتشكيل مجمعات إشارات بديلة (R ** L و R ** L & # x003b2Arr) (Luttrell et al.، 1999 Wacker et al.، 2013 Kroeze et al.، 2015). يمكن أن تتفاعل GPCRs ذات المستويات العالية من النشاط الأساسي (على سبيل المثال ، التأسيسية) تلقائيًا مع & # x003b2Arr لتشكيل مجمع R ** & # x003b2Arr في غياب ناهض (Marion et al.، 2004 Kroeze et al.، 2015). استنادًا إلى الهياكل البلورية عالية الدقة لمجمعات GPCR-stopin ، يبدو أن حالة R * L & # x003b2Arr تعيق تفاعلات بروتين G مع المستقبلات وبالتالي تلغي إشارات البروتين G (Shukla et al. ، 2014 Kang et al. ، 2015). وفقًا لذلك ، يمثل تفاعل GPCRs مع & # x003b2Arr أيضًا & # x0201cdesensitized & # x0201d أو حالة بروتين G غير نشطة للمجمع. على مستوى الجزيء الفردي ، عندما يتم تنشيط GPCRs بواسطة ناهضات ، يمكن أن تقترن إما ببروتينات G أو بروتينات ، ولكن ليس كلاهما. على المستوى الخلوي توجد مجموعات توافقية لجميع الحالات المحددة أعلاه. يعتمد التحيز لحالة معينة على كل من السياق الخلوي والرابط المتوفر (Vardy and Roth، 2013 Wacker et al.، 2013).

فهم واضح للآثار المترتبة على هذا النموذج المعقد الثلاثي الموسع والمعدّل & # x02014 الذي يوجد الآن كيميائي حيوي مقنع (Strachan et al. ، 2014) ، والفيزياء الحيوية (Sounier et al. ، 2015 Nygaard et al. ، 2013) ، وعلم الأدوية (Weiss) وآخرون ، 2013 Fenalti وآخرون ، 2014) ، والأدلة الهيكلية (Fenalti et al.، 2014 Manglik et al.، 2015 Rasmussen et al.، 2011 Wacker et al.، 2013) & # x02014 تعتبر حاسمة لفهم كيفية GPCR يمكن تسخير تقنيات الوراثة الكيميائية القائمة على علم الأعصاب.وهكذا ، على سبيل المثال ، فإن أحد الشواغل الرئيسية لتقنيات الوراثة الكيميائية هو احتمال أن يكون لمستويات عالية من التعبير عن البروتين الهندسي تأثيرات في غياب التنشيط الكيميائي (Conklin et al. ، 2008). في الواقع ، العديد من الجيل الثاني من GPCRs كيميائيًا (على سبيل المثال ، المستقبلات التي يتم تنشيطها فقط بواسطة الروابط الاصطناعية [RASSLs]) لديها مستويات قاعدية عالية من النشاط تؤدي إلى أنماط ظاهرية في غياب المشغلات الكيميائية (Hsiao et al.، 2008 Sweger et al.، 2007).

كما هو مبين في الشكل 1 ، من المرجح أن توجد GPCR ذات النشاط التأسيسي في حالة R * وبالتالي تتفاعل تلقائيًا مع بروتينات G لإنتاج مجمع إشارات في غياب الترابط (R * G). كما هو مبين في الشكل 2 أ ، تؤدي المستويات العالية من التعبير عن GPCR بالنشاط التأسيسي إلى إرسال إشارات في حالة عدم وجود يجند. على الرغم من عدم وجود دراسات حتى الآن قد أظهرت النمط الظاهري الأساسي لأي من DREADDs المعروفة ، فمن المهم التعبير عن DREADDS عند أدنى مستوى يتوافق مع التصميم التجريبي. بالنسبة إلى hM3Dq (Alexander et al. ، 2009) و hM4Di (Zhu et al. ، 2014) ، تم الوصول إلى مستويات عالية جدًا من التعبير مدى الحياة باستخدام نظام تحريض حساس للتتراسيكلين مشفر وراثيًا بدون تشوهات الكهربية القاعدية أو السلوكية أو التشريحية. يجري ملاحظتها. كما تم تحقيق تعبير أكثر تواضعا مدى الحياة عن Gs-DREADD (GsD) دون أي نمط ظاهري كهربائي أو سلوكي أو تشريحي يمكن اكتشافه (Farrell et al. ، 2013). لم يتم الإبلاغ عن مستويات عالية من التعبير الفيروسي بوساطة العديد من DREADDs حتى الآن لإعطاء أي أنماط ظاهرية قاعدية مهمة (Urban et al. ، 2015 Vardy et al. ، 2015 Denis et al. ، 2015 Isosaka et al. ، 2015 Hayashi et al. ، 2015). بالطبع ، لا يعني عدم وجود تقارير عن النشاط الأساسي غياب النشاط الأساسي. للمضي قدمًا ، إذا لوحظ نشاط أساسي ، سيكون من الحكمة ببساطة خفض مستوى تعبير DREADD باستخدام (1) عيار أقل للفيروس ، (2) محرك أضعف ، أو (3) تعديل تعبير ما بعد النسخ (على سبيل المثال ، حذف عنصر فيروس التهاب الكبد الوبائي [WPRE] من 3 & # x02032 نهاية البناء). وبالتالي ، استنادًا إلى قانون العمل الجماعي ، يقلل تقليل [R] من احتمالية انتقالات [R] & # x02192 [R *] & # x02192 [R * G] (على سبيل المثال ، حالة غير نشطة ، نشطة ، وحالة الإشارة).

