معلومة

تحويل MOL2 إلى PDBQT عبر OpenBabel و MGLTools يزيل ذرات الهيدروجين

تحويل MOL2 إلى PDBQT عبر OpenBabel و MGLTools يزيل ذرات الهيدروجين


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أحاول تحويل ملف MOL2 (يتضمن الشحنات الجزئية وذرات الهيدروجين) إلى ملف PDBQT لإعادة التسجيل في AutoDock Vina. ومع ذلك ، فإن كلا النهجين اللذين جربتهما لا يحتفظان بذرات الهيدروجين من ملف MOL2 (ملف PDBQT لا يحتوي على ذرات الهيدروجين).

الأمر الذي استخدمته لـ OpenBabel هو

بابل -أى مول 2 my.mol2 -o my.pdbqt

عندما أنظر إلى الوثائق ، فإن بابل لديها علامة "-d" مخصصة لإزالة الهيدروجين. لذا أفترض أن هذا لا ينبغي أن يحدث بشكل افتراضي؟

يحدث نفس الشيء إذا استخدمت MGLTools

Prepar_ligand4.py -l my.mol2

أي أفكار عما يمكن أن يحدث هنا؟

شكرا لمساعدتك!

سيُلحق ملف MOL2 إذا أراد شخص ما تجربته:

@MOLECULE mymol2 25 25 0 0 0 SMALL USER_CHARGES @ATOM 1 C1 -1.0341 29.2934 -14.5590 C.ar 1 <0> -0.1745 2 C2 -0.1917 29.9513 -13.6630 C.ar 1 <0> -0.1483 3 C3 -2.3919 29.1585 -14.2689 C.ar 1 <0> -0.1608 4 C4 -0.7068 30.4744 -12.4770 C.ar 1 <0> -0.0956 5 C5 -2.9070 29.6816 -13.0828 C.ar 1 <0> -0.1543 6 C6 -2.0573 30.3323 -12.2033 C.ar 1 <0> -0.0209 7 C7 - 5.0136 30.3602 -8.9792 C.2 1 <0> 0.9092 8 C8 -1.1556 29.8264 -9.1470 C.2 1 <0> 0.9071 9 C9 -2.6151 30.8987 -10.9189 C.3 1 <0> -0.0262 10 C10 -3.5221 30.2951 -8.6255 C.3 1 <0> -0.1568 11 C11 -2.5717 29.8912 -9.7583 C.3 1 <0> -0.1554 12 O1 -5.7013 31.2223 -8.3667 O.co2 1 <0> -0.8817 13 O2 -0.7003 30.9084 -8.6799 O. co2 1 <0> -0.8929 14 O3 -5.3714 29.5329 -9.8669 O.co2 1 <0> -0.8807 15 O4 -0.6188 28.6818 -9.1887 O.co2 1 <0> -0.8571 16 H1 -0.6331 28.8861 -15.4824 H 1 <0 > 0.0899 17 H2 0.8655 30.0564 -13.8891 H 1 <0> 0.1079 18 H3 -3.0478 28.6460 -14.9665 H 1 <0> 0.0917 19 H4 -0.0427 30.9855 -11.7849 H 1 <0> 0.2049 20 H5 -3.9661 29.5717 -12.8653 H 1 < 0> 0.1145 21 H6 -2.0757 31.8190 -10.6595 H 1 <0> 0.0142 22 H7 -3.6485 31.2140 -11.1119 H 1 <0> 0.0547 23 H8 -3.4370 29.5769 -7.7988 H 1 <0> -0.0109 24 H9 -3.2268 31.2722 -8.2199 H 1 <0> 0.0482 25 H10 -2.8394 28.8903 - 10.1212 H 1 <0> 0.0739 @BOND 1 1 2 ar 2 1 3 ar 3 2 4 ar 4 3 5 ar 5 4 6 ar 6 5 6 ar 7 6 9 1 8 7 10 1 9 7 12 1 10 7 14 2 11 8 11 1 12 8 13 1 13 8 15 2 14 9 11 1 15 10 11 1 16 1 16 1 17 2 17 1 18 3 18 1 19 4 19 1 20 5 20 1 21 9 21 1 22 9 22 1 23 10 23 1 24 10 24 1 25 11 25 1 @بنية

تعديل:

حل المشكلة معإعداد_ligand4.pyسيكون

Prepar_ligand4.py -l my.mol2 -U  "" "-C

للحفاظ على الشحنات الجزئية وذرات الهيدروجين (الغريب ،-U ""لم يعمل من أجلي:Prepar_ligand4.py: option -U يتطلب وسيطة)


رأيت إجابتي الأخيرة على سؤالك؟ يمكنك القيام بذلك بسهولة ، فقط استخدم

Prepar_ligand4.py -l my.mol2 -A "هيدروجين"

في بابل:

بابل my.mol2 my.pdbqt -xh

-x ينص على خيارات لكتابة ملفات .pdbqt- يقول h الاحتفاظ بالهيدروجين


تحويل MOL2 إلى PDBQT عبر OpenBabel و MGLTools يزيل ذرات الهيدروجين - علم الأحياء

برامج وأدوات مفيدة لعلوم البروتين

سأكون سعيدا لسماع تعليقاتكم واقتراحاتكم. لا تتردد في مراسلتي عبر [twitter] (https://twitter.com/rasbt) أو [البريد الإلكتروني] (mailto: [email protected]) أو [google +] (https://plus.google. كوم / + سيباستيان راشكا).

الالتحام والتسجيل للبروتين - يجند

رخصة: مجاني ، مفتوح المصدر (GNU GPL)

أداة لرسو السفن الجزيئية وتسجيل النقاط تستخدم مجال قوة "هجين" غير مكلف حسابيًا (نسبيًا) يحتوي على مصطلحات تستند إلى الميكانيكا الجزيئية بالإضافة إلى المصطلحات التجريبية. قد يكون التنبؤ بطاقات الربط المطلقة أقل دقة مقارنة بالطرق الأكثر تكلفة من الناحية الحسابية ، والقوة المحضة القائمة على المجال ، ولكن هذا النهج شبه التجريبي يعتبر مناسبًا تمامًا للترتيب النسبي.

وقد خلفها AutoDock Vina ، التي استبدلت مجال القوة شبه التجريبية بوظيفة تسجيل إحصائية قائمة على المعرفة بالكامل. يسلط المؤلفون الضوء على سرعة ودقة AutoDock Vina المحسنتين ، ومع ذلك ، يوفر AutoDock 4.2 مخرجات أكثر تفصيلاً قد تكون مفيدة لتطبيقات معينة.

هيوي وروث وجاريت إم موريس وآرثر جيه أولسون وديفيد س. 2007. "حقل قوة حر شبه تجريبي مع فك قائم على الشحنات." مجلة الكيمياء الحاسوبية 28 (6): 1145-1152. دوى: 10.1002 / jcc.20634.

استخدام لإعادة التسجيل:

نظرًا لأن الإجراء يتضمن عدة خطوات ، يرجى مثال على الاستخدام في هذا المستند المنفصل.

مثال الإخراج:

رخصة: مجاني ، مفتوح المصدر (رخصة Apache)

خليفة AutoDock4.2 لرسو وإعادة تسجيل مجمعات بروتينات ترابطات البروتين مع وظيفة التسجيل التي تقدر تقاربات الربط ، بالإضافة إلى المصطلحات الفردية ، مثل المساهمة الكارهة للماء والترابط الهيدروجين.

O. Trott، A.J. Olson، AutoDock Vina: تحسين سرعة ودقة الإرساء بوظيفة تسجيل جديدة وتحسين فعال وتعدد مؤشرات الترابط ، مجلة الكيمياء الحاسوبية 31 (2010) 455-461

استخدام لإعادة التسجيل:

حيث يجب تحضير ملف config.txt لكل مركب بروتيني يجند ، على سبيل المثال ،

يمكن إنشاء ملفات pdbqt المطلوبة عبر OpenBabel أو MGLTools الخاصة بـ AutoDock.
لمزيد من التفاصيل ، يرجى الاطلاع على وثائق

رخصة: مجاني بدون أي قيود (إعادة التوزيع تتطلب إذنًا)

DrugScoreX هو تطبيق DrugScore جديد ومستقل مع دقة أعلى لتسجيل مجمعات البروتينات الرابطة. تعتمد وظيفة التسجيل على الإمكانات الإحصائية.

DSX: وظيفة تسجيل قائمة على المعرفة لتقييم مجمعات البروتين - Ligand غيرد نيودرت وجيرهارد كليبي مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة 2011 51 (10)، 2731-2745

يقع الدليل الذي يحتوي على إمكانات PDB عادةً في الدليل الرئيسي بعد تنزيل DrugScoreX

رخصة: مجاني ، مفتوح المصدر (GNU GPL)

مثل DrugScore ، وظيفة تسجيل لمجمعات بروتين-يجند بناءً على الإمكانات الإحصائية. وهي متوفرة بشكل مستقل (مجموعة أدوات IMP) وكخادم ويب.

النكهات هما RankScore ، وهو موصى به لتسجيل روابط مختلفة في واجهة ربط البروتين (على سبيل المثال ، للفحص الافتراضي) ، و PoseScore ، للعثور على وضع الربط الأمثل لمجموعة من ligand الشراك الخداعية (على سبيل المثال ، نفس ligand في مختلفة التوجهات / المطابقة).

Fan H، Schneidman-Duhovny D، Irwin J، Dong GQ، Shoichet B، Sali A. الإمكانيات الإحصائية لنمذجة وترتيب تفاعلات البروتين - يجند. نموذج J Chem Inf. 2011 ، 51: 3078-92.

يتطلب تثبيت مجموعة أدوات IMP

حيث يتم استخدام protein_ligand_pose_score.lib لتسجيل نقاط ترابط مختلفة (PoseScore) لنفس مجمع البروتين-ligand ، ويتم استخدام protein_ligand_rank_score.lib (RankScore) لتسجيل روابط مختلفة لواجهة ربط معينة.

(على جهاز Mac ، توجد ملفات المكتبة عادةً في: /usr/local/share/IMP/atom/protein_ligand_pose_score.lib و /usr/local/share/IMP/atom/protein_ligand_rank_score.lib)

"يتم توفير ملفي تسجيل مختلفين: - protein_ligand_pose_score.lib للاستخدام عندما يرغب المرء في العثور على الوضعيات الأقرب للرابط من العديد من الأفخاخ الهندسية من نفس الرابط - protein_ligand_rank_score.lib للاستخدام عند فحص قاعدة بيانات مركبة مقابل عنصر واحد بروتين لاختيار مواد رابطة مفترضة "

(على جهاز Mac ، توجد ملفات المكتبة عادةً في: /usr/local/share/IMP/atom/protein_ligand_pose_score.lib و /usr/local/share/IMP/atom/protein_ligand_rank_score.lib)

غير متاح بشكل فردي لـ ligand_score ، راجع إصدار IMP (IMP 2.2.0).

رخصة: متاح مجانًا للمؤسسات الأكاديمية ، ولكن هناك رسوم ترخيص للمنظمات الصناعية.

DOCK 6 هي أداة إرساء توفر أيضًا العديد من وظائف التسجيل المختلفة التي يمكن استخدامها لإعادة تسجيل مجمعات بروتينات ترابطات البروتين التي تم إرساؤها بالفعل. يوجد أدناه مثال عن كيفية استخدام نقاط Amber (يمكن العثور على مزيد من التفاصيل في دليل DOCK6 على http://dock.compbio.ucsf.edu/DOCK_6/dock6_manual.htm#Scoring.

تؤدي نقاط Amber إلى الحد الأدنى ، ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية ، وتقليل الطاقة إلى الحد الأدنى على مجمع يجند البروتين ، ويمكن العثور على برنامج تعليمي أكثر تفصيلاً حول كيفية حساب النتيجة من مصطلحات الطاقة المختلفة على http://dock.compbio.ucsf.edu/DOCK_6 /tutorials/amber_score/amber_score.htm.

بالنسبة للمثال التالي ، افترض أننا قمنا بإعداد البروتين والرابط وفقًا لذلك ، أي أننا أزلنا الروابط والمعادن وجزيئات الماء من ملف البروتين PDB وقمنا بتعيين حالات البروتونات الصحيحة لبقايا الهيستيدين.

(يجب وضع برنامج perl script Prepar_amber.pl في دليل ملفات DOCK6 الثنائية ، dock6 / bin)

بعد ذلك ، نقوم بإنشاء ملف dock.in يحتوي على المحتويات التالية:

في الخطوة الأخيرة ، نستخدم ملف dock6 القابل للتنفيذ لإعادة تسجيل المجمع باستخدام ملف dock.in.

في الجزء السفلي من ملف dock.out ، نجد نقاط Amber:

ملف البروتين ومعالجة الهيكل

رخصة: مجاني ، مفتوح المصدر (GNU GPL)

أداة تحويل لتنسيقات الملفات المختلفة. يأتي مع ثنائيات مستقلة وواجهات برمجة تطبيقات لمختلف لغات البرمجة.

O'Boyle و Noel M. و Michael Banck و Craig A. James و Chris Morley و Tim Vandermeersch و Geoffrey R. Hutchison. "Open Babel: An Open Chemical Toolbox." J Cheminf 3 (2011): 33.

رخصة: مجاني ، ولكن لم يتم تقديم ترخيص معين

أداة سطر أوامر تضيف / تزيل ذرات الهيدروجين إلى / من البروتينات والروابط بتنسيق PDB.

Word، et al. (1999) "الهليون والجلوتامين: استخدام ملامسات ذرة الهيدروجين في اختيار سلسلة الأميد الجانبية" J. Mol. بيول. 285 ، 1735-1747.

رخصة: الرخص التجارية والأكاديمية

OpenEye OMEGA هي أداة تستخدم نهجًا قائمًا على المعرفة لتوليد مئات من المطابقات منخفضة الطاقة لهيكل يجند. ينصب التركيز على الكفاءة (حوالي 2 ثانية / جزيء على جهاز مزود بوحدة معالجة مركزية بسرعة 2.4 جيجاهرتز ، وذاكرة وصول عشوائي سعتها 4 جيجابايت) وقد تم التحقق من جودة المطابقات التي تم إنشاؤها بدقة.

يمكن وصف نهج إنشاء المطابق منخفض الطاقة بواسطة أوميغا في 3 خطوات أساسية: أولاً ، إنشاء هيكل أولي ثلاثي الأبعاد يعتمد على مكتبة مجزأة ، وتوليد مجموعة كبيرة من المطابقات بناءً على عدد زوايا الالتواء الدورانية ، وأخذ العينات باستخدام المعايير الهندسية ووظيفة تسجيل الطاقة بناءً على مجال قوة MMFF94 مبسط.

هوكينز ، بول سي دي ، إيه جيفري سكيلمان ، جريجوري إل وارن ، بنيامين إيه إلينجسون ، وماثيو تي ستال. "إنشاء التوافق مع أوميغا: الخوارزمية والتحقق من الصحة باستخدام هياكل عالية الجودة من بنك بيانات البروتين وقاعدة بيانات كامبريدج الإنشائية." مجلة المعلومات والنمذجة الكيميائية 50 ، لا. 4 (26 أبريل 2010): 572–84. دوى: 10.1021 / ci100031x.

  • -التعليق على الطاقة: يكتب - طاقة المطابق بالكيلو كالوري / مول ليتم كتابتها في حقل التعليق لكل مطابق.
  • - الثؤلول صحيح: يولد عناوين فريدة للمطابقات (إلحاق شرطة سفلية وعدد صحيح مطابق لرقم ترتيب رتبة المطابق في المجموعة النهائية).
  • omega2 - مساعدة بسيطة: احصل على قائمة من المعلمات البسيطة
  • omega2 - help all: احصل على قائمة كاملة بالمعلمات

إصدار: أوميغا - الإصدار 3.14

رخصة: الرخص التجارية والأكاديمية

OpenEye ROCS هي أداة لتراكب الهياكل الكيميائية مع جزيء مستهدف بناءً على الابتسامات في الشكل والكيمياء.

إن الجيل السريع من التراكبات ودعمها للمعالجة المتعددة يجعلها أداة مجدية للفحص الافتراضي - تفيد تقارير OpenEye أنه يمكن تراكب حوالي 20-40 جزيءًا في الثانية باستخدام وحدة معالجة مركزية واحدة لجهاز كمبيوتر قياسي (وحدة المعالجة المركزية 2.4 جيجا هرتز ، وذاكرة الوصول العشوائي 4 جيجا بايت).

تتكون نتيجة تشغيل ROCS من المركبات المتراكبة في تنسيقات بنية مشتركة مثل MOL2 بالإضافة إلى ملف تقرير يحتوي على درجات مختلفة مختلفة يمكن استخدامها لترتيب المركبات المتراكبة بناءً على التطابقات الحجمية والكيميائية.


مقدمة

يعد الفحص الافتراضي القائم على الهيكل (VS) أداة قوية للبحث الدوائي وأبحاث العلوم الأساسية [1 ، 2]. في حملة VS الناجحة ، يطرح برنامج الإرساء نماذج جزيئات صغيرة داخل جيب ربط البروتين ، وتقوم وظيفة التسجيل بتقدير الصلات الملزمة. ثم يختبر التجريبيون المركبات التي حصلت على أعلى الدرجات للتحقق من الارتباط. غالبًا ما تكون معدلات الإصابة أفضل من تلك التي يتم الحصول عليها من خلال الفرز عالي الإنتاجية وحده [2].

الخطوة الأولى والتأسيسية في سير عمل VS هي توقع الوضع. يعتمد التنبؤ الدقيق على نماذج ثلاثية الأبعاد عالية الجودة لكل من مستقبلات البروتين وروابط الجزيئات الصغيرة المحتملة. غالبًا ما تخزن قواعد بيانات الجزيئات الصغيرة المركبات بتنسيقات تتضمن فقط نوع الذرة ومعلومات الرابطة (على سبيل المثال ، SMILES). علاوة على ذلك ، تصف إدخالات قاعدة البيانات عادةً تأينًا واحدًا فقط أو حالة توتومرية لكل جزيء ، وقد تفتقر إلى معلومات حول التماثل التناسلي و cis / trans isomerization.

على الرغم من أن البرامج التجارية والمفتوحة المصدر الفعالة والمتاحة لمعالجة هذه التمثيلات البسيطة وتحويلها إلى نماذج ثلاثية الأبعاد تم تعدادها بالكامل لها عيوبها. البرامج التجارية مثل OpenEye's OMEGA / QUACPAC [3، 4] و Schrödinger's LigPrep (Schrödinger، LLC) لها تراخيص مقيدة وقد تكون باهظة الثمن. بينما تقدم OpenEye ترخيصًا أكاديميًا مجانيًا ، فإن هذا الترخيص يفرض قيودًا كبيرة على التسويق والملكية الفكرية. يتم أيضًا إعادة تقييم أهلية الترخيص بانتظام ، مما يجعل الوصول طويل الأجل غير مؤكد. ولا يمكن عادةً توزيع مهام سير العمل التي تتضمن أدوات تجارية بحرية.

تشمل البدائل المجانية Frog2 [5] و Balloon [6 ، 7]. Frog2 [5] هو برنامج مفتوح المصدر قائم على الويب ولا يتطلب أي تثبيت. يجب على المستخدمين أولاً تحميل مركباتهم بتنسيق SMILES إلى بوابة الويب RPBS (http://bioserv.rpbs.univ-paris-diderot.fr/services/Frog2/) [8 ، 9]. يقوم خادم Frog2 بعد ذلك بتعيين إحداثيات ثلاثية الأبعاد ويوفر ملفًا قابلاً للتنزيل يحتوي على النتائج. في المقابل ، يعد Balloon [6 ، 7] برنامج سطر أوامر يمكن دمجه بسهولة وحرية في تدفقات عمل أكبر. على الرغم من أن Balloon مجاني ، إلا أن الكود المصدري غير متاح للجمهور ، ولا يحسب البرنامج الأشكال المتجانسة البديلة و cis / trans isomeric. بالإضافة إلى ذلك ، يتجاهل Frog2 و Balloon التأين البديل والأشكال التوتوميرية أحيانًا تفوت التوافقات الحلقية منخفضة الطاقة وغير العطرية وتولد دوارات زائدة تتجاوز تلك اللازمة لرسو الترابط المرن.

تتضمن حزمة المعلوماتية cheminformatics مفتوحة المصدر Open Babel [10] أيضًا العديد من الملفات القابلة للتنفيذ التي يمكنها تنفيذ خطوات تحضير الجزيئات الصغيرة الرئيسية. على سبيل المثال ، ملف اوبابيل قابل للتنفيذ يقبل أ -ص (pH) المعلمة التي تؤين الجزيئات بما يتناسب مع درجة الحموضة التي يحددها المستخدم. ال اوبابيلgen3D (إنشاء إحداثيات ثلاثية الأبعاد) تقوم المعلمة أيضًا بتحويل التمثيلات الجزيئية إلى نماذج ثلاثية الأبعاد يمكن تحسينها بشكل أكبر تقنع. ولكن من الصعب إنشاء أشكال متماثلة متجانسة بديلة ومراوغة ورابطة الدول المستقلة / العابرة باستخدام واجهة سطر أوامر Open Babel. يجب على المستخدمين / المبرمجين المتقدمين تنفيذ هذه الميزات بشكل منفصل باستخدام واجهة برمجة تطبيقات برمجة Open Babel. تم إصدار Open Babel أيضًا بموجب ترخيص الحقوق المتروكة (GNU General Public License ، الإصدار 2) ، والذي يتطلب أن تكون أي أعمال مشتقة أيضًا حقوق متروكة.

لمعالجة قيود الحزم التجارية والمفتوحة المصدر الحالية ، نقدم هنا Gypsum-DL ، وهو برنامج مجاني مفتوح المصدر لإعداد مكتبات الجزيئات الصغيرة. بعيدًا عن مجرد تعيين إحداثيات ثلاثية الأبعاد ، ينتج Gypsum-DL نماذج جزيئية ذات حالات تأين متفاوتة وحالات توتوميرية وأيزومرية. غالبًا ما تعمل الجيوب المرتبطة بالبروتين على تثبيت هذه الأشكال البديلة ، حتى لو كان انتشارها منخفضًا في المحلول السائب. يولد Gypsum-DL أيضًا نماذج ذات مطابقة حلقية بديلة غير عطرية. يعتبر النظر في مطابقة الحلقات البديلة أمرًا بالغ الأهمية نظرًا لأن معظم برامج الإرساء المرنة للرابطات (على سبيل المثال ، AutoDock Vina [12]) لا تأخذ في الاعتبار جميع أشكال حلقات الربط الممكنة أثناء عملية الإرساء نفسها.

نستخدم 4463 مركبًا عالي الجودة من بروتين - يجند من قاعدة بيانات PDBBind (http://www.pdbbind.org.cn/) [13 ، 14] لإظهار أن معالجة Gypsum-DL يمكن أن تحسن التنبؤ بوضعية VS. لإظهار الفائدة بشكل أكبر ، نستخدم أيضًا Gypsum-DL لمعالجة مكتبتين جزيئيتين ظاهريتين: (1) مجموعة NCI Diversity Set VI ، وهي مجموعة من المركبات المتاحة مجانًا التي يقدمها المعهد الوطني للسرطان (1558 جزيءًا) والأحماض الأمينية غير الطبيعية N-acylated تم تعدادها باستخدام مخططات التفاعل الكيميائي التي يمكن الوصول إليها والتي طورتها مبادرة اكتشاف الأدوية الموزعة (D3) (56608 جزيء) [15،16،17،18]. هذه المكتبات الافتراضية متاحة مجانًا للاستخدام في مشاريع VS.

سيكون Gypsum-DL أداة مفيدة لأولئك الذين يشاركون في كل من العلوم الأساسية وأبحاث اكتشاف الأدوية. نسخة متاحة على http://durrantlab.com/gypsum-dl/ ، تم إصدارها بموجب شروط ترخيص Apache ، الإصدار 2.0.


تطبيق

خوارزمية LigGrep

يقبل LigGrep كمدخل (1) ملف PDBQT أو PDB لمستقبلات الهدف الدوائي المستخدمة في الإرساء ، (2) دليل لملفات PDBQT أو PDB أو SDF التي تحتوي على الأوضاع الراسية للروابط المرشحة ، و (3) ملف JSON- ملف منسق يصف عوامل التصفية المحددة من قبل المستخدم. بعد تقييم كل وضع راسي ، يقوم بإخراج أسماء أي مركبات بأوضاع ترضي جميع المرشحات المحددة من قبل المستخدم. تصف المقاطع التالية كل خطوة من هذه الخطوات بالتفصيل.

جزيء مستقبلات الإدخال

أول وسيطة سطر أوامر لـ LigGrep هي المسار إلى ملف المستقبلات بتنسيق PDB / PDBQT المستخدم للإرساء. يستخدم LigGrep مكتبة Scoria Python [7] لتحميل ملف المستقبلات. نظرًا لأن Scoria مكتبة Python نقية مع ترخيص متساهل ، فإننا نجمع نسخة مع LigGrep نفسها للراحة.

إدخال جزيئات يجند

وسيطة سطر الأوامر الثانية لـ LigGrep هي المسار إلى دليل يحتوي على الملفات المركبة الراسية. لاستيعاب مجموعة واسعة من برامج الإرساء ، قمنا بتصميم LigGrep لقبول الأوضاع المرسومة في ثلاثة تنسيقات ملفات شائعة. يتضمن ذلك تنسيق PDBQT لاستيعاب برامج الإرساء مثل AutoDock Vina [6] ، وتنسيق PDB لاستيعاب دراسات البيانات الضخمة لأوضاع البلورات ، وتنسيق SDF لاستيعاب برامج مثل Schrödinger's Glide. يمكن للباحثين الذين يرغبون في فحص الأوضاع المتوقعة أو المحددة تجريبياً المحفوظة بتنسيقات أخرى التحويل إلى تنسيق SDF باستخدام برامج مفتوحة المصدر مثل Open Babel [8].

في كثير من الحالات ، سيرغب المستخدمون في ترشيح الأوضاع من خلال النظر فقط في ذرة ليجند واحدة (على سبيل المثال ، "ما الذي يضع ذرة أكسجين في منطقة معينة من جيب الربط؟"). في حالات أخرى ، قد يرغب المستخدمون في تصفية الأوضاع باستخدام هياكل أساسية ليجند أكثر تعقيدًا (على سبيل المثال ، "ما الذي يضع مجموعة الهيدروكسيل في منطقة معينة؟"). في حالات أخرى ، قد تكون البنى التحتية ذات المواصفات المحددة للرابطة الذرية حرجة (على سبيل المثال ، "ما الذي يضع مجموعة فينيل - ولكن ليس مجموعة هكسيل حلقي - في منطقة معينة؟"). يمكن للمستخدمين تشغيل LigGrep في ثلاثة أوضاع (NONE و OPENBABEL و SMILES) وفقًا لاحتياجاتهم.

لا يوجد وضع. في الوضع NONE (- الوضع لا شيء) ، لا يقوم LigGrep بتعيين أوامر سندات تتجاوز تلك الموصوفة في الملفات المركبة الراسية نفسها. في حالة ملفات PDB / PDBQT ، التي لا تتضمن أي معلومات حول أوامر السندات ، يفترض LigGrep أن جميع الذرات sp 3 مهجنة وأن جميع الذرات المتجاورة بشكل مناسب متصلة بواسطة روابط مفردة. في حالة ملفات SDF ، والتي تتضمن معلومات مفصلة حول الروابط الذرية ، تقوم LigGrep بدلاً من ذلك بتعيين أوامر السندات بناءً على المعلومات الموجودة في ملفات SDF نفسها. وبالتالي ، يكون الوضع NONE مثاليًا عند (1) التصفية بواسطة ذرة واحدة ، (2) الترشيح بواسطة بنية أساسية يتم توصيل ذراتها فقط بواسطة روابط مفردة ، أو (3) تطبيق مرشحات من أي نوع على الأوضاع المرسومة بتنسيق SDF.

وضع الابتسامات. في وضع الابتسامات (- ابتسامات الوضع) ، يقوم LigGrep بتعيين أوامر السندات إلى الملفات المركّبة المُرسلة بتنسيق PDB / PDBQT من خلال مراعاة الملفات المحددة من قِبل المستخدم في تنسيق SMILES بالإضافة إلى ذلك. يعد تنسيق نظام إدخال خط الإدخال الجزيئي المبسط (SMILES) تنسيقًا مضغوطًا ومستخدمًا على نطاق واسع يشفر اتصال الجزيء و chirality كسلسلة بسيطة من سطر واحد من الأحرف والرموز الأخرى. لتشغيل LigGrep في وضع SMILES ، يجب على المستخدم حفظ ملف SMILES منفصل لكل مركب مرتبط بتنسيق PDB / PDBQT ، في نفس الدليل المركب. يجب أن يكون لكل ملف SMILES نفس اسم الملف مثل ملف PDB / PDBQT المقابل ، بالإضافة إلى الامتداد “.smi”. يعد وضع SMILES مثاليًا عندما تكون (1) سلاسل SMILES متاحة أو يمكن إنشاؤها بسهولة ، (2) تشتمل المرشحات على هياكل أساسية ذات روابط عالية المستوى (على سبيل المثال ، مزدوجة وثلاثية وعطرية) ، و (3) الملفات المرسومة هي PDB / PDBQT منسق. وضع SMILES غير مناسب للملفات ذات تنسيق SDF لأنها تتضمن بالفعل معلومات طلب السندات.

وضع OPENBABEL. في وضع OPENBABEL (- الوضع OPENBABEL) ، يستخدم LigGrep Open Babel (اوبابيل) قابل للتنفيذ [8] لمحاولة تعيين أوامر تهجين الذرة والسندات لملفات PDB / PDBQT المركّبة. يجب على المستخدمين تحديد المسار إلى ملف Open Babel القابل للتنفيذ باستخدام LigGrep’s --babel_exec / PATH / TO / OBABEL معامل. داخليًا ، يحول Open Babel ملفات PDB / PDBQT إلى تنسيق SDF ، والذي يتضمن معلومات ترتيب السندات التي يمكن لمكتبة Python RDKit [9] معالجتها بعد ذلك. لسوء الحظ ، لا تتضمن ملفات PDBQT ذرات الهيدروجين غير القطبية ، مما يعقد هذه العملية. يقوم LigGrep بتشغيل Open Babel أولاً باستخدام ملف −h خيار لإضافة جميع ذرات الهيدروجين المفقودة. إذا كان تخصيص ذرة الهيدروجين لا يتطابق مع الذرات الموجودة في ملف الإدخال PDB / PDBQT ، فإن LigGrep يعيد تشغيل Open Babel باستخدام ص الخيار ، الذي يضيف ذرات الهيدروجين بما يتناسب مع درجة الحموضة المحايدة (7.4). إذا فشلت هذه المحاولة الثانية ، يصدر LigGrep تحذيرًا وينتقل إلى الملف المركب التالي.

نحن نقدم وضع OPENBABEL لراحة المستخدم. يسمح للمستخدمين بمعالجة الأوضاع ذات تنسيق PDB / PDBQT باستخدام مرشحات البنية التحتية ذات الترتيب الأعلى ، حتى عندما لا تكون سلاسل SMILES متاحة. لكننا نوصي باستخدام وضع OPENBABEL بحذر. بالنظر إلى الغموض المرتبط بتعيين أوامر التهجين والسندات بناءً على الإحداثيات الذرية وحدها ، قد يصنف LigGrep في وضع OPENBABEL بعض المركبات بشكل خاطئ. علاوة على ذلك ، لا يكون وضع OPENBABEL مناسبًا عند تصفية الأوضاع بتنسيق SDF لأن ملفات SDF تتضمن بالفعل معلومات أمر السندات.

ملف مرشحات الإدخال

وسيطة سطر الأوامر الثالثة لـ LigGrep هي المسار إلى ملف JSON الذي يحتوي على قائمة من المرشحات التي يجب أن تلبيها مركبات الإدخال (الشكل 1). تحتوي مرشحات LigGrep على أربعة مكونات محددة من قبل المستخدم: (1) مواصفات بنية تحتية ليجند تصف ذرة أو أكثر من الذرات المترابطة ، (2) نقطة في مساحة ثلاثية الأبعاد (نقطة الاستعلام) ، (3) مسافة فاصلة ، و (4) علامة "استبعاد" اختيارية.

نموذج لملف JSON يحتوي على عوامل تصفية افتراضية. يُظهر عامل التصفية رقم 1 نقطة استعلام ثلاثية الأبعاد محددة بواسطة ذرة مستقبلات. يُظهر عامل التصفية رقم 2 نقطة استعلام ثلاثية الأبعاد محددة بواسطة إحداثي ، مع مجموعة علامة الاستبعاد

تحديد الهياكل الأساسية للرابط. لتحديد ما إذا كانت وضعية إرساء معينة تفي بقائمة المرشحات المحددة من قبل المستخدم ، يستخدم LigGrep أولاً مكتبة RDKit Python [9] للتحقق مما إذا كان الجزيء يحتوي على البنى التحتية الضرورية (أي ، الهياكل الفرعية المرتبطة بجميع المرشحات التي لا تحتوي على "استبعاد" الأعلام ، الشكل 1 أ). يرفض LigGrep جميع الجزيئات التي لا تحتوي على كل من البنى التحتية اللازمة. يحدد المستخدمون البنى التحتية عبر تدوين SMILES لمواصفات الهدف التعسفي (SMARTS) (الشكل 1 أ و د) ، والذي يشبه من الناحية التركيبية SMILES. عند استخدام LigGrep في لا أحد وضع لتصفية الجزيئات الراسية المنسقة PDB / PDBQT ، يجب أن تتضمن البنى التحتية فقط ذرات مهجنة sp 3 متصلة بواسطة روابط مفردة (كما في الشكل 1 أ). بخلاف ذلك ، يمكن أن تتضمن سلاسل SMARTS أوصافًا أكثر تعقيدًا للبنية التحتية (على سبيل المثال ، الحلقات العطرية ، كما في الشكل 1 د).

تحديد نقطة الاستعلام ثلاثي الأبعاد. لكل مرشح محدد ، يحدد LigGrep نقطة الاستعلام ثلاثية الأبعاد المناسبة من خلال فحص بيانات JSON المقابلة. إذا كان المرشح JSON يحتوي على "الإحداثيات" الرئيسية ، فإن LigGrep يبني نقطة الاستعلام ثلاثي الأبعاد مباشرة من القيمة المقابلة ، وهي قائمة تحتوي على إحداثيات x و y و z (الشكل 1 هـ). إذا كان المرشح JSON يحتوي على مفتاح "receptorAtom" ، فإن LigGrep يبني نقطة الاستعلام ثلاثية الأبعاد من خلال البحث في ملف مستقبل الإدخال عن ذرة تطابق السلسلة المقدمة ومعرف البقايا (البقايا) واسم الذرة (الاسم الذري) (الشكل 1 ب). ثم يتم تعيين نقطة الاستعلام ثلاثي الأبعاد على إحداثيات تلك الذرة.

قبول أو رفض المركبات الراسية على أساس المسافات الذرية. بمجرد تحديد LigGrep للبنى التحتية للجزيء الصغير ونقاط الاستعلام ثلاثية الأبعاد ذات الصلة ، فإنه يحدد ما إذا كان وضع معين راسخ يمر أو يفشل كل مرشح. إذا اجتاز جميع المرشحات ، فسيتم حفظ اسم الملف المركب في ملف نصي ناتج. إذا فشل في أي من المرشحات ، فلن يتم حفظ اسم الملف المركب. وبالتالي يتم دمج المرشحات باستخدام عامل تشغيل Boolean AND (بالاقتران) ، على الرغم من أن المستخدمين المتقدمين المطلعين على تدوين SMARTS يمكنهم أيضًا تضمين عوامل منطقية إضافية في مواصفات البنية التحتية الخاصة بهم لمنطق أكثر تعقيدًا وتداخلًا.

لتطبيق كل مرشح ، يحسب LigGrep أولاً الحد الأدنى للمسافة بين أي ذرة ذات بنية جزئية صغيرة ونقطة الاستعلام ثلاثي الأبعاد المقابلة. ثم يقارن هذه المسافة المحسوبة بمسافة القطع المرتبطة بكل مرشح (الشكل 1 ج). بشكل افتراضي ، تمر الوضعية الراسية المحددة بمرشح إذا كانت تضع البنية التحتية بالقرب من نقطة الاستعلام. إذا قام المستخدم بتضمين علامة "استبعاد" اختيارية (الشكل 1f) ، فإن الوضع يمر فقط إذا لم يضع البنية التحتية بالقرب من نقطة الاستعلام. ترد المعايير المحددة المستخدمة لتقييم كل مرشح في الجدول 1.

التبعيات والتوافق

لقد اختبرنا LigGrep على macOS و Ubuntu Linux و Windows 10 (الجدول 2). يتطلب LigGrep مكتبات Python التابعة لجهات خارجية RDKit [9] و NumPy [10] و SciPy [11] ، والتي يجب تثبيتها بشكل منفصل. تأتي معبأة مسبقًا مع مكتبة Scoria [7] للراحة. عند تشغيل LigGrep في وضع NONE أو SMILES المفضل ، فإن الملف القابل للتنفيذ Open Babel غير مطلوب. يجب على المستخدمين الذين يرغبون في استخدام وضع OPENBABEL تثبيت Open Babel بشكل منفصل.

الشاشات الافتراضية المعيارية

تحضير المستقبلات

لإثبات استخدام LigGrep ، أجرينا VS ضد ثلاثة بروتينات: H. العاقل بولي (ADP- ريبوز) بوليميراز 1 (هسPARP1) ، H. العاقل peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA- التفاعل 1 (هسPin1p) و S. cerevisiae هيكسوكيناز -2 (الشوريHxk2p). قمنا بتنزيل ملفات هسPARP1 ، هسPin1p و الشوريالهياكل البلورية Hxk2p (6BHV [12] ، 3TDB [13] ، و 1IG8 [14] ، على التوالي) من بنك بيانات البروتين RCSB [15 ، 16]. اخترنا 6BHV هسهيكل PARP1 لأن يجنده المتبلور بشكل مشترك ، نيوكليوتيد الأدينين البنزاميد ، كان الأكبر من حيث الكتلة لـ 46 يجند متبلور مشتركًا (ملف إضافي 1: الجدول S1) ، وتشير بعض الدراسات إلى أن التشابهات ذات الجيب الملزم الأكبر تكون أكثر قابلية للتكيف مع VS [ 17 ، 18]. اخترنا 3TDB هسهيكل Pin1p لأن يجنده المتبلور المشترك كان الأكبر من حيث الكتلة من 27 (ملف إضافي 1: الجدول S2). أخيرًا ، اخترنا 1IG8 الشوريهيكل Hxk2p لأنه هو الوحيد الشوريهيكل Hxk2p مع تسلسل الأحماض الأمينية الصحيح. في جميع الحالات ، استخدمنا خادم PDB2PQR [19،20،21] لإضافة ذرات الهيدروجين إلى هياكل البروتين هذه ولتحسين شبكات روابط الهيدروجين الخاصة بها (المعلمات الافتراضية ، الرقم الهيدروجيني 7). ثم استخدمنا Open Babel [8] لتحويل ملفات PQR البروتونية الناتجة إلى تنسيق PDB. أخيرًا ، استخدمنا MGLTools 1.5.6 [22] لتحويل ملفات PDB إلى تنسيق PDBQT ، والذي يتضمن أنواع الذرة والشحنات الذرية الجزئية.

تجهيز مكتبات الجزيئات الصغيرة

لتحضير مكتبة من الجزيئات الصغيرة ل هسلرسو السفن PARP1 ، قمنا بتنزيل سلاسل SMILES لـ 46 معروفة هسبروابط PARP1 (ملف إضافي 1: الجدول S1) و 1515 جزيء صغير متنوع (الشراك الخداعية المفترضة). تم أخذ الربيطات المعروفة من هستم ترسيب الهياكل البلورية لـ PARP1 في بنك بيانات البروتين RCSB ، وتم أخذ الأفخاخ من NCI Diversity Set VI ، وهي مجموعة من المركبات المتاحة مجانًا والتي يوفرها المعهد الوطني للسرطان (NCI) [23]. أنشأنا مكتبة جزيئات صغيرة مماثلة من الروابط المعروفة والشراك الخداعية لـ NCI لـ هسPin1p لرسو السفن ، باستخدام 27 متبلور هسروابط Pin1p (ملف إضافي 1: الجدول S2). ل الشوريإرساء Hxk2p ، حددنا 41 من نظائر الجلوكوز المعروفة بربط بروتينات هيكسوكيناز والجلوكوكيناز من أنواع مختلفة (مفترض الشوريروابط Hxk2p ثمانية من بنك بيانات البروتين RCSB ، و 33 من قاعدة بيانات BindingDB [24 ، 25] ملف إضافي 1: الجدول S3). كما الشوريHxk2p ، اخترنا 1652 نظير جلوكوز بأوزان جزيئية أقل من 500 دالتون ، مأخوذة من قاعدتي بيانات ChemDiv و eMolecules (مفترضات غير نشطة).

استخدمنا البرنامج مفتوح المصدر Gypsum-DL [4] لإنشاء نماذج ثلاثية الأبعاد لجزيئات صغيرة من سلاسل SMILES هذه. لحساب التأين البديل ، التوتوميري ، الكيرالي ، الأيزومري ، والأشكال المطابقة للحلقة ، وجهنا Gypsum-DL لتوليد متغيرين جزيئيين لكل مركب إدخال (دقيقة_الساعة: 7.4 ماكس_س: 7.4 pka_precision: 0). كما استخدمنا الجبس- DL --use_durrant_lab_filters علم لإزالة المتغيرات الجزيئية التي يُحكم عليها بأنها غير محتملة. تم تحويل ملفات PDB ذات الجزيء الصغير الناتج مرة أخرى إلى تنسيق PDBQT باستخدام MGLTools 1.5.6 [22].

لرسو السفن

للتحضير للإرساء ، استخدمنا AutoDockTools [22] و Webina [26] لتحديد صندوق لرسو السفن متمركز على جيوب الربط الترابطية للهياكل البلورية المعنية. في حالة 6BHV هسهيكل PARP1 ، احتفظنا بجميع المجالات الحفازة الأربعة الموجودة في الوحدة غير المتماثلة 6BHV من أجل البساطة ، لكن صندوق الإرساء (23 × 17 × 20 Å) يشمل فقط ذرات السلسلة A. ال هسPin1p و الشوريكانت صناديق الإرساء Hxk2p 20 × 20 × 20 × و 20 × 19 × 15 × ، على التوالي. قمنا بإرساء جميع المركبات في مستقبلاتها الخاصة باستخدام AutoDock Vina [6] ، مع معلمات Vina الافتراضية.

تحديد مرشحات LigGrep

لإنشاء مرشحات LigGrep مناسبة لمرشحات HsPARP1 VS و PARP1 VS ، قمنا بمراجعة جدول تم نشره مؤخرًا للتنبؤ هستفاعلات PARP1 / ligand التي تم تحديدها بشكل متكرر في حملة de novo CADD واسعة النطاق [27]. لوحظ اثنان من أكثر التفاعلات شيوعًا أيضًا في الهياكل البلورية لـ هسيرتبط PARP1 بالمثبط المعتمد سريريًا niraparib (4R6E: A [28]) و 4 (3ح) - مشتق الكوينازولينون (1UK0: A [29]): رابطة هيدروجينية مع G863 ، وتفاعل a ( pi ) - ( pi ) مع Y907. بناءً على تحليلنا لهذه الهياكل ، حددنا مرشحين بنيويين ("مستقبلات الذرة") لالتقاط التآثرين. لالتقاط رابطة الهيدروجين ، طلبنا أن نيتروجين مركب أو ذرة أكسجين راسية (SMARTS: [#7,#8]) تأتي ضمن 5.5 من الكربون ألفا G863 (بقايا: 863 atomname: CA). لالتقاط التفاعل ( pi ) - ( pi ) ، طلبنا أن تكون رابطة عطرية كربونية-كربون مركبة راسية (SMARTS: نسخة) تقع ضمن 5.5 Å من أقصى ذرة كربون Y907 (بقايا: 907 atomname: تشيكوسلوفاكيا).

لإنشاء مرشحات مناسبة لـ هسPARP1 VS ، قمنا بفحص العديد من الروابط المتبلورة المشتركة المودعة في بنك بيانات البروتين RCSB. العديد من هذه الهياكل الأساسية الشبيهة بالببتيد المتوضعة (على سبيل المثال ، شقوق الإيميدازول والفوران الكربوكسيل) بالقرب من مكان ربط الببتيدات الداخلية [30]. لذلك قمنا بتعريف مرشح "تنسيق" واحد لتحديد الأوضاع الراسية التي تم وضعها [N ، O] مدير المركز داخل 4.0 Å من هذا الموقف. استخدمنا سلسلة SMARTS مع ذرات sp 3 المهجنة فقط (روابط مفردة) لضمان التوافق مع وضع NONE الخاص بـ LigGrep.

لإنشاء مرشحات مناسبة لـ هسPin1p VS ، نظرنا مرة أخرى في الروابط المعروفة. العديد من روابط hexokinase هي نظائر للجلوكوز ، لذلك حددنا مرشح "إحداثي" واحد لتحديد الأوضاع الراسية التي وضعت رباعي هيدرو -2ح- شاردة قلبية (C1OCCCC1) within 1.0 Å of the 3D position where glucose typically binds.

Measuring virtual screen performance

To evaluate the performance of our VS in terms of both the docked poses and the associated docking scores, we first selected a single candidate pose for each unique input molecule in our library. Given that Gypsum-DL generated up to two molecular variants for each molecule and that Vina predicted up to 9 poses for each variant, each unique molecule was associated with at most 18 poses. In practice this number was smaller on average because in some cases Gypsum-DL generated only one variant, and LigGrep (when applied) filtered out those poses that failed to meet our user-specified criteria. To assess the VS before applying LigGrep, we considered only each ligand’s single, top-scoring pose, without regard for pose geometry. To assess the VS after applying LigGrep, we considered the top-scoring pose from among the poses with geometries that matched our user-defined LigGrep filters.

Pose accuracy. To assess how well Vina predicts the poses of known HsPARP1 ligands, we used UCSF Chimera [31] to align the 46 apo HsPARP1 crystal structures listed in Additional file 1: Table S1 to the HsPARP1 structure used for docking. We then used the obrms program, included in the Open Babel package [8], to calculate the root-mean-square deviation (RMSD) between the top-scoring docked pose of each known ligand and the corresponding crystallographic pose (Additional file 1: Table S1). We used this same protocol to assess how well Vina predicts the poses of known HsPin1p and ScHxk2p ligands (Additional file 1: Tables S2 and S3), though in the case of ScHxk2p only one crystallographic ligand was available.

Scoring (ranking) accuracy. We used several methods to assess how well the three VS ranked known ligands above decoy molecules, both before and after applying LigGrep. First, we ordered the compounds of the three VS by their docking scores and calculated the percentile ranks of the known ligands (Additional file 1: Tables S1–S3). Second, we counted the number of positive-control compounds that ranked in the top 10, 20, and 40 compounds for each VS (Table 3). Third, we calculated enrichment factors. Given a VS of تي total small molecules including (P_) positive-control compounds, the enrichment factor, (EF_) , of the ن top-ranked compounds is the number of positive-control ligands present, (P_) , divided by the number of positive controls that would be expected if the compounds were randomly ordered, i.e., (EF_ = P_ / (nP_ / T)) . Finally, though LigGrep is best used to enrich the set of top-ranked compounds, we also assessed the impact of LigGrep filters on the entire set of ranked compounds using receiver operating characteristic (ROC) metrics (see Additional file 1: Figure S1).


Inhibitor discovery for the بكتريا قولونية meningitis virulence factor IbeA from homology modeling and virtual screening

الإشريكية القولونية (بكتريا قولونية) K1 is the most common Gram-negative bacteria cause of neonatal meningitis. The penetration of بكتريا قولونية through the blood–brain barrier is a key step of the meningitis pathogenesis. A host receptor protein, Caspr1, interacts with the بكتريا قولونية virulence factor IbeA and thus facilitates bacterial penetration through the blood–brain barrier. Based on this result, we have now predicted the binding pattern between Caspr1 and IbeA by an integrated computational protocol. Based on the predicted model, we have identified a putative molecular binding pocket in IbeA, that directly bind with Caspr1. This evidence indicates that the IbeA (229–343aa) region might play a key role in mediating the bacteria invasion. Virtual screening with the molecular model was conducted to search for potential inhibitors from 213,279 commercially available chemical compounds. From the top 50 identified compounds, 9 demonstrated a direct binding ability to the residues within the Caspr1 binding site on IbeA. By using human brain microvascular endothelial cells (hBMEC) with بكتريا قولونية strain RS218, four molecules were characterized that significantly attenuated the bacteria invasions at concentrations devoid of cell toxicity. Our study provides useful structural information for understanding the pathogenesis of neonatal meningitis, and have identified drug-like compounds that could be used to develop effective anti-meningitis agents.

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


مراجع

Beura S and Chetti P 2020 In-silico strategies for probing chloroquine based inhibitors against SARS-CoV-2. J Biomol. هيكل. دين. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1772111

Bolton EE, Wang Y, Thiessen PA and Bryant SH 2008 PubChem: integrated platform of small molecules and biological activities. Annu. Rep. Comput. تشيم. 4 217–241

Bowers KJ, Chow DE, Xu H, Dror RO, Eastwood MP, وآخرون. 2006 Scalable algorithms for molecular dynamics simulations on commodity clusters. Proceedings of the 2006 ACM/IEEE Conference on Supercomputing (In IEEE)

Colombier M-A and Molina J-M 2018 Doravirine: a review. بالعملة. رأي. HIV AIDS 13 308–314

Coogan PF, Rosenberg L, Palmer JR, Strom BL, Zauber AG, Stolley PD and Shapiro S 2000 Phenolphthalein laxatives and risk of cancer. J. Natl. معهد السرطان. 92 1943–1944

Delorme D, Ducharme Y, Brideau C, Chan C-C, Chauret N, وآخرون. 1996 Dioxabicyclooctanyl naphthalenenitriles as nonredox 5-lipoxygenase inhibitors: structure− activity relationship study directed toward the improvement of metabolic stability. جيه ميد. تشيم. 39 3951–3970

Drosten C, Günther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, وآخرون. 2003 Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. إنجل. جيه ميد. 2003 348 1967–1976

Du J, Sun H, Xi L, Li J, Yang Y, Liu H and Yao X 2011 Molecular modeling study of checkpoint kinase 1 inhibitors by multiple docking strategies and prime/MM-GBSA calculation. J. Comput. تشيم. 32 2800–2809

Gaginella TS, Mascolo N, Izzo AA, Autore G and Capasso F 1994 Nitric oxide as a mediator of bisacodyl and phenolphthalein laxative action: induction of nitric oxide synthase. فارماكول. إكسب. هناك. 270 1239–1245

Genheden S and Ryde U 2015 The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opin. اكتشاف المخدرات. 10 449–461

Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, وآخرون. 2013 Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension إنجل. جيه ميد. 369 319–329

Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, وآخرون. 2013 Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. إنجل. جيه ميد. 369 330–340

Goto Y, Watanabe N, Kogawa N, Tsuchiya M, Takahashi O, Uchi H, Furue M and Hayashi H 2002 CX-659S: a novel diaminouracil derivative that has antioxidative and acute anti-inflammatory activities. يورو. فارماكول. 438 189–196

Gui M, Song W, Zhou H, Xu J, Chen S, Xiang Y and Wang X 2017 Cryo-electron microscopy structures of the SARS-CoV spike glycoprotein reveal a prerequisite conformational state for receptor binding. دقة الخلية. 27 119–129

Hardcastle Jr G, Johnson D, Panetta C, Scott A and Sutherland S 1966 The preparation and structure of hetacillin. J. Org. تشيم. 31 897–899

Hoy SM 2018 Talazoparib: first global approval. المخدرات 78 1939–1946

Kim S, Chen J, Cheng T, Gindulyte A, He J, He S, Li Q, Shoemaker BA, Thiessen PA, Yu B, Zaslavsky L, Zhang J and Bolton EE 2019 PubChem 2019 update: improved access to chemical data. الدقة الأحماض النووية. 47 D1102–D1109

Kollman PA, Massova I, Reyes C, Kuhn B, Huo S, وآخرون. 2000 Calculating structures and free energies of complex molecules: combining molecular mechanics and continuum models. Acc. تشيم. الدقة. 33 889–897

Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS, Zaki SR, Peret T, وآخرون. 2003 A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. إنجل. جيه ميد. 348 1953–1966

Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, Zhang Q, Shi X, Wang Q, Zhang L and Wang X 2020 Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. طبيعة سجية 581 215–220

Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M, Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H and Farzan M 2003 Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. طبيعة سجية 426 450–454

Li J, Abel R, Zhu K, Cao Y, Zhao S and Friesner RA 2011 The VSGB 2.0 model: a next generation energy model for high resolution protein structure modeling. البروتينات. 79 2794–2812

Li F, Li W, Farzan M and Harrison SC 2005 Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. علم 309 1864–1868

Lipinski CA 2004 Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. اكتشاف المخدرات. Today Technol. 1 337–341

Lyne PD, Lamb ML and Saeh JC 2006 Accurate prediction of the relative potencies of members of a series of kinase inhibitors using molecular docking and MM-GBSA scoring. جيه ميد. تشيم. 49 4805–4808

Malik A, Prahlad D, Kulkarni N, and Kayal A 2020 Interfacial Water Molecules Make RBD of SPIKE Protein and Human ACE2 to Stick Together. bioRxiv

Massova I and Kollman PA 2000 Combined molecular mechanical and continuum solvent approach (MM-PBSA/GBSA) to predict ligand binding. Perspect Drug Discov. Des. 18 113–135

Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS and Olson AJ 2009 AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J. Comput. تشيم. 30 2785–2791

Muid RE, Dale MM, Davis PD, Elliott LH, Hill CH, Kumar H, Lawton G, Twomey BM, Wadsworth J and Wilkinson SE 1991 A novel conformationally restricted protein kinase C inhibitor, Ro 31‐8425, inhibits human neutrophil superoxide generation by soluble, particulate and post‐receptor stimuli. FEBS ليت. 293 169–172

Nosten F, van Vugt M, Price R, Luxemburger C, Thway KL, Brockman A, McGready R, ter Kuile F, Looareesuwan S and White NJ 2000 Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. لانسيت 356 297–302

O’Boyle NM, Banck M, James CA, Morley C, Vandermeersch T and Hutchison GR 2011 Open Babel: An open chemical toolbox. J. Cheminform. 3 33

de Oliveira OV, Rocha GB, Paluch AS and Costa LT 2020 Repurposing approved drugs as inhibitors of SARS-CoV-2 S-protein from molecular modeling and virtual screening. J. بيومول. هيكل. دين. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1772885

Palmer KJ, Holliday SM and Brogden RN 1993 Mefloquine. المخدرات 45 430–475

Release Schrödinger 2017 4: Maestro, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2017

Rider J 1971 Treatment of acute and chronic constipation with bisoxatin acetate and bisacodyl. Double-blind crossover study. بالعملة. هناك. الدقة. كلين. إكسب. 13 386–392

Rino R, Vega M, Konrad S, P Gj, David C, Jang H, وآخرون. 2004 Severe acute respiratory syndrome coronavirus. http://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=US2006257852

Roos K, Wu C, Damm W, Reboul M, Stevenson JM, وآخرون.2019 OPLS3e: Extending Force Field Coverage for Drug-Like Small Molecules. J. كيم. Theory Comput. 15 1863-1874

Rothan HA and Byrareddy SN 2020 The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J. الذاتي. 109 102433

Sandeep S and McGregor K 2020 Energetics Based Modeling of Hydroxychloroquine and Azithromycin Binding to the SARS-CoV-2 Spike (S)Protein - ACE2 Complex. ChemRxiv

Sardana V, Burzynski J and Zalzal P 2017 Safety and efficacy of topical ketoprofen in transfersome gel in knee osteoarthritis: a systematic review. Musculoskeletal Care 15 114–121

Sardar R, Satish D, Birla S and Gupta D 2020 Comparative analyses of SAR-CoV2 genomes from different geographical locations and other coronavirus family genomes reveals unique features potentially consequential to host-virus interaction and pathogenesis. bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.21.001586

Schrodinger L 2017 The PyMol molecular graphics system, version 2.0. Schrödinger, LLC, New York, NY.

Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Aihara H, Geng Q, Auerbach A and Li F 2020 Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. طبيعة سجية. 581 221-224

Smid P, Coolen HK, Keizer HG, van Hes R, de Moes J-P, وآخرون. 2005 Synthesis, structure−activity relationships, and biological properties of 1-heteroaryl-4-[ω-(1 H-indol-3-yl) alkyl] piperazines, novel potential antipsychotics combining potent dopamine d2 receptor antagonism with potent serotonin reuptake inhibition. جيه ميد. تشيم. 48 6855–6869

Smith J and Hamilton-Miller J 1970 Hetacillin: a chemical and biological comparison with ampicillin. العلاج الكيميائي 15 366–378

Soleimani V, Delghandi PS, Moallem SA and Karimi G 2019 Safety and toxicity of silymarin, the major constituent of milk thistle extract: An updated review. Phytother. الدقة. 33 1627–1638

Song W, Gui M, Wang X and Xiang Y 2018 Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. بلوس باثوج. 14 e1007236

Tortorici MA and Veesler D 2019 Structural insights into coronavirus entry. حال. Virus Res. 105 93–116

Trott O and Olson AJ 2010 AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comput. تشيم. 31 455–461

Walls AC, Park Y-J, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT and Veesler D 2020 Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. زنزانة 181 281–292

Walls AC, Tortorici MA, Snijder J, Xiong X, Bosch BJ, Rey FA and Veesler D 2017 Tectonic conformational changes of a coronavirus spike glycoprotein promote membrane fusion. بروك. ناتل. أكاد. علوم. 114 11157–11162

Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS and Li F 2020 Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J Virol. 94 e00127-20

Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z, Lu G, Qiao C, Hu Y, Yuen KY, Wang Q, Zhou H, Yan J and Qi J 2020 Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. زنزانة 181 894–904

Wishart DS, Feunang YD, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, وآخرون.2018 DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. الدقة الأحماض النووية. 46 D1074–D1082

Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, Wang Q, Xu Y, Li M, Li X, Zheng M, Chen L and Li H 2020 Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm. الخطيئة. ب 10 766–788

Xia S, Liu M, Wang C, Xu W, Lan Q, Feng S, Qi F, Bao L, Du L, Liu S, Qin C, Sun F, Shi Z, Zhu Y, Jiang S and Lu L 2020a Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion. دقة الخلية. 30 343–355

Xia S, Zhu Y, Liu M, Lan Q, Xu W, Wu Y, Ying T, Liu S, Shi Z, Jiang S and Lu L 2020b Fusion mechanism of 2019-nCoV and fusion inhibitors targeting HR1 domain in spike protein. خلية مول. إمونول. 17 765–767

Xiao X, Chakraborti S, Dimitrov AS, Gramatikoff K and Dimitrov DS 2003 The SARS-CoV S glycoprotein: expression and functional characterization. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 312 1159–1164

Xie Y, Zhang D, Zhang J and Yuan J 2019 Metabolism, transport and drug-drug interactions of silymarin. جزيئات 24 3693

Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, and Zhou Q 2020 Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. علم 367 1444–1448


Ertl P (2003) Cheminformatics analysis of organic substituents: identification of the most common substituents, calculation of substituent properties, and automatic identification of drug-like bioisosteric groups. J Chem Inf Comput Sci. https://doi.org/10.1021/ci0255782

Bohacek RS, McMartin C, Guida WC (1996) The art and practice of structure-based drug design: a molecular modeling perspective. Med Res Rev. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1128(199601)16:1<3::AID-MED1>3.0.CO2-6

Polishchuk PG, Madzhidov TI, Varnek A (2013) Estimation of the size of drug-like chemical space based on GDB-17 data. J Comput Aided Mol Des. https://doi.org/10.1007/s10822-013-9672-4

Durrant JD, Amaro RE, McCammon JA (2009) Autogrow: a novel algorithm for protein inhibitor design. Chem Biol Drug Des 73(2):168–178. https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2008.00761.x

Durrant JD, Lindert S, McCammon JA (2013) Autogrow 3.0: an improved algorithm for chemically tractable, semi-automated protein inhibitor design. J Mol Graph Model 44:104–112. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2013.05.006

Sliwoski G, Kothiwale S, Meiler J, Lowe EW (2014) Computational methods in drug discovery. Pharmacol Rev. https://doi.org/10.1124/pr.112.007336

Degen J, Wegscheid-Gerlach C, Zaliani A, Rarey M (2008) On the art of compiling and using ’drug-like’ chemical fragment spaces. ChemMedChem. https://doi.org/10.1002/cmdc.200800178

Yu W, MacKerell AD (2017) Chap. 5. Computer-aided drug design methods. In: Sass P (ed) Antibiotics methods in molecular biology, vol 1520. Springer, Berlin, pp 85–106

Kawai K, Nagata N, Takahashi Y (2014) De novo design of drug-like molecules by a fragment-based molecular evolutionary approach. J Chem Inf Model. https://doi.org/10.1021/ci400418c

Alhossary A, Handoko SD, Mu Y, Kwoh CK (2015) Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2. Bioinformatics 31(13):2214–2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082

Ropp PJ, Spiegel JO, Walker JL, Green H, Morales GA, Milliken KA, Ringe JJ, Durrant JD (2019) Gypsum-dl: an open-source program for preparing small-molecule libraries for structure-based virtual screening. J Cheminform 11(1):34. https://doi.org/10.1186/s13321-019-0358-3

Kim G, Ison G, McKee AE, Zhang H, Tang S, Gwise T, Sridhara R, Lee E, Tzou A, Philip R et al (2015) Fda approval summary: olaparib monotherapy in patients with deleterious germline BRCA-mutated advanced ovarian cancer treated with three or more lines of chemotherapy. Clin Cancer Res 21(19):4257–4261

Balasubramaniam S, Beaver JA, Horton S, Fernandes LL, Tang S, Horne HN, Liu J, Liu C, Schrieber SJ, Yu J, Song P, Pierce W, Robertson KJ, Palmby TR, Chiu HJ, Lee EY, Philip R, Schuck R, Charlab R, Banerjee A, Chen XH, Wang X, Goldberg KB, Sridhara R, Kim G, Pazdur R (2017) FDA approval summary: rucaparib for the treatment of patients with deleterious BRCA mutation-associated advanced ovarian cancer. Clin Cancer Res 23(23):7165–7170. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-1337

Ison G, Howie LJ, Amiri-Kordestani L, Zhang L, Tang S, Sridhara R, Pierre V, Charlab R, Ramamoorthy A, Song P, Li F, Yu J, Manheng W, Palmby TR, Ghosh S, Horne HN, Lee EY, Philip R, Dave K, Chen XH, Kelly SL, Janoria KG, Banerjee A, Eradiri O, Dinin J, Goldberg KB, Pierce WF, Ibrahim A, Kluetz PG, Blumenthal GM, Beaver JA, Pazdur R (2018) FDA approval summary: niraparib for the maintenance treatment of patients with recurrent ovarian cancer in response to platinum-based chemotherapy. Clin Cancer Res 24(17):4066–4071. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0042

Hoy SM (2018) Talazoparib: first global approval. Drugs 78(18):1939–1946. https://doi.org/10.1007/s40265-018-1026-z

Bitler BG, Watson ZL, Wheeler LJ, Behbakht K (2017) PARP inhibitors: clinical utility and possibilities of overcoming resistance. Gynecol Oncol 147(3):695–704. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.10.003

Patel AG, Sarkaria JN, Kaufmann SH (2011) Nonhomologous end joining drives poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor lethality in homologous recombination-deficient cells. Proc Nat Acad Sci USA 108(8):3406–3411. https://doi.org/10.1073/pnas.1013715108

Thorsell AG, Ekblad T, Karlberg T, Löw M, Pinto AF, Trésaugues L, Moche M, Cohen MS, Schüler H (2017) Structural basis for potency and promiscuity in poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and tankyrase inhibitors. J Med Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00990

Dawicki-McKenna JM, Langelier M-F, DeNizio JE, Riccio AA, Cao CD, Karch KR, McCauley M, Steffen JD, Black BE, Pascal JM (2015) Parp-1 activation requires local unfolding of an autoinhibitory domain. Mol Cell 60(5):755–768. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2015.10.013

Kinoshita T, Nakanishi I, Warizaya M, Iwashita A, Kido Y, Hattori K, Fujii T (2004) Inhibitor-induced structural change of the active site of human poly(ADP-ribose) polymerase. FEBS Lett 556(1–3):43–6. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(03)01362-0

Trott O, Olson AJ (2009) Autodock vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem 31(2):455–461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334

Durrant JD, McCammon JA (2012) Autoclickchem: click chemistry in silico. بلوس كومبوت بيول. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002397

Hartenfeller M, Eberle M, Meier P, Nieto-Oberhuber C, Altmann KH, Schneider G, Jacoby E, Renner S (2011) A collection of robust organic synthesis reactions for in silico molecule design. J Chem Inf Model 51(12):3093–3098. https://doi.org/10.1021/ci200379p

Sterling T, Irwin JJ (2015) ZINC 15-ligand discovery for everyone. J Chem Inf Model. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559

Lindert S, Durrant JD, Mccammon JA (2012) LigMerge: a fast algorithm to generate models of novel potential ligands from sets of known binders. Chem Biol Drug Des 80(3):358–365. https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2012.01414.x

Landrum G RDKit: open-source cheminformatics. http://www.rdkit.org/

Ropp PJ, Kaminsky JC, Yablonski S, Durrant JD (2019) Dimorphite-DL: an open-source program for enumerating the ionization states of drug-like small molecules. J Cheminform 11(1):14. https://doi.org/10.1186/s13321-019-0336-9

Durrant JD, McCammon JA (2010) NNScore: a neural-network-based scoring function for the characterization of protein–ligand complexes. J Chem Inf Model 50(10):1865–1871. https://doi.org/10.1021/ci100244v

Durrant JD, McCammon JA (2011) Nnscore 2.0: a neural-network receptor-ligand scoring function. J Chem Inf Model 51(11):2897–2903. https://doi.org/10.1021/ci2003889

Reynolds CH, Tounge BA, Bembenek SD (2008) Ligand binding efficiency: trends, physical basis, and implications. J Med Chem 51(8):2432–2438

Landrum G (2011) Getting started with the RDKit in Python. https://www.rdkit.org/docs/GettingStartedInPython.html

Bajusz D, Rácz A, Héberger K (2015) Why is Tanimoto index an appropriate choice for fingerprint-based similarity calculations? J Cheminform. https://doi.org/10.1186/s13321-015-0069-3

Shukla A, Pandey HM, Mehrotra D (2015) Comparative review of selection techniques in genetic algorithm. In: 2015 international conference on futuristic trends on computational analysis and knowledge management (ABLAZE) (February), pp 515–519. https://doi.org/10.1109/ABLAZE.2015.7154916

Berman HM, Battistuz T, Bhat TN, Bluhm WF, Bourne PE, Burkhardt K, Feng Z, Gilliland GL, Iype L, Jain S, Fagan P, Marvin J, Padilla D, Ravichandran V, Schneider B, Thanki N, Weissig H, Westbrook JD, Zardecki C (2002) The protein data bank. Acta Crystallogr Sect D Biol Crystallogr. https://doi.org/10.1107/S0907444902003451

Dolinsky TJ, Nielsen JE, McCammon JA, Baker NA (2004) Pdb2pqr: an automated pipeline for the setup of Poisson-Boltzmann electrostatics calculations. Nucl Acids Res 32(Web Server issue):665–667. https://doi.org/10.1093/nar/gkh381

Dolinsky TJ, Czodrowski P, Li H, Nielsen JE, Jensen JH, Klebe G, Baker NA (2007) Pdb2pqr: expanding and upgrading automated preparation of biomolecular structures for molecular simulations. Nucl Acids Res 35(Web Server issue):522–525. https://doi.org/10.1093/nar/gkm276

O’Boyle NM, Banck M, James CA, Morley C, Vandermeersch T, Hutchison GR (2011) Open babel: an open chemical toolbox. J Cheminform. https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33

Ropp P, Friedman A, Durrant JD (2017) Scoria: a Python module for manipulating 3D molecular data. J Cheminform. https://doi.org/10.1186/s13321-017-0237-8

Durrant JD (2018) Blendmol: advanced macromolecular visualization in blender. Bioinformatics 35(13):2323–2325. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bty968

Alvesalo JK, Siiskonen A, Vainio MJ, Tammela PS, Vuorela PM (2006) Similarity based virtual screening: a tool for targeted library design. J Med Chem 49(7):2353–2356

de Souza Neto LR, Moreira-Filho JT, Neves BJ, Maidana RLBR, Guimarães ACR, Furnham N, Andrade CH, Silva FP Jr (2020) In silico strategies to support fragment-to-lead optimization in drug discovery. Front Chem 8:93

Chen X, Lin Y, Liu M, Gilson MK (2002) The binding database: data management and interface design. Bioinformatics 18(1):130–139. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/18.1.130

Liu T, Lin Y, Wen X, Jorissen RN, Gilson MK (2007) BindingDB: a web-accessible database of experimentally determined protein–ligand binding affinities. Nucl Acids Res 35(Database issue):198–201. https://doi.org/10.1093/nar/gkl999

Butina D (1999) Unsupervised data base clustering based on daylight’s fingerprint and tanimoto similarity: a fast and automated way to cluster small and large data sets. J Chem Inf Comput Sci 39(4):747–750

Wang Y, Xiao J, Suzek TO, Zhang J, Wang J, Bryant SH (2009) Pubchem: a public information system for analyzing bioactivities of small molecules. Nucl Acids Res 37(Web Server issue):623–33. https://doi.org/10.1093/nar/gkp456

Van Houten B, Santa-Gonzalez GA, Camargo M (2018) DNA repair after oxidative stress: current challenges. Curr Opin Toxicol 7:9–16. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2017.10.009

Hegde ML, Hazra TK, Mitra S (2008) Early steps in the dna base excision/single-strand interruption repair pathway in mammalian cells. Cell Res 18(1):27

Hoeijmakers JH (2001) Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 411(6835):366

Chang HH, Pannunzio NR, Adachi N, Lieber MR (2017) Non-homologous DNA end joining and alternative pathways to double-strand break repair. Nat Rev Mol Cell Biol 18(8):495

Couto CA-M, Wang H-Y, Green JCA, Kiely R, Siddaway R, Borer C, Pears CJ, Lakin ND (2011) PARP regulates nonhomologous end joining through retention of Ku at double-strand breaks. J Cell Biol 194(3):367–375. https://doi.org/10.1083/jcb.201012132

Mark M, Wendling O, Wynshaw-boris JMEA (2001) Early embryonic lethality in PARP-1 Atm double-mutant mice suggests a functional synergy in cell proliferation during development. Microbiology 21(5):1828–1832. https://doi.org/10.1128/MCB.21.5.1828

Ira G, Pellicioll A, Balijja A, Wang X, Florani S, Carotenuto W, Liberi G, Bressan D, Wan L, Hollingsworth NM, Haber JE, Folani M (2004) DNA end resection, homologous recombination and DNA damage checkpoint activation require CDK1. Nature 431(7011):1011–1017. https://doi.org/10.1038/nature02964

Alemasova EE, Lavrik OI (2019) Poly (ADP-ribosyl) ation by PARP1: reaction mechanism and regulatory proteins. Nucl Acids Res 47(8):3811–3827

Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (1999) A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. J Comb Chem 1(1):55–68. https://doi.org/10.1021/cc9800071

Chang MW, Ayeni C, Breuer S, Torbett BE (2010) Virtual screening for HIV protease inhibitors: a comparison of AutoDock 4 and Vina. بلوس واحد. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011955

Brenk R, Schipani A, James D, Krasowski A, Gilbert IH, Frearson J, Wyatt PG (2008) Lessons learnt from assembling screening libraries for drug discovery for neglected diseases. ChemMedChem 3(3):435–444. https://doi.org/10.1002/cmdc.200700139

Casas N (2015) Genetic algorithms for multimodal optimization: a review

Hattori K, Kido Y, Yamamoto H, Ishida J, Kamijo K, Murano K, Ohkubo M, Kinoshita T, Iwashita A, Mihara K, Yamazaki S, Matsuoka N, Teramura Y, Miyake H (2004) Rational approaches to discovery of orally active and brain-penetrable quinazolinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase. J Med Chem 47(17):4151–4. https://doi.org/10.1021/jm0499256

Ye N, Chen C-H, Chen T, Song Z, He J-X, Huan X-J, Song S-S, Liu Q, Chen Y, Ding J, Xu Y, Miao Z-H, Zhang A (2013) Design, synthesis, and biological evaluation of a series of benzo[de][1,7]naphthyridin-7(8h)-ones bearing a functionalized longer chain appendage as novel parp1 inhibitors. J Med Chem 56(7):2885–903. https://doi.org/10.1021/jm301825t

Lindgren AEG, Karlberg T, Thorsell A-G, Hesse M, Spjut S, Ekblad T, Andersson CD, Pinto AF, Weigelt J, Hottiger MO, Linusson A, Elofsson M, Schüler H (2013) PARP inhibitor with selectivity toward ADP-ribosyltransferase ARTD3/PARP3. ACS Chem Biol 8(8):1698–703. https://doi.org/10.1021/cb4002014

Patel MR, Bhatt A, Steffen JD, Chergui A, Murai J, Pommier Y, Pascal JM, Trombetta LD, Fronczek FR, Talele TT (2014) Discovery and structure-activity relationship of novel 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide and 2,3-dihydrobenzofuran-3(2h)-one-7-carboxamide derivatives as poly(adp-ribose)polymerase-1 inhibitors. J Med Chem 57(13):5579–601. https://doi.org/10.1021/jm5002502

Aoyagi-Scharber M, Gardberg AS, Yip BK, Wang B, Shen Y, Fitzpatrick PA (2014) Structural basis for the inhibition of poly(adp-ribose) polymerases 1 and 2 by bmn 673, a potent inhibitor derived from dihydropyridophthalazinone. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun 70(Pt 9):1143–9. https://doi.org/10.1107/S2053230X14015088

Papeo G, Posteri H, Borghi D, Busel AA, Caprera F, Casale E, Ciomei M, Cirla A, Corti E, D’Anello M, Fasolini M, Forte B, Galvani A, Isacchi A, Khvat A, Krasavin MY, Lupi R, Orsini P, Perego R, Pesenti E, Pezzetta D, Rainoldi S, Riccardi-Sirtori F, Scolaro A, Sola F, Zuccotto F, Felder ER, Donati D, Montagnoli A (2015) Discovery of 2-[1-(4,4-difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindole-4-carboxamide (nms-p118): a potent, orally available, and highly selective PARP-1 inhibitor for cancer therapy. J Med Chem 58(17):6875–98. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00680

Fu L, Wang S, Wang X, Wang P, Zheng Y, Yao D, Guo M, Zhang L, Ouyang L (2016) Crystal structure-based discovery of a novel synthesized parp1 inhibitor (ol-1) with apoptosis-inducing mechanisms in triple-negative breast cancer. Sci Rep 6(1):3. https://doi.org/10.1038/s41598-016-0007-2

Chen X, Huan X, Liu Q, Wang Y, He Q, Tan C, Chen Y, Ding J, Xu Y, Miao Z, Yang C (2018) Design and synthesis of 2-(4,5,6,7-tetrahydrothienopyridin-2-yl)-benzoimidazole carboxamides as novel orally efficacious poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors. Eur J Med Chem 145:389–403. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.01.018

Velagapudi UK, Langelier M-F, Delgado-Martin C, Diolaiti ME, Bakker S, Ashworth A, Patel BA, Shao X, Pascal JM, Talele TT (2019) Design and synthesis of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: impact of adenosine pocket-binding motif appendage to the 3-oxo-2, 3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide on potency and selectivity. J Med Chem 62:5330–5357

Wahlberg E, Karlberg T, Kouznetsova E, Markova N, Macchiarulo A, Thorsell A-G, Pol E, Frostell Å, Ekblad T, Öncü D et al (2012) Family-wide chemical profiling and structural analysis of PARP and tankyrase inhibitors. Nat Biotechnol 30(3):283

Upton K, Meyers M, Thorsell A-G, Karlberg T, Holechek J, Lease R, Schey G, Wolf E, Lucente A, Schüler H et al (2017) Design and synthesis of potent inhibitors of the mono (ADP-ribosyl) transferase, PARP14. Bioorg Med Chem Lett 27(13):2907–2911

Jagtap PG, Southan GJ, Baloglu E, Ram S, Mabley JG, Marton A, Salzman A, Szabo C (2004) The discovery and synthesis of novel adenosine substituted 2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-ones: potent inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1). Bioorg Med Chem Lett 14(1):81–85

Jagtap P, Szabó C (2005) Poly (ADP-ribose) polymerase and the therapeutic effects of its inhibitors. Nat Rev Drug Discov 4(5):421

Tanimoto T (1957) IBM technical report series. تقرير

Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev 23(1–3):3–25. https://doi.org/10.1016/S0169-409x(96)00423-1

Durrant JD, McCammon JA (2011) BINANA: a novel algorithm for ligand-binding characterization. J Mol Graph Model 29(6):888–893. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2011.01.004

Du Y, Yamaguchi H, Wei Y, Hsu JL, Wang HL, Hsu YH, Lin WC, Yu WH, Leonard PG, Lee GR, Chen MK, Nakai K, Hsu MC, Chen CT, Sun Y, Wu Y, Chang WC, Huang WC, Liu CL, Chang YC, Chen CH, Park M, Jones P, Hortobagyi GN, Hung MC (2016) Blocking c-Met-mediated PARP1 phosphorylation enhances anti-tumor effects of PARP inhibitors. نات ميد. https://doi.org/10.1038/nm.4032

Wang R, Gao Y, Lai L (2000) Ligbuilder: a multi-purpose program for structure-based drug design. J Mol Model 6(7):498

Yuan Y, Pei J, Lai L (2011) Ligbuilder 2: a practical de novo drug design approach. J Chem Inform Model 51(5):1083–1091

Yuan Y, Pei J, Lai L (2020) Ligbuilder v3: a multi-target de novo drug design approach. Front Chem 8:142

Li Y, Zhao Y, Liu Z, Wang R (2011) Automatic tailoring and transplanting: a practical method that makes virtual screening more useful. ACS Publications, Washington

Li Y, Zhao Z, Liu Z, Su M, Wang R (2016) Autot&t v.2: an efficient and versatile tool for lead structure generation and optimization. J Chem Inform Model 56(2):435–453

Pearce BC, Langley DR, Kang J, Huang H, Kulkarni A (2009) E-novo: an automated workflow for efficient structure-based lead optimization. J Chem Inform Model 49(7):1797–1809

Fechner U, Schneider G (2006) Flux (1): a virtual synthesis scheme for fragment-based de novo design. J Chem Inform Model 46(2):699–707

Schürer SC, Tyagi P, Muskal SM (2005) Prospective exploration of synthetically feasible, medicinally relevant chemical space. J Chem Inform Model 45(2):239–248

Moore JW (2005) Maximizing discovery efficiency with a computationally driven fragment approach. Curr Opin Drug Disco Dev 8(3):355–364

Brown N, McKay B, Gilardoni F, Gasteiger J (2004) A graph-based genetic algorithm and its application to the multiobjective evolution of median molecules. J Chem Inform Comput Sci 44(3):1079–1087

Pierce AC, Rao G, Bemis GW (2004) Breed: generating novel inhibitors through hybridization of known ligands. application to CDK2, p38, and HIV protease. J Med Chem 47(11):2768–2775

Stultz CM, Karplus M (2000) Dynamic ligand design and combinatorial optimization: designing inhibitors to endothiapepsin. Proteins Struct Funct Bioinform 40(2):258–289

Pearlman DA, Murcko MA (1996) Concerts: dynamic connection of fragments as an approach to de novo ligand design. J Med Chem 39(8):1651–1663

Clark DE, Frenkel D, Levy SA, Li J, Murray CW, Robson B, Waszkowycz B, Westhead DR (1995) Pro ligand: an approach to de novo molecular design. 1. Application to the design of organic molecules. J Comput Aided Mol Des 9(1):13–32

Roe DC, Kuntz ID (1995) Builder v.2: improving the chemistry of a de novo design strategy. J Comput Aided Mol Des 9(3):269–282

Bohm H-J (1992) The computer program ludi: a new method for the de novo design of enzyme inhibitors. J Comput Aided Mol Des 6(1):61

Bohm HJ (1992) LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads. J Comput Aided Mol Des 6(6):593–606

Chu He (2019) MoleGear: a java-based platform for evolutionary de novo molecular design. Molecules 24(7):1444. https://doi.org/10.3390/molecules24071444

Morris GM, Ruth H, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ (2009) AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. https://doi.org/10.1002/jcc.21256

Allen WJ, Fochtman BC, Balius TE, Rizzo RC (2017) Customizable de novo design strategies for DOCK: application to HIVgp41 and other therapeutic targets. J Comput Chem 38(30):2641–2663. https://doi.org/10.1002/jcc.25052

Allen WJ, Balius TE, Mukherjee S, Brozell SR, Moustakas DT, Lang PT, Case DA, Kuntz ID, Rizzo RC (2015) DOCK 6: impact of new features and current docking performance. J Comput Chem 36(15):1132–1156. https://doi.org/10.1002/jcc.23905

Dey F, Caflisch A (2008) Fragment-based de novo ligand design by multi-objective evolutionary optimization. Supporting Information. J Chem Inf Model 48(3):679–690

Kolb P, Caflisch A (2006) Automatic and efficient decomposition of two-dimensional structures of small molecules for fragment-based high-throughput docking. J Med Chem 49(25):7384–7392

Majeux N, Scarsi M, Apostolakis J, Ehrhardt C, Caflisch A (1999) Exhaustive docking of molecular fragments with electrostatic solvation. Proteins Struct Funct Bioinform 37(1):88–105

Budin N, Majeux N, Caflisch A (2001) Fragment-based flexible ligand docking by evolutionary optimization. Biol Chem 382(9):1365–1372

Olivecrona M, Blaschke T, Engkvist O, Chen H (2017) Molecular de-novo design through deep reinforcement learning. J Cheminform 9(1):48. https://doi.org/10.1186/s13321-017-0235-x

Skalic M, Jiménez Luna J, Sabbadin D, De Fabritiis G (2019) Shape-based generative modeling for de-novo drug design. J Chem Inf Model. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00263

Ascher D, Dubois PF, Hinsen K, James JH, Oliphant T (1999) Numerical python, UCRL-MA-128569 edn. Lawrence Livermore National Laboratory, Livermore

Oliphant TE (2006) Guide to NumPy. Brigham Young University, Provo

Jones E, Oliphant T, Peterson P (2001) Others: SciPy: Open source scientific tools for python. http://www.scipy.org

Hunter JD (2007) Matplotlib: a 2D graphics environment. Comput Sci Eng 9(3):90

Dalcin L, Paz R, Storti M, D’Elia J (2008) MPI for python: performance improvements and MPI-2 extensions. J Parallel Distrib Comput 68(5):655–662. https://doi.org/10.1016/j.jpdc.2007.09.005

Van De Waterbeemd H, Camenisch G, Folkers G, Chretien JR, Raevsky OA (1998) Estimation of blood–brain barrier crossing of drugs using molecular size and shape, and H-bonding descriptors. J Drug Target 6(2):151–165. https://doi.org/10.1177/0004563215595431

Mozziconacci J, Arnoult E, Baurin N, Marot C, Morin-Allory L (2003) Preparation of a molecular database from a set of 2 million compounds for virtual screening applications: gathering, structural analysis and filtering. In: 9th electronic computational chemistry conference, World Wide Web

Jadhav A, Ferreira RS, Klumpp C, Mott BT, Austin CP, Inglese J, Thomas CJ, Maloney DJ, Shoichet BK, Simeonov A (2010) Quantitative analyses of aggregation, autofluorescence, and reactivity artifacts in a screen for inhibitors of a thiol protease. J Med Chem 53(1):37–51. https://doi.org/10.1021/jm901070c

Doveston RG, Tosatti P, Dow M, Foley DJ, Li HY, Campbell AJ, House D, Churcher I, Marsden SP, Nelson A (2015) A unified lead-oriented synthesis of over fifty molecular scaffolds. Org Biomol Chem 13(3):859–865. https://doi.org/10.1039/c4ob02287d

Baell JB, Holloway GA (2010) New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays. J Med Chem 53(7):2719–2740. https://doi.org/10.1021/jm901137j


MOL2 to PDBQT conversion via OpenBabel and MGLTools removes hydrogen atoms - Biology

a Molecular Biophysics Unit, Indian Institute of Science, Bengaluru 560012, India
بريد الالكتروني: [email protected]

الملخص

The ongoing global pandemic of COVID-19 has brought life to almost a standstill with the implementation of lockdowns and social distancing as some of the preventive measures in the absence of any approved specific therapeutic interventions. To combat this crisis, research communities worldwide are falling back on the existing repertoire of approved/investigational drugs to probe into their anti-coronavirus properties. In this report, we describe our unique efforts in identifying potential drugs that could be repurposed against the main protease of SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 M طليعة ). To achieve this goal, we have primarily exploited the principles of ‘neighbourhood behaviour’ in the protein 3D (workflow-I) and chemical 2D structural space (workflow-II) coupled with docking simulations and insights into the possible modes of action of the selected candidates from the available literature. This integrative approach culminated in prioritizing 29 potential repurpose-able agents (20 approved drugs and 9 investigational molecules) against SARS-CoV-2 M طليعة . Apart from the approved/investigational anti-viral drugs, other notable hits include anti-bacterial, anti-inflammatory, anti-cancer and anti-coagulant drugs. Our analysis suggests that some of these drugs have the potential to simultaneously modulate the functions of viral proteins and the host response system. Interestingly, many of these identified candidates (12 molecules from workflow-I and several molecules, belonging to the chemical classes of alkaloids, tetracyclines, peptidomimetics, from workflow-II) are suggested to possess anti-viral properties, which is supported by laboratory and clinical data. Furthermore, this work opens a new avenue of research to probe into the molecular mechanism of action of many drugs, which are known to demonstrate anti-viral activity but are so far not known to target viral proteases.


Databases handling

    . Relational database management system (RDBMS) data cartridge that provides fast, scalable, and efficient storage and searching solution for chemical information.يدمج Bingo الكيمياء في قواعد بيانات Oracle و Microsoft SQL Server و PostgreSQL. تم تصميم الفهرسة الموسعة لتمكين العلماء من تخزين وفهرسة والبحث عن أجزاء كيميائية جنبًا إلى جنب مع الأرقام والنصوص داخل خادم قاعدة البيانات العلائقية الأساسي. البرمجيات الحرة. وزعت بواسطة برنامج GGA. . يدمج معالجة الهيكل وإمكانيات التصور داخل بيئة Microsoft Excel. يتم دعم الهياكل بشكل كامل داخل جداول البيانات ويمكن عرضها وتحريرها والبحث فيها وتغيير حجمها وترتيبها وإدارتها. مقدمة من ChemAxon. . أداة تعتمد على النيلي للعثور على الازدواجية والمقارنة المرئية لملفين يحتويان على هياكل متعددة. يتم دعم تنسيقات الإدخال SDF و SMILES و CML و MOLFILE. يمكن أن تحتوي الملفات على كمية كبيرة من الجزيئات وتم اختبار ChemDiff على ملفات تصل إلى مليون جزيء. مجاني ومفتوح المصدر. وزعت بواسطة برنامج GGA.

الملخص

يتمحور اكتشاف الأدوية بكلمات بسيطة حول إيجاد مركبات جزيئية صغيرة تمتلك القدرة على التفاعل مع جزيئات حيوية معينة ، خاصة البروتينات ، وبالتالي تحقيق التأثير المطلوب في عمل الجزيئات المستهدفة. لقد ظهر الفحص الافتراضي للمكتبات المركبة الكبيرة باستخدام الأساليب الحسابية كبديل رائع للفحص عالي الإنتاجية كثيف التكلفة والعمالة الذي يتم إجراؤه في المختبرات. يقلل الفحص الافتراضي عالي الإنتاجية بشكل كبير من عدد المركبات للتحليل المنهجي باستخدام المقايسات البيوكيميائية قبل الدخول في التجارب السريرية. هنا ، نقدم أولاً لمحة موجزة عن الأساس المنطقي وراء الفحص الافتراضي ، وأنواع الفحص الافتراضي - الفرز الافتراضي القائم على الهيكل ، والقائم على الترابط ، والعكس ، والتحديات التي يجب معالجتها لتحسين الاستراتيجيات الحالية. بعد ذلك ، نصف المنهجية المعتمدة للفحص الافتراضي للجزيئات الصغيرة والببتيدات والبروتينات. أخيرًا ، نستخدم عددًا قليلاً من دراسات الحالة لتوفير رؤية أفضل لتطبيق الفحص عالي الإنتاجية بمساعدة الكمبيوتر.


شاهد الفيديو: كيمياء عضوية - اضافة بروميد الهيدروجين الى 2 - ميثيل -1- بروبين. تطبيقات على قاعدة ماركونيكوف (قد 2022).


تعليقات:

  1. Brooksone

    أعني ، أنت تسمح بالخطأ. يمكنني إثبات ذلك. اكتب لي في PM ، سنناقش.

  2. Bohumil

    يا لها من الكلمات الصحيحة ... سوبر ، فكرة رائعة

  3. Egidius

    أنا لا أفهم سبب هذا الضجة. لا شيء جديد ومختلف الآراء.

  4. Aethelbald

    لا تنفصل عن هذا!

  5. Akinokus

    وهكذا كل شيء ليس سيئًا ، فقط جيد جدًا!



اكتب رسالة