(أ) تم استخدام محاكاة نشاط المستقبل باستخدام معادلة لوجستية قياسية مكونة من أربعة معلمات لتنشيط GPCR ، وتعبير المستقبل المتغير (DeLean et al. ، 1978) لمحاكاة تأثيرات الإفراط في التعبير عن DREADD مع النشاط التأسيسي (الدوائر الحمراء ) احتياطي عالٍ من المستقبلات ، نشاط تكويني ضئيل (دوائر زرقاء) احتياطي عالي للمستقبلات + إزالة التحسس (دوائر خضراء) تعبير منخفض ولا احتياطي للمستقبلات (دوائر أرجوانية) وتعبير منخفض ، لا يوجد احتياطي للمستقبلات ، وإزالة الحساسية (دوائر برتقالية).

(B و C) المعلمات الحركية الدوائية المحتملة لـ CNO بعد الجرعات العالية (B) و (C) المنخفضة. يشير الخط الأحمر المنقط إلى تركيز العتبة المطلوب لتنشيط DREADD في الموقع.

هناك قلق إضافي بشأن تقنيات DREADD يتعلق بقضايا إزالة التحسس وتقليل تنظيم المستقبلات اللاحقة. وبالتالي ، بعد الجرعات المتكررة باستخدام مشغل كيميائي DREADD ، قد يلاحظ المرء استجابات متناقصة بسبب إزالة حساسية المستقبلات وتقليل التنظيم. يمكن توقع هذه الاستجابة المتناقصة لأنه من المعروف جيدًا أن GPCRs يمكن إزالتها من التحسس وبالتالي استيعابها وتقليل التنظيم بعد التنشيط الناجم عن ناهض (DeWire et al. ، 2007).

كما هو موضح في الشكل 2 أ ، تعتمد درجة إزالة التحسس بشكل كبير على مدى إفراط المستقبلات في التعبير والمقدار اللاحق لاحتياطي مستقبلات & # x0201d & # x0201c & # x0201d هو مصطلح دوائي يصف الظاهرة التي بواسطتها يمكن تحقيق أقصى استجابة ناهضة بأقل من شغل كامل لجميع المستقبلات بواسطة ناهضات (Ruffolo ، 1982). من منظور عملي ، يتنبأ مفهوم احتياطي المستقبلات بأنه عندما يكون تعبير DREADD مرتفعًا جدًا ، تكون هناك حاجة إلى تركيزات أقل للمشغل الكيميائي لتحقيق استجابة قصوى (الشكل 2 أ). بالإضافة إلى ذلك ، عندما يتم إزالة حساسية المستقبلات أو تقليل تنظيمها ، قد لا يكون هناك تغيير في الحد الأقصى للاستجابة التي يثيرها الناهض ، ولكن قد يكون هناك تحول في منحنى الاستجابة للجرعة إلى اليمين بسبب احتياطي المستقبل (2A). وبالتالي ، عندما يتم التعبير عن DREADDs بمستويات عالية بالنسبة إلى GPCRs الأصلية عبر الأساليب الفيروسية أو المعدلة وراثيًا ، ستكون الاستجابات الخلوية والسلوكية أقل حساسية للجرعات المتكررة مما لو تم التعبير عنها عند مستويات أقل. قد تفسر هذه الظاهرة سبب عدم ظهور حساسية كبيرة عندما تم التعبير عن DREADDs فيروسيًا أو وراثيًا (Alexander et al. ، 2009 Krashes et al. ، 2011)

هناك مشكلة مفاهيمية أخرى خاصة بتقنية DREADD تتعلق بما إذا كانت التأثيرات التي لوحظت فيما يتعلق بإخراج الخلايا العصبية وسلوكها تحدث بسبب إشارات GPCR الكنسية أو غير المتعارف عليها. كما هو مبين في الشكل 1 ، قد تقوم الناهضات بتنشيط العديد من مسارات المستجيب المصب ، ومن المحتمل أن تؤدي الإجراءات بخلاف مجرد تعزيز النشاط العصبي أو إسكاته عند تنشيط DREADDs. على وجه التحديد ، قد يشعر المرء بالقلق إزاء الظروف التي يتم فيها تنشيط إشارة & # x003b2Arr. حتى الآن ، لم تكن هناك أي تقارير تشير إلى أن إجراءات الإسكات (على سبيل المثال ، DREADDs المستندة إلى Gi) أو تنشيط (على سبيل المثال ، DREADDs المستندة إلى Gq) على نشاط الخلايا العصبية والقراءات الفسيولوجية اللاحقة يمكن تفسيرها بأي آلية أخرى غير المعدلة إطلاق الخلايا العصبية. فيما يتعلق بهذه القضية ، استخدمت العديد من الدراسات تقنيات DREADD و optogenetic على نفس مجموعات الخلايا العصبية. حددت هذه الدراسات دائمًا تأثيرات مكافئة بشكل أساسي من حيث كل من التكافؤ وحجم التأثير على القراءات الفسيولوجية ، على الرغم من أن المدة عادةً ما تكون أطول مع DREADD (الجدول 2 للحصول على أمثلة تمثيلية). في الواقع ، يستخدم العديد من الباحثين الآن تقنيات DREADD و optogenetic لتوفير خطوط أدلة مستقلة ومتقاربة من حيث الكفاية والضرورة عند تفكيك الدوائر العصبية.

الجدول 2

أمثلة على التكافؤ الظاهر للتحوير الكيميائي وعلم البصريات الوراثي

نوع من الخلاياالحلمأوبسينالفيزيولوجيا الكهربيةسلوك
AgRP الخلايا العصبيةhM3Dq (Krashes et al. ، 2011)ChR2 (أبونت وآخرون ، 2011)زيادة إطلاق النارتغذية محسنة
ETV-1 الخلايا العصبية في المنطقة تحت القرنيةhM3Dq (بيتلي وآخرون ، 2015)ChR2 (بيتلي وآخرون ، 2015)زيادة إطلاق النارالشرب المحسن
خلايا القشرة المخية الأنفية الداخليةhM4Di (مياو وآخرون ، 2015)القوس (مياو وآخرون ، 2015)قلة إطلاق النارإعادة تعيين خلايا المكان
الخلايا العصبية الإسقاط PBN CGRPhM3Dq (Cai et al.، 2014)ChR2 (Cai et al.، 2014)زيادة إطلاق النارتناقص التغذية
أوركسين الخلايا العصبيةhM4Di (Sasaki et al. ، 2011)هالورودوبسين (تسونيماتسو وآخرون ، 2011)قلة إطلاق النارقلة اليقظة
قرن آمونhM4Di (Zhu et al. ، 2014)القوس (ساكاجوتشي وآخرون ، 2015)قلة إطلاق النارقمع تكييف الخوف السياقي
رافع الخلايا العصبية هرمون السيروتونينhM3Dq (Urban et al. ، 2015)ChR2 (أومورا وآخرون ، 2014)زيادة إطلاق النارمنشط

اضطرابات المفاصل العصبية العضلية

تؤدي الوصلات العصبية العضلية دورًا مهمًا من خلال سد الفجوة بين الجهاز العصبي والجهاز العضلي. إذا تم اختراق أي من خطوات الإشارة أو الهياكل ، يمكن أن تحدث الأمراض. مثالان على هذه الأمراض هما الوهن العضلي الوبيل ومتلازمة لامبرت إيتون الوهن العضلي.

الوهن العضلي الوبيل

الوهن العضلي الوبيل هو مرض مناعي ذاتي يهاجم فيه الجهاز المناعي مستقبلات الأسيتيل كولين الموجودة في النهايات ما بعد المشبكي للوصلات العصبية العضلية. يتسبب هذا في ضعف العضلات لأن المفترق لم يعد قادرًا على بدء الإشارات المطلوبة لتقلص عضلات الهيكل العظمي.

يصيب 1 من كل 10000 فرد ، ويؤثر بشكل أساسي على عضلات العين والوجه ، مما يؤدي إلى تدلي الجفون ، وازدواج الرؤية ، وضعف الوجه. يمكن أن يسبب أيضًا صعوبة في المشي والتحدث.

متلازمة لامبرت إيتون الوهن العضلي

متلازمة لامبرت-إيتون الوهن العضلي هي مرض مناعي ذاتي آخر ، ولكن في هذه الحالة ، يهاجم الجهاز المناعي قنوات الكالسيوم (ومن المحتمل بروتينات أخرى) في الطرف قبل المشبكي.

ومن المثير للاهتمام أن هذا المرض غالبًا ما يرتبط بالسرطان ، حيث يصاب حوالي نصف الأفراد المصابين به بعد تشخيص سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة. تسبب متلازمة لامبرت إيتون الوهن العضلي في المقام الأول ضعف العضلات في الذراعين والساقين ، وخاصة العضلات الأقرب إلى الجذع.


شاهد الفيديو: انواع الخلايا العصبية من حيث الاستطالة اى الشكل ع (قد 2022